MAMA

1. Patología mamaria 2

2. Ca ER+
• 70-80% de los casos
• Forman estructuras tubulares
• Bien a moderadamente diferenciados
• Proteína nuclear
– ¿Por qué el ER es una proteína nuclear?
– ¿Qué tipo de moléculas son los estrógenos, de
dónde derivan?
• Puede haber ER pero romperse la cadena de
señalización: no respuesta a Tx horm.

3. Ca ER-
• Las células no expresan ER
• Las células han perdido el gen p/ER
• Analizar las diferencias entre ambas
posibilidades.

4. Her2
• Receptor para Factor de crecimiento
epidérmico (EGF) y Factor transformante de
crecimiento alfa (TGF-alfa)
• Ambas moléculas son similares
• Comparten un receptor común
• Son mitogénicas y transformantes

5. Her2/neu +
• Algunos tipos de cánceres sobre-expresan este
receptor
• Existe amplificación del gen
• Se incrementa transcripción y traducción
• Estos cánceres suelen ser poco diferenciados
• Se emplea un Tx específico con Ac contra Her2 (Ac
monoclonales)
• Si la cél es negativa para amplificación de Her2: no
usar Ac monoclonales (herceptina): no utilidad.

6. Ca mamario esporádico
• Principales factores de riesgo asociados con
exposición a hormonas:
• Género
• Edad a la menarca y menopausia
• Historia reproductiva
• Amamantamiento
• Exposición a estrógenos exógenos.
• En posmenopáusicas, sobre-expresión de ER

7. Estrógenos y Ca mamario
• 1.- Producen metabolitos
• Producen mutaciones
• Dañan el DNA a través de radicales libres
• 2.- Inducen actividad proliferativa
• De células preneoplásicas
• De células neoplásicas.

8. Carcinogénesis
• Múltiples mecanismos: múltiples imágenes
histológicas
• No hay un solo patrón ni morfológico ni
dinámico
• La situación es compleja
• Siete nuevas capacidades adquiridas para que
la célula se torne maligna.

9. Nuevas capacidades
• Explican la transformación maligna
• 1 Pérdida de apoptosis
• 2 Inestabilidad del genoma
• 3 Pérdida de inhibición por contacto
• 4 Crecimiento autosuficiente
• 5 Angiogénesis dirigida
• 6 Replicación ilimitada
• 7 Invasión tisular

11. Nuevas capacidades
• Varias pueden ser precipitadas por la
mutación de un solo gen
• Muchas aparecen desde la etapa in situ
• Existe una interacción compleja entre células
epiteliales, mioepiteliales y estromales para el
crecimiento
• También estas otras células pueden sufrir
mutaciones o cambios epigenéticos
(metilación, p.ej.) o señalización anormal

12. Vías de señalización
• Ligando
• Receptor
• Transducción
• Translocación al núcleo
• Transcripción
• Traducción
• Modificaciones pos-traduccionales
• Alteraciones epigenéticas.

13. Etapa invasora
• El paso de in situ a invasión no se conoce bien
• Dos opciones:
– La célula neoplásica adquiere la habilidad romper
la MB
– Las células mioepiteliales y/o estromales la
rompen y facilitan el acceso a las cels. epit.
neolásicas

16. Carcinoma mamario
• In situ (IS): intraductal o intralobulillar
• Invasor o infiltrante: varios
• Todos los carcinomas se piensa que surgen de la
unidad terminal
– Ductal y lobulillar surgen de donde mismo
– Se asocian con diferentes formas de Ca-IS
– Por eso se les llama ductal y lobulillar
• No se trata de origen en diferentes tipos celulares.

17. Ca ductal IS
• Frecuencia de 15 a 30% desde que se hacen
mastografías, antes: 5%
• 50% de cánceres detectados por mastografía
son Ca ductal IS (micro-calcificaciones)
• Población neoplásica clonal limitada a
conductos y lobulillos (un sistema) por la MB;
cels mioepit conservadas; se puede diseminar
por vía intraductal y lobulillar

18. Ca ductal IS
• No detectables por palpación ni inspección directa
en la pieza
• Ocasionalmente se aprecian los comedones macro.
• Se considera que siempre progresa a invasor.
• Mastectomía curativa en >95%
• Cirugía conservadora posible, pero mayor riesgo de
recurrencia (según grado, tamaño y márgenes
quirúrgicos)

19. Ca ductal IS, Tx
• Lumpectomía (según tamaño, grado y bordes
posibles), riesgo de recurrencia
• Mastectomía: 85% de éxito (10-20% son
bilaterales)
• Tamoxifén: sólo en ER+
• Mortalidad general: <2%

20. Ca ductal IS. Morfología
• Cinco subtipos básicos
• COMEDOCARCINOMA,
• sólido,
• cribiforme,
• papilar,
• micropapilar.
• Hay casos puros y mixtos.

21. COMEDOCARCINOMA
• Nidos sólidos
• Células pleomórficas, alto grado nuclear
• Necrosis central (micro-calcificaciones)

24. Carcinoma ductal IS no-comedo
• Los demás • Cribiforme: como
• Grado nuclear variable cortador de galletas
• Sólido: el nombre lo
dice: llena todo

25. Ca ductal IS no comedo
• Micropapilar:
• Papilar: papilas con micropapilas sin tallos
tallos fibro-vasculares

26. Carcinoma lobulillar IS
• NO se asocia con calcificaciones, ni ocasiona
densidades mastográficas
• Se le encuentra por casualidad en biopsias
tomadas por otras razones
• 1-6% de todos los carcinomas
• Bilateral en 20-40%: tomar bx en espejo
• Más común en mujeres jóvenes: 80-90 antes
de la menopausia.

27. Ca lobulillar IS
• Más que neoplasia se le
considera marcador de
riesgo para desarrollar Ca
lobulillar invasor (células
idénticas)

28. Ca lobulillar IS
• No expresa c-adherinas:
responsables de la
adherencia entre
células epiteliales
• En Ca lobulillar invasor
las células se presentan
sueltas o en “filas
indias”

29. Ca lobulillar IS
• Si no se trata, desarrolla lesiones invasoras,
tanto como el Ductal IS no tratado
• 25-35% de los casos o 1% cada año
• La mama ipsilateral tiene más riesgo
• Mastectomía profiláctica bilateral (!!!!)
• Tamoxifén
• Seguimiento y mastografías periódicas
(¡¡¡uf!!!)

30. Ca lobulillar IS. Morfología.
• Mismas células en:
• Hiperplasia lobulillar atípica, Ca lobulillar in situ y Ca
lobulillar invasor
• Pequeños nidos, células de núcleo redondo,
relativamente pequeño, no adherentes entre sí
• Puede haber células en
anillo de sello
• Casi siempre ER+, no sobre-
expresión de Her2

32. Carcinoma infiltrante
• Sin vigilancia mastográfica se presenta como
masa palpable
• 50% con metástasis al momento del Dx
• Pueden fijarse a la piel o a la pared torácica,
• Si bloquean drenaje linfático: “piel de
naranja”: difuso, mama aumentada de
tamaño, cuadro confuso, Dx retrasado.
• Si centrales: retracción del pezón

33. Carcinoma infiltrante 2
• Si Dx por mastografía: la mitad de tamaño que
por palpación, <20% con metástasis
• Cuando se diagnostica por
microcalcificaciones: muy pequeños,
prácticamente sin metástasis

34. Ca invasor ductal no subclasificable
• El más frecuente de todos: 70-80%
• No se identifican subtipos, amenos que se
emplee el análisis de micro-arreglos génicos
• No se conoce el significado clínico de estos
subtipos.

35. Ca ductal invasor. Morfología.
• Consistencia firme a dura
• Contorno irregular (estelar)
• Necrosis y calcificación al centro: sonido
peculiar al corte con cuchillo.
• Micro: estructuras tubulares/ductales, células
con escasas atipias (bien diferenciados), hasta
cordones de células anastomosantes con
notables atipias (poco diferenciados)

37. Ca ductal infiltrante
• Bien diferenciados: ER+, HER2/neu neg (no lo
sobre-expresan)
• Algunos se infiltran con fibrosis:
duros, carcinomas escirros: densidades
mastográficas
• Puede coexistir con Ca ductal IS, si lo hay, se
requieren márgenes mucho más amplios para
evitar recurrencias.

38. Carcinoma lobulillar invasor
• Presentación: masa palpable, o densidad
mastográfica
• 25% se asocian con fibrosis que los hacen
difusos y difíciles de palpar y de identificar en
mastografía
• La bilateralidad no está bien comprobada
• Parece estar aumentando en
posmenopáusicas (Tx reemplazo??)

39. Ca lobulillar invasor
• Bien y moderadamente diferenciados son
diploides (2n), ER+ y se asocian con Ca
lobulillar in situ
• Sobre expresión de HER2/neu es rara
• Los poco diferenciados: todo lo contrario.
• Px similar a ductal si grado a grado y estadio a
estadio

42. Ca lobulillar invasor
• Pérdida en 16q22.1
• Se pierde un grupo de genes que incluyen: C-
adherina y beta-catenina (adherencia celular)
• Patrón metastásico diferente:
– Peritoneo, retroperitoneo, meninges, tubo
digestivo, ovario y útero
– Menos probable a pleura y pulmón.

43. Carcinoma medular
• Masa bien circunscrita
• Se puede confundir con FAM
• El crecimiento puede ser muy rápido,
explosivo inclusive
• Px un poco mejor que ductal , a pesar de:
– Grado nuclear alto, aneuploidía, ER-, mitosis
frecuentes (grado de proliferación)
– HER2/neu no sobre-expresado
– Bajo índice de metástasis ganglionares.

44. Carcinoma medular. Morfología
• No hay desmoplasia
• Consistencia blanda o carnosa
• Bien circunscritos
• Crecimiento sólido sincicial, células grandes, núcleos
vesiculosos, pleomórficos, con gran nucléolo y
muchas mitosis
• Infiltrado linfoplasmocitario
• Bordes que empujan (no infiltrantes)
• Todos poco diferenciados
• No hay invasión vascular ni linfática.

48. Carcinoma mucinoso
• O coloide
• 1-6% de todos los carcinomas de mama
• Masa circunscrita
• Mujeres mayores
• Crecimiento lento (años)
• Diploides
• ER+
• Px algo mejor que los demás

49. Ca mucinoso. Morfología.
• Extremadamente blando
• Aspecto gelatinoso: gris azuloso
• Células neoplásicas en pequeños grupos
flotando en lagos de moco
• Empuja el estroma adyacente.

52. Ca tubular
• 2% de todos los carcinomas de mama
• Hasta 10% de todos los cánceres menores de
1cm de diámetro
• Densidades mastográficas irregulares
• Mujeres a finales de sus 40’s
• Multifocales en 10-56%
• Bilaterales 9-38% de los casos.

53. Ca tubular
• Diploides
• ER+
• Siempre son bien diferenciados
• Metástasis axilares en <10%, a menos que
haya extensa infiltración
• Excelente Px

54. Ca tubular. Morfología.
• Exclusivamente forman túbulos bien formados
• Se pueden confundir con lesiones
esclerosantes benignas
• NO hay capa de células mioepiteliales: túbulos
d una sola capa, en contacto directo con el
estroma.

56. Factores pronósticos y predictivos
• La evolución varía mucho en cada paciente
• La sobrevida va desde lo esperado sin cáncer, hasta
sólo 13% a 5 años
• El Px está determinado por dos posibilidades:
– 1 Que tengan metástasis a distancia al Dx (<10%
de los casos)
– 2 Lo asentado en el reporte de patología (tumor
primario y metástasis axilares).

57. Invasor o in situ?
• In situ: grandes posibilidades de curación
• Si falla: 1 desarrollo de invasión
• 2 zonas invasoras no detectadas
• 50% de los cánceres invasores tendrán
metastasis locales o a distancia al momento
del Dx.

58. Metástasis a distancia
• Curación muy improbable
• Pulmones, hueso, hígado, suprarrenales,
cerebro, meninges
• Remisiones y paliación según ER+
• En general mal pronóstico.

59. Metástasis ganglionares
• El factor pronóstico más importante (si no hay
metástasis a distancia)
• La evaluación clínica es inadecuada: frecuentes falsos
positivos (parecen, pero no son) y falsos negativos
(no parecen, pero son): SE REQUIERE BX
• Si no las hay: sobrevida de 70-80% a 10 años
• Entre 1-3 ganglios: 35-40% a 10 años
• >10 ganglios afectados: 10-15% a 20 años.

60. Metástasis ganglionares
• Ganglio centinela: principal ganglio al que
drena el tumor
• Se identifica por inyección de colorante o
radiotrazador
• Su estado predice ligeramente el estado de los
demás ganglios
• Se extirpa primero que los demás
• Puede evitar disecar los demás.

62. Tamaño del tumor
• Segundo factor pronóstico más importante
• Independiente del estado ganglionar
• A mayor tamaño, mayor probabilidad de
metástasis ganglionares
• <1cm y no metástasis: muy muy buen Px
(sobrevida a 10 años sin más Tx: 90%)
• >2cm y metástasis ganglionares: mal Px
(muerte relacionada con el tumor)

63. Enfermedad localmente avanzada
• Afección cutánea o muscular
• Se asocia con metástasis a distancia, al
momento o a corto plazo
• Cada vez más raro (campañas de detección
temprana con mastografía)

64. Carcinoma inflamatorio
• Presentación: edema de la mama, hinchazón y
engrosamiento de la piel:
• Pronóstico muy malo:
• Sobrevida a 3 años: 3-10%.

66. Factores pronósticos menores
• Subtipo histológico
• Grado del tumor
• ER y PR
• Invasión linfo-vascular
• Tasa proliferativa
• Contenido de DNA

67. Subtipo histológico
• Los tipos especiales (lobulillar, medular,
tubular, mucinoso, papilar) es de 60% a 30
años
• Para ductal sin subtipo: 20%
• En conclusión: sólo dos grupos:
– Si ductal clásico: menos posibilidades
– Otros: mejores posibilidades.

68. Grado del tumor
• Escala de Scarff Bloom Richardson): toma en
cuenta el tipo de núcleos, la formación de
túbulos y la actividad mitósica
• Sobrevida a 10 años:
• Grado I (bien diferenciados): 85%
• Grado II (mod. dif.): 60%
• Grado III (poco dif.): 15%

69. Receptores hormonales (ER, PR)
• Localización nuclear
• Detección por Inmunohistoquímica
• 50 a 85% son + (generalmente en
posmenopáusicas)
• Px ligeramente mejor
• Predicen respuesta al Tx
• Si ambos +: buena respuesta al tx hormonal
(antiestrógenos); si sólo uno + respuesta
inferior; si ambos - : mala resp.

71. HER2/neu
• También c-erb B2
• Glicoproteína transmembranal involucrada en
control del crecimiento celular (mitosis)
• Es un receptor para factor de crecimiento
• No tiene ligando específico: se une a varios
factores de crecimiento
• Sobre-expresado en 20-30% de ca mama
• (Amplificación génica en 17q21)

73. HER2/neu
• Se acepta que la sobre-expresión es de mal
Pronóstico
• Estas células responden de manera diferente
al Tx
• Básico conocer su estado, pues hay Tx
específico: Trastuzumab (herceptina).

74. Trastuzumab
• O Herceptina
• Ac monoclonal humanizado
• Se une a las células que lo sobre-expresan,
pero no a la normales (normo-expresión)
• Se asocia con quimioterapia e incrementa la
respuesta
• Presenta cardiotoxicidad.

75. Invasión linfovascular
• Grupos celulares dentro de capilares
vasculares y/o linfáticos
• Supone diseminación metastásica ganglionar
• Factor de mal Px, en especial si no hay
metástasis ganglionares (otros sitios de
metástasis con peores consecuencias)
• Si afecta piel (Ca inflamatorio): MUY mal
Pronóstico

77. Tasa proliferativa
• Se puede medir con citometría de flujo
• Fracción de células neoplásicas que están en
fase S
• Fracción de células que incorporan Timidina
tritiada
• Cantidad de mitosis (lo más fácil)
• Si la tasa es alta: mal Px.

78. Contenido de DNA
• Medido por citometría de flujo
• O por análisis de imágenes (tinción de Feulgen
y densidad óptica de los núcleos; a mayor
densidad mayor cantidad de DNA y peor
pronóstico –aneuploidía-)

79. Análisis de la expresión de genes
• Por tecnología de microarreglos
• Se estudia la expresión de 70 genes
simultáneamente
• Se obtiene un pronóstico más exacto
• Tecnología aún en desarrollo
• Utilidad en investigación, aún no en la clínica.

81. Pronóstico individual
• Hasta hoy: imposible
• Sólo el tiempo permite saber: demasiado
tarde
• Nunca debe haber prisas ni para el Dx ni para
elegir tratamiento
• Tampoco debe retrasarse innecesariamente

82. Modelos de Tratamiento
• 1 La enfermedad se disemina por contigüidad:
– Grandes resecciones (mutilaciones) para controlar la
enfermedad: Malos resultados
• 2 La enfermedad es sistémica para cuando se Dx:
– La cirugía local no es tan importante: resecciones limitadas
(lumpectomía, cuadrantectomía+radioterapia y/o quimiotx y
otras)
• 3 La enfermedad temprana se puede controlar
localmente y luego prevenir su diseminación (radiotx,
quimiotx, hormonotx, Ac monoclonales)

83. TUMORES ESTROMALES
• Dos tipos de estroma en la mama:
• Intralobular: origen de FAM y Phyllodes
• Interlobular: origen de sarcomas como en el
resto del tejido conectivo no mamario
(liposarcomas y angiosarcomas).

84. FAM
• El tumor benigno más común en la mama
• A cualquier edad del período reproductivo
• En especial en <30 años de edad
• Puede ser múltiple y bilateral
• En jóvenes: masa palpable
• En mayores: densidad mastográfica o macro-
calcificaciones
• Neoplasia compuesta: estroma y epitelio.

85. FAM
• El epitelio puede responder a los ciclos
menstruales: dolor, pesantez, tumefacción,
aumento de volumen.
• En la lactancia puede crecer
• Si se infarta: puede crecer y simular Ca
• Suelen regresar tras menopausia
• Se pueden hialinizar y calcificar (puede
confundir con Ca)

86. FAM
• Pueden ser policlonales (más bien hiperplasias
que neoplasias)
• Inducidos por ciclosporina A (postransplante
renal)
• El estroma es el origen (monoclonal), pero
este induce crecimiento epitelial (reactivo,
policlonal)
• No se considera riesgo importante de Ca.

87. FAM. Morfología
• Nódulos esféricos
• Bien delimitados
• Facilmente removible
• Tamaño muy variable: <1cm a enormes
• Consistencia ahulada
• Al cortarlo protruye sobre la superficie
• Estroma mixoide, atrapa estructuras ductales a
menudo distorsionadas, comprimidas
• En mujeres mayores el estroma se hialiniza y el
epitelio se atrofia.

91. Tumor Phyllodes
• También: Cistosarcoma phylloides (no
recomendado):
– La mayoría se comportan como benignos
– No todos tienen quistes
• 20 años después que FAM: 50 años.
• Presentación como masa palpable
• Recurrencias frecuentes: dejar márgenes
amplios o hasta mastectomía (si grandes)

92. Tumor phyllodes
• No suelen dar metástasis ganglionares: no
hacer disección axilar
• El estroma es muy celular, el epitelio crece en
forma reactiva
• Puede recurrir, invadir y dar metástasis
HEMATÓGENAS (sólo el componente
estromal).

93. T. Phyllodes. Morfología
• Tamaño variable: desde unos centímetros hasta
enormes
• El estroma es mucho más celular que en FAM, con
más: mitosis, pleomorfismo nuclear,
sobrecrecimiento estromal, bordes infiltrativos
• Lesiones de bajo grado: se parecen a FAM
(“histológicamente benignos”)
• Lesiones de alto grado: se parecen más a otros
sarcomas, si recurren aumenta su grado.

95. Sarcomas mamarios
• Originados en el estroma interlobulillar (o
estroma extrínseco)
• Angiosarcoma, rabdomiosarcoma,
liposarcoma, leiomiosarcoma, condrosarcoma,
osteosarcoma.
• Diseminación hematógena a pulmón.

96. Mama masculina
• Pezón, sistema rudimentario de conductos, sin
lobulillo.
• Ginecomastia
• Carcinoma.

97. Ginecomastia
• Uni o bilateral
• Crecimiento subareolar
• Indica hiperestrinismo (descartar cirrosis o
tumor testicular funcionante –tumor de
células de Leydig o de Sertoli-)
• Alcohol, mariguana, heroína, antiretrovirales,
esteroides anabólicos.

98. Ginecomastia. Morfología.
• Proliferación de tejido conectivo denso
• Hiperplasia micropapilar en el epitelio
• Células muy regulares (no atipias).

100. Carcinoma mamario masculino
• Raro: 1:100 en mujeres
• Riesgo de 0,11% a lo largo de toda la vida
(13% en mujeres)
• A los riesgos femeninos agregar: disminución
en función testicular, infertilidad, obesidad.
• Sin relación con ginecomastia
• Se puede asociar con Klinefelter

101. Cáncer mamario masculino
• Masa palpable fácilmente (escaso tejido
adiposo, mama superficial)
• Secreción por el pezón
• Pronta invasión de la pared torácica
• Úlcera cutánea
• Metástasis a distancia: pulmón, cerebro,
hueso, hígado.
• Px y tx similar a mujeres.