1. JUIN 12
Mensuel
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Images de microscopie
électronique de particules
L
"veloppées par
Société NANO-H
.es nanoparticules erTTaïïiôtherapie
Appliquée à des tissus pathologiques comme les tissus tumoraux, la radiothérapie
permet, seule ou associée à d'autres traitements comme la chirurgie, la chimiothérapie,
d'obtenir une régression des tumeurs voire leur disparition complète. L'utilisation de
nanoparticules peut améliorer l'efficacité et la tolérance de ce traitement.
© NANO H SAS
l'auteur
Claire Billotey
L
Un versitc Claude Be na d Lyon!
a radiothérapie est basic la decouverte du radium par deux dernieres décennies ont ete
Hospices e vils dc L^on sur I utilisation de rayon Pierre et Marie Curie en 1898 un développées des methodes d ad
nementb ionisants L est a medecin parisien teste son uti linnitiation et d imagerie qui ont
dire de faisceaux de particules ou lisation pour le traitement d une permis d etre plus précis sur
électromagnétiques de haute tumeur cutanée réalisant le pre les doses administrées de mieux
energie, qui créent dcs lesions mier acte de curiethcrapit délimiter les volumes cibles a
cellulaires plus ou moins irré- La cunetherapie classique traiter et de suivre l'évolution du
versibles pouvant conduire a la consiste a injecter des sources traitement La cunetherapie est
mort cellulaire LL rayonnement radioactives de fortes energies ainsi devenue plus précise et
peut etre produit a I exteneur de directement au niveau du tissu a moins irradiante pour les tissus
I organisme on parle alors de traiter Ces sources généralement sains Maîs malgre les progres
radiothérapie externe On peut sous forme de fils sont implan- observes les techniques d admi
également introduire directement tées pendant une courte duree a nistration restent relativement
dans la tumeur dcs substances I interieur de guides qui ont ete invasives
émettant des rayonnements de préalablement places, lors d un Pour la radiothérapie externe,
particules chargées (particules (3 geste chirurgical, a I inteneur rie de tres nombreux progres ont
ou a), on parle alors de radio la tumeur ou au niveau du site permis de limiter les effets secon-
therapie interne ou cunctherapie de resection de la tumeur A daires lies a I irradiation des tissus
(figure p 33) I inverse, il est propose depuis sains notamment grace a des
L idcc d utiliser de tels rayon- quèlques annees pour le traite logiciels de calculs de dosimetne
nements ionisants pour traiter ment du cancer de la prostate bases sur I imagerie anatomique
des cancers est apparue tres rapi d utiliser des sources de faible (scanner X) el même fonction
dément apres la decouverte de activite maîs délivrée sur une nelle ou métabolique (tomo-
leurs sources Cest en 1895, période longue ma I insertion graphie a emission de positons),
annee de la decouverte des permanente de sources sphe et au type de rayonnements uti-
rayons X par Wilhelm Conrad nques scellées, cette insertion lises qui ont permis d augmenter
Rontgen qu a ete effectuée par se faisant également sous anes I efficacité antitumorale Maîs
Emil Grubbc aux Etats-Unis la thesie generale (figure p 34) certains types de tumeurs demeu-
premiere tentative de traitement L efficacité de la cunetherapie rent tres peu sensibles a I effet de
par irradiation externe d une dépend ries moyens de loca la radiothérapie on parle de
rechute locale d un cancer du hsation et de délimitation des tumeurs radioresistantes Pour
sem et I on rapporte une pre volumes a traiter, des techniques les traiter, des alternatives sont
miere guenson de cancer en d'administration de la nature proposées comme I utilisation
1899 Seulement trois ans apres et de la qualite des sources Ces d autres types de rayonnements
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comme des ions carbone ou des
protons, ou le blocage par la
presence de substances dites
« radiosensibihsantes », des pro-
cessus de reparation des lesions
créées par le rayonnement et ainsi
l'induction de la mort des cellules
tumorales
NANOPARTIÇULES
ET RADIOTHERAPIE
EXTERNE
L'absorption locale d un rayon
nement dépend fortement de la
densité en électrons (notée Z) du
matériau traverse, celle-ci étant
proportionnelle a Z4 La densité Ingestion ou implantation
des tissus biologiques - hormis Irradiation par faisceau
de substances émettant des »
focalise (photons neutrons )
celle du tissu osseux liee a la pre- particules chargées [fi ou ajK
sence de calcium - est tres faible,
ceux-ci étant tres majoritaire-
ment, a plus dc 70 °/o constitues
d eau (la densité electronique
maximale est celle de I atome
d oxygène, e est a dire 8) La pre
sence d'un matériau de forte
densité electronique au sem de la
tumeur peut artificiellement et
localement augmenter I absorp
tion du rayonnement (1,2] On Les deux types de radiothérapie
peut ainsi obtenir le même effet
sur les cellules qu en augmentant
I energie du rayonnement appli-
que, sans risquer d augmenter les
effets secondaires au niveau des
tissus sains avoismant la tumeur
Le gadohnium, un element dont
la densité electronique cst clevce
Ciblage subcellulaire par des nanoparticules
(64) a ete propose comme agent de numéro atomique élevé
radiosensibihsant (3) pour aug
menier l'effet de I irradiation de L'ADN nucléaire constitue déterminent un dépôt sub- La densité électronique
tumeurs cérébrales apres injection la cible principale des stantiel d'énergie à l'échelle élevée doit être couplée à
directe au sem de la tumeur (4) radiations ionisantes théra- cellulaire quand la tumeur des propriétés physico-
L élaboration de nanoparticules a peutiques. Le ciblage de est exposée à la radio- chimiques permettant une
partir d un element de haute den- structures subcellulaires thérapie. C'est le phénomène bonne tolérance des tissus
sité electronique a plusieurs telles que les organelles, dit de « radio-amplifi- corporels.
avantages le premier est lie a les membranes cellulaires cation ». Cette énergie sous Ce concept de radio-
l'augmentation importante de la ou l'ADN est une approche forme de radicaux libres amphfication par des
densité en matériau liee a la devenue possible avec cible et rompt l'ADN maîs nanoparticules d'oxyde
forme nanoparticulaire, le second
l'utilisation de metaux aussi les membranes métallique a été testé en
a trait a la biodisponibilite des
ou d'oxydes métalliques cellulaires. Lorsque ces laboratoire avec des résul-
nanoparticules, dont le passage
facilite des différentes barrières conçus spécifiquement a nanoparticules ne sont pas tats suffisamment promet-
biologiques permet une accumu- l'échelle nanometrique. exposées aux radiations, teurs pour faire l'objet d'un
lation passive dans les tumeurs, La taille de ces objets leur cet effet n'a pas lieu. premier essai clinique chez
qui peut être obtenue même apres permet en effet d'opérer Il ne peut se produire que des patients atteints de
injection intraveineuse Cette à l'intérieur même de la dans le champ irradié tumeurs malignes.
accumulation préférentielle dans cellule cancéreuse d'une Le choix du matériau
les tumeurs peut s'expliquer par façon différente de celle constituant les nano-
la vascularisation plus importante des médicaments. particules est crucial pour
des tissus tumoraux En greffant Les nanoparticules de répondre à cette définition Jean Bourhis
a la surface des nanoparticules des Departement Radiothérapie
numéro atomique élevé du concept « actif » (on)
molecules spécifiques reconnues Institut Gustave Roussy
présentes dans une tumeur où « in actif » [off]. Vllejurf
par les cellules tumorales, on peut
encore augmenter cette concen-
tration S'il s agit de tumeurs
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accessibles, les nanoparticules au sem de la zone a traiter II est celle des nanoparticules stricto
peuvent y être injectées directe- ainsi attendu une repartition plus sensu (quèlques dizaines de nano-
ment, a condition qu'elles y homogène du rayonnement au metres au maximum), lesquelles
resident suffisamment longtemps sem de la tumeur, donc de l'effet présentent un nsque de fuite en
pour que leur concentration soit thérapeutique, permettant de dehors du volume d'injection
suffisante lors de I irradiation limiter I existence de zones non beaucoup plus important,
Bien sûr, le benefice attendu doit ou trop peu irradiées a l'origine pouvant conduire a une dissé-
être superieur au risque lie a une de récidives tumorales mination des sources radioactives
éventuelle toxicite des nanopar- Depuis peu, sont injectées des dans l'ensemble de l'organisme
ticules et celles qui ne se sont pas microparQcules (quèlques dizaines et donc a I irradiation mutile et
accumulées dans la tumeur dci de microns de diamètre) radio- nuisible de zones saines Autre
vent être éliminées rapidement de actives dans l'artère perfusant le avantage ces particules submi-
l'organisme ou dégradées en des foie, qui s'accumulent preferen- cromques, de tres forte densité en
composes non toxiques élimines tielkment dans les tumeurs de cet oxyde métallique, peuvent être
a leur tour L'injection intra- organe Néanmoins ces micro- irradiées dans un cyclotron medi-
tumorale ou intraveineuse de particules peuvent passer dans la cal et non dans un reacteur
nanoparticules de gadolimum (5] circulation sanguine generale et nucleaire, ce qui reduit consi
ou de nanoparticules d'or (z=79) du fait de leur taille (même ordre derablement les coûts de pro
(6) est proposée depuis plus de dc grandeur que le diamètre dcs duction et permet de s'affranchir
(1) Ca rtcr JD et al (2007) dix ans Maîs des essais cliniques capillaires), rester bloquées au des problèmes de disponibilité de
JP/iysC/7emB111 11622 5 sont actuellement réalises avec sem des capillaires pulmonaires reacteurs dédies aux productions
(2) McMahon SJ ct oi (2011) des particules d oxyde d'hafmum et entraîner des troubles graves medicales, peu nombreux a
Sci Rcp! 18 (Z=72), qui sembleraient avoir une Recourir a des particules de I échelle mondiale Des essais
(3) (2004) Drags n R&D 5 52 7 bonne tolérance biologique (7). taille submicronique (quèlques tres encourageants ont ete effec-
(4) Mehta MP tt al (2008) //tf J centaines de nanometres) pré- tues chez I animal par injection
Radiât Oncol Biot Phys 73 1069 76 senterait un double avantage dc particules submicromques
(5)TokumitsuHeto/ (2000) NANOPARTICULES ET celui de pouvoir realiser une d'oxyde d holmium 166 (photo
Conccrtrtt150 177 82 CURIETHERAPIE injection directe au sem d'une p. 32) (8)
(B)HamfeldJFrto/ (2004) Le recours aux nanoparticules tumeur d'une cavité comme Une autre utilisation suggérée
PhysMedBioMS N309-15 offre la perspective de pouvoir la cavité pentoneale, ou de la des nanoparticules en radio-
(7) Field JA ct al (2011) injecter des sources radioactives circulation sanguine ou lym- thérapie interne est l'augmen-
Chemosphere B4 1401 7 sous forme de solution ou phatique, et celui d eviter tout tation de la dose reçue par les
(8) Taleb Jet oi (2009) suspension, selon un procede risque dc thrombose dcs capil- cellules grace a la production
Eur j Nue Med Mel lm 36 sup 2 beaucoup moins mvasif que celui laires en cas de fuite hors de la d'un rayonnement secondaire
(9) Ngwa W era/ (2012) de la cunetherapie classique et zone a traiter Cette taille sub (électron Auger) apres absorp-
M f il Phys39 392 B avec une plus grande dispersion rmcronique apparaît préférable a tion du rayonnement produit
par la substance radioactive par
des nanoparticules constituées
d'un element de densité elec-
tronique, comme de l'or,
présentes a la surface de cellules
tumorales (9)
Les progres de la bio ingenierie
et des nanotechnologies ouvrent
aujourd'hui des perspectives
• • prometteuses celles de pouvoir
Source filaire (iridium 192)
V
Sources scellées sphenques
augmenter les effets des
rayonnements ionisants a visée
thérapeutique (radiothérapie) et
(iode 125 palladium 103 de pouvoir enfin traiter des
implantes dans la prostate) tumeurs jusque-la résistantes a
tout traitement Maîs I utilisation
en pratique medicale courante de
particules d oxyde métallique de
taille nano ou submicronique,
pour augmenter I effet d'un
rayonnement externe (effet
radiosensibihsant) ou faciliter
I insertion de sources radioactives
Microspheres Particules sub micron ques
au sem de tumeurs et homo-
(d'Ytnum 90 Rhénium 188 ou Holm um 166 (d Oxyde Holmium 166 injectées dans la
généiser l'effet thérapeutique
injectées dans I artere hépatique) cavité per toneale ou dans les tumeurs)
nécessitent encore des develop
pements et des phases de
A validation pour améliorer
leur biocompatibihte et leur
Schema représentatif de la disposition de la source radioactive au sein d un volume a traiter biodistnbution. •
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Mode d'action de la technologie
NanoXray de Nanobiotix Les
nanoparticules sont injectées
dans la cellule Sous l'effet des
rayons X de la radiothérapie
classique (rayon vert), elles
libèrent de l'énergie provoquant
la formation de radicaux libres
(petits points rouges) Ces der-
niers dégradent les organes de
3 cellule ainsi que l'ADN dans
le noyau En bas a droite,
nanoparticule NanoXray
Nanobiotix, la nanomédecine du cancer
Forte de sa position clé tées dans la tumeur, les les produits basés sur ce
dans le domaine de la nanoparticules s'accumu- concept simple devraient
nanomédecine, Nanobiotix lent dans les cellules can- pouvoir couvrir l'ensemble
est partie du principe que céreuses grâce à leur taille des applications de
les nanotechnologies pour- spécifique (50 nm) et leur la radiothérapie.
raient apporter une aide surface adaptée. Leurs NBTXR3, premier produit
précieuse à la radiothérapie. propriétés physiques leur de la gamme NanoXray
Lorsque l'on veut irradier permettent de générer des composé de nanoparti-
une tumeur, il est en effet quantités très importantes cules conçues pour être
nécessaire, pour l'atteindre, d'électrons lors de l'exposi- injectées directement
de passer à travers les tis- tion aux radiations ioni- dans la tumeur, fait
sus sains en les endomma- santes, amplifiant de façon l'objet d'une première
geant et en causant poten- importante la dose d'éner- étude clinique chez des
tiellement des effets gie létale dans la tumeur. patients atteints d'un
secondaires. Nanobiotix L'efficacité de la radio- sarcome des tissus mous.
a développé une nouvelle thérapie est démultipliée Mais les indications
approche thérapeutique alors même que la dose de couvrent, entre autres,
innovante, basée sur des rayons X ayant traversé les le cancer primaire du foie,
nanoparticules appelées tissus sains est inchangée. le glioblastome, le cancer
« NanoXray ». Les NanoXray sont conçus rectal, le cancer de
Les NanoXray sont conçues à partir de matériaux la prostate ou encore
Microscopie electronique a transmission présentant
pour augmenter la dose de inertes et ne génèrent les cancers de la tête et
les nanoparticules NanoXray (en haut) et ces mêmes
radiothérapie et son effica- un effet que pendant leur du cou. nanoparticules dans une cellule (en bas)
cité dans la tumeur sans exposition à la radio-
augmenter les lésions des thérapie. En adaptant Laurent Levy
President du directoire
tissus sains. Une fois injec- le mode d'administration, de Nanobiotix
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