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Estadios IV NSCLC post-asco 2012
Estadios IV NSCLC post-asco 2012
Analysis	
  of	
  resistance	
  mechanism	
  to	
  ALK	
  kinase	
  
                   inhibitors	
  in	
  ALK+	
  NSCLC	
  pa:ents	
  
                                       Charles	
  et	
  al,	
  LBA7504	
  (Oral)	
  


                                                                                  Progressive disease
                                                                                  Stable disease
                                                                                  Partial response
                                                                                  Complete response




30	
  pacientes	
  que	
  progresan	
  a	
  crizo2nib,	
  de	
  los	
  cuales	
  7	
  
progresan	
  solo	
  en	
  SNC	
  
23	
  pacientes:	
  rebiopsia	
  en	
  84%	
  
De	
  éstos,	
  81%	
  mostraron	
  un	
  posible	
  mecanismo	
  de	
  resistencia	
  
	
  
Diferentes	
  mecanismos	
  de	
  resistencia	
  

      ALK-­‐dominant	
  (50%)	
  
         ALK	
  kinase	
  domain	
  muta:ons	
  (37%)	
  
         ALK	
  fusion	
  gene	
  copy	
  number	
  gain	
  (19%)	
  


      ALK-­‐non	
  dominant	
  (50%)	
  
         Emergence	
  of	
  dominant	
  oncogene	
  (31%)	
  
              (EGFR	
  or	
  KRAS	
  ac:va:ng	
  muta:on)	
  
         Unknown	
  (19%):	
  non	
  mut	
  EGFR,	
  HER2,	
  KIT	
  


        No	
  histology	
  transforma:on	
  observed	
  to	
  date	
  
        	
  
Mul:plex	
  tes:ng	
  for	
  driver	
  muta:ons	
  in	
  squamous	
  cell	
  
                 carcinomas	
  of	
  the	
  lung	
  
                             Paik	
  et	
  al,	
  LBA7505	
  (Oral)	
  

                                  DDR2	
  
                                   0%	
  




                           PTEN	
  muta:on	
                   FGFR1	
  
                                26%	
                        amplifica:on	
  
                                                                38%	
  
     KRAS	
  muta:on	
  
             3%	
  
                               PIK3CA	
  
                              muta:on	
  
                                17%	
            PTEN	
  loss	
  
                                                   16%	
  
Concordance	
  of	
  driver	
  muta:ons	
  in	
  primary	
  and	
  
  matched	
  metastasis	
  from	
  pa:ents	
  with	
  NSCLC	
  using	
  
               next-­‐genera:on	
  sequencing	
  
                         Vignot	
  et	
  al,	
  abstract	
  7529	
  

373	
  alteraciones	
  somá:cas	
  en	
  30	
  tumores	
  (15	
  pac)	
  
	
  
Concordancia	
  del	
  90%	
  entre	
  tumor	
  primario	
  y	
  
metastásico	
  en	
  “driver	
  altera:ons”;	
  58%	
  en	
  alteraciones	
  
pasajeras	
  
	
  
Número	
  de	
  alteraciones	
  similar	
  entre	
  primario	
  y	
  mets:	
  
190	
  vs	
  183	
  
	
  
Conclusión:	
  no	
  rebiopsia	
  en	
  el	
  momento	
  de	
  la	
  recidiva	
  
Clinical	
  ac:vity	
  of	
  crizo:nib	
  in	
  advanced	
  NSCLC	
  
            harboring	
  ROS1	
  rearrangement	
  
                   Shaw	
  et	
  al,	
  abstract	
  7508	
  
Clinical	
  ac:vity	
  of	
  crizo:nib	
  in	
  advanced	
  NSCLC	
  
            harboring	
  ROS1	
  rearrangement	
  
                   Shaw	
  et	
  al,	
  abstract	
  7508	
  
EGFR	
  compound	
  mutants	
  and	
  survival	
  on	
  erlo:nib	
  in	
  NSCLC	
  
                  pa:ents	
  in	
  the	
  EURTAC	
  study	
  
                     Rosell	
  et	
  al;	
  abstract	
  7522	
  

                           Distribución	
  por	
  brazo	
  de	
  tratamiento	
  

                                              Erlo2nib	
                   Chemotherapy	
  
                                               (n=64)	
                       (n=59)	
  
Group	
  of	
  T790M	
               N	
                       %	
       N	
              %	
  
T790M	
  present	
                   21	
                    32.8	
      26	
           44.1	
  
T790M	
  absent	
                    43	
                    67.2	
      33	
           55.9	
  
Total	
                              64	
                    100	
       59	
            100	
  
EGFR	
  compound	
  mutants	
  and	
  survival	
  on	
  erlo:nib	
  in	
  NSCLC	
  
                     pa:ents	
  in	
  the	
  EURTAC	
  study	
  
                        Rosell	
  et	
  al;	
  abstract	
  7522	
  


                                                  ERLOTINIB	
  
                        T790M	
  present	
      T790M	
  absent	
      Total	
          P	
  value	
  
                          N=21,	
  (%)	
          N=43	
  (%)	
       N=64	
  (%)	
  
Non	
  responders	
          12	
  (57)	
           19	
  /44)	
       31	
  (48)	
     0.3301	
  
Responders	
                  9	
  (42)	
           24	
  (55)	
       33	
  (51)	
  
                                               CHEMOTHERAPY	
  
                        T790M	
  present	
      T790M	
  absent	
      Total	
          P	
  value	
  
                          N=26,	
  (%)	
          N=33	
  (%)	
       N=59	
  (%)	
  
Non	
  responders	
          18	
  (69)	
           31	
  (93)	
       49	
  (83)	
     0.0163	
  
Responders	
                  8	
  (30)	
             2	
  (6)	
       10	
  (16)	
  
Erlo2nib	
  +	
  T790M	
  present	
  
                                                                                      Erlo2nib	
  +	
  T790M	
  absent	
  
                                                                                      Chemo	
  +	
  T790M	
  present	
  
                                                                                      Chemo	
  +	
  T790M	
  absent	
  
                              1.0	
  
Survival	
  probability	
  




                              0.8	
  

                              0.6	
  

                              0.4	
  

                              0.2	
  

                                                     16	
           18	
     22	
  
                                        6	
     12	
           18	
                     30	
  

                                                         Tiempo	
  (meses)	
  
Estadios IV NSCLC post-asco 2012
A	
  randomized	
  phase	
  III	
  trial	
  of	
  single	
  agent	
  pemetrexed	
  
            vs	
  carbopla:n	
  and	
  pemetrexed	
  in	
  pa:ents	
  with	
  
                         advanced	
  NSCLC	
  and	
  PS=2	
  
                                                          Lilelbaun	
  et	
  al,	
  LBA7506	
  

                                                                                    Pemetrexed	
  
        NSCLC	
  estadios	
  IV	
                                            500	
  mg/m2	
  cada	
  21	
  d	
  
             Cualquier	
  
        histología,	
  solo	
  no-­‐
                                                                            Obje:vo	
  principal:	
  SG	
  
            escamosos	
  
                                                                            N=	
  205	
                            x	
  4	
  ciclos	
  
              después	
  
               PS=2	
                                                        Carbopla:no	
  AUC	
  5	
  +	
  
              1ª	
  línea	
  
                                                                                    Pemetrexed	
  
                                                                             500	
  mg/m2	
  cada	
  21	
  d	
  
Estra:ficado	
  por:	
  
-­‐  IIB	
  vs	
  IV	
  
-­‐  Edad	
  >70	
  vs	
  <70	
  
-­‐  Pérdida	
  de	
  peso	
  >	
  5	
  kg	
  vs	
  <	
  5	
  kg	
  
Desarrollo	
  del	
  tratamiento	
  
                                      P	
      CP	
  
Mediana	
  de	
  ciclos	
             4	
       4	
  
Tratamiento	
  completo	
           39%	
     61%	
  
Carbo	
  AUC	
  mediana	
            5	
       5	
  
Pemetrexed-­‐mediana	
              500	
     500	
  

Discon2nuación	
  de	
  tratº	
     61%	
     39%	
  
Retrasos	
  en	
  el	
  tratº	
     21%	
     44%	
  
Disminución	
  de	
  dosis	
        2%	
      3.9%	
  
Toxicidad	
  grado	
  3/4	
  
G	
  3/4	
  toxicity	
  (%)	
             Pemetrexed	
     Carbo/pem	
  

Anemia	
                                       3.9	
           11.7	
  

Trombocitopenia	
                               0	
              1	
  

Neutropenia	
                                   1	
             5.8	
  

Neutropenia	
  febril	
                        2.9	
            1.9	
  

Náuseas/vómitos	
                               0	
             2.9	
  

Disnea	
                                      10.8	
            5.8	
  

Grade	
  5	
  events	
                          0	
             3.9	
  
                                                             (p=0121)	
  
Tasa	
  de	
  respuestas	
  
                                          Pemetrexed	
       Carbo/pem	
  
                                             (%)	
               (%)	
  
Respuestas	
  completas	
                       0	
              2.5	
  
Respuestas	
  parciales	
                     10.5	
            21.5	
  
Progresión	
                                   47	
              15	
  
ORR	
                                         10.5	
             24	
  

            Supervivencia	
  libre	
  de	
  progresión	
  
Supervivencia	
  global	
  
                              1	
  
                                                                                                        P	
              CP	
  
                                                          Median,	
  months	
                          5.6	
             9.1	
  
SUPERVIVENCIA	
  GLOBAL	
  




                                                          OS	
  at	
  6	
  months	
                    50	
              65	
  
                                                          OS	
  at	
  12	
  months	
                   18	
              43	
  
                                                                         HR=	
  0.57	
  (0.41-­‐=.79);	
  p=0.0001	
  




                                      6	
  m	
             18	
  m	
                     30	
  m	
  

                                                           MESES	
  
A	
  randomized	
  placebo-­‐controlled	
  phase	
  III	
  study	
  of	
  
   intercalated	
  erlo:nib	
  with	
  gemcitabine/pla:num	
  in	
  first	
  line	
  
       advanced	
  NSCLC:	
  FAST	
  ACT-­‐II 	
  Mok	
  et	
  al;	
  abstract	
  7519	
  
                                        Gemcitabine	
  1250	
  mg/m2	
  
                                                    (1,	
  8)	
  +	
  
                                        Carbo	
  AUC	
  5	
  or	
  cis	
  75mg/
                                                     m2	
  +	
                     Erlo:nib	
     PD	
  
                                       Erlo:nib	
  150	
  mg/d	
  (d15-­‐28)	
  
  Previously	
                               Q4w	
  x	
  6	
  cycles	
  
  untreated;	
                                      N=226	
  
                               1:1	
  
IIIB/IV	
  NSCLC	
     R	
  
     PS0/1	
  
    (n=451)	
                            Gemcitabine	
  1250	
  mg/m2	
  
                                                    (1,	
  8)	
  +	
  
                                         Carbo	
  AUC	
  5	
  or	
  cis	
  75mg/   Placebo	
      PD	
  
                                                     m2	
  +	
  
OP:	
  PFS	
                                 Placebo	
  (d15-­‐28)	
  
                                              Q4w	
  x	
  6	
  cycles	
  
                                                    N=225	
  
PFS	
  
                                                                                 erlo:nib	
  
PFS	
     1.0	
  
                                                                                 placebo	
  




          0.6	
                                                                  HR=0.57	
  
                                                                                 P=0.0001	
  
          0.4	
  




                                    6	
               7.6	
  

                    2	
     4	
             6	
     8	
     10	
      12	
               24	
  

                                                                     Meses	
  
Estadios IV NSCLC post-asco 2012
LUX-­‐Lung	
  3	
  
A	
  randomized,	
  open-­‐label,	
  phase	
  III	
  study	
  of	
  afa:nib	
  vs	
  pemetrexed	
  
      and	
  cispla:n	
  as	
  first-­‐line	
  tretament	
  in	
  pa:ents	
  with	
  advanced	
  
 adenocarcinoma	
  of	
  the	
  lung	
  harboring	
  EGFR-­‐ac:va:ng	
  muta:ons	
  
                                 Yang	
  et	
  al,	
  LBA7500	
  (0ral)	
  




Afa:nib:	
  orally	
  available,	
  irreversible	
  ErbB	
  Family	
  blocker:	
  
-­‐  Inhibi:on	
  of	
  ErbB	
  family	
  receptor	
  heterodimeriza:on	
  
-­‐  In	
  vitro	
  ac:vity	
  against	
  EGFR-­‐resistant	
  T790	
  muta:on	
  
Diseño	
  

                                                                                  2:1	
  




                                                                              N=345	
  




Afa:nib:	
  40	
  mg/24	
  h	
  
Cispla:no	
  75	
  +	
  pemetrexed	
  500	
  cada	
  21	
  d	
  x	
  6	
  ciclos	
  
Caracterís:cas:	
  pacientes	
  bien	
  balanceados	
  

                                                          Afa2nib	
               CisPem	
  
                                                          (n=230)	
               (n=115)	
  
Sexo,	
  n	
  (%)	
            Male	
                      83	
  (36)	
           38	
  (33)	
  
                               Female	
                   147	
  (64)	
           77	
  (67)	
  
Mediana	
  edad	
                                         62	
  años	
            61	
  años	
  
Raza	
                         Caucásica	
                 61	
  (27)	
           30	
  (26)	
  
                               Asia	
  este	
             165	
  (72)	
           83	
  (72)	
  
                               Otra	
                       4	
  (1)	
             2	
  (2)	
  
                                                                	
  
Hábito	
  tabaquico	
          Nunca	
                    155	
  (67)	
           81	
  (70)	
  
                               Ex	
  fumador	
             70	
  (30)	
           32	
  (28)	
  
                               Fumador	
  actual	
          5	
  (2)	
             2	
  (2)	
  
Estadio	
                      IIIB	
  wet	
               20	
  (9)	
            17	
  (15)	
  
                               IV	
                       210	
  (91)	
           98	
  (85)	
  
PS	
  ECOG	
                   0	
                         92	
  (40)	
           41	
  (36)	
  
                               1	
                        138	
  (60)	
           73	
  (64)	
  
                               2	
                              0	
                1	
  (1)	
  
Se	
  cumple	
  el	
  obje:vo	
  principal:	
  SLP	
  




             Afa:nib	
                            Cis/pem	
  

                               HR:	
  0.58	
  
               SV	
  a	
  1	
  año:	
  47	
  vs	
  22%	
  
Tasa	
  de	
  respuestas	
  
                (inves:gador)	
  



56%	
                                   23%	
  
Afa:nib	
                                Cis/pem	
  
Tasa	
  de	
  respuestas	
  
               (independiente)	
  



71%	
                                   43%	
  
Afa:nib	
                                Cis/pem	
  
SLP	
  en	
  pacientes	
  con	
  la	
  mutaciones	
  
  más	
  frecuentes	
  (DEL19/L858R)	
  




               Afa:nib	
       Cis/pem	
  
Toxicidad	
  
                                             Afa2ninb	
     Cispla2no/pemetrexed	
  
                                                %	
                  (%)	
  
Cualquier	
  EA	
                               100	
                 98	
  
Relacionado	
  con	
  fármaco	
                  99	
                95.5	
  
Cualquier	
  EA	
  grado	
  >	
  3	
             60	
                 57	
  
Relacionado	
  con	
  fármaco	
                  49	
                47.7	
  
AE	
  que	
  lleva	
  a	
                        10	
                 14	
  
discon:nuación	
                                  8	
                11.7	
  
SAE	
                                           28.8	
               22.5	
  
Relacionado	
  con	
  fármaco	
                 14.4	
               14.4	
  
Que	
  lleva	
  a	
  fallecimiento	
             1.7	
                0	
  
Toxicidades	
  más	
  frecuentes	
  
                                    Afa2nib	
  (%)	
                    Cispla2no/pemetrexed	
  (%)	
  
                     Any	
  grade	
         G	
  3	
     G	
  4	
     Any	
  grade	
     G	
  3	
     G	
  4	
  
Diarrea	
                95.2	
             14.4	
        0	
             15.3	
           0	
          0	
  
Rash	
                   89.1	
             16.2	
        0	
              6.3	
           0	
          0	
  
Mucosi:s	
               72.1	
              8.3	
       0.4	
            15.3	
          0.9	
         0	
  
Paroniquia	
             56.8	
             11.4	
        0	
               0	
            0	
          0	
  
Piel	
  seca	
           29.3	
              0.4	
        0	
              1.8	
           0	
          0	
  


Náuseas	
                17.9	
              0.9	
         0	
            65.8	
          3.6	
        0	
  
Anorexia	
               20.5	
              3.1	
         0	
            53.2	
          2.7	
        0	
  
Fa:ga	
                  17.5	
              1.3	
         0	
            46.8	
         12.8	
        0	
  
Neutropenia	
             17	
               3.1	
         0	
            42.3	
          2.7	
        0	
  
Vómitos	
                 0.9	
              0.4	
         0	
            31.5	
         15.3	
       2.7	
  
Anemia	
                  3.1	
              0.4	
         0	
            27.9	
          4.5	
       1.8	
  
En	
  contexto…	
  
                           Sample   Response    Median PFS
Study          EGFR TKI                                       HR
                            size     rate (%)    (months)

IPASS          Gefitinib    261     71 vs 47     9.8 vs 6.4   0.48

First-SIGNAL   Gefitinib    NR      85 vs 37     8.4 vs 6.7   NR

WJTOC3405      Gefitinib    177     62 vs 31     9.2 vs 6.3   0.49

NEJ002         Gefitinib    198     74 vs 31    10.8 vs 5.4   0.30

OPTIMAL        Erlotinib    154     83 vs 36    13.7 vs 4.6   0.16

EURTAC         Erlotinib    174     58 vs 15     9.7 vs 5.2   0.37

LUX-LUNG 3      Afatinib    345     71 vs 43    11.1 vs 6.9   0.58
OS	
  results	
  from	
  OPTIMAL	
  (erlo:nib	
  vs	
  carbopla:n+	
  
             gemcitabine	
  as	
  first	
  line	
  in	
  Chinese	
  pa:entes	
  with	
  EGFR-­‐mut)	
  
                                               Zhou	
  et	
  al;	
  abstract	
  7520	
  

                                                        Sample	
          Response	
                 Median	
  PFS	
  
Study                               EGFR	
  TKI                                                                                    HR
                                                          size             rate	
  (%)                (months)
OPTIMAL	
  
                                    Erlo:nib              154              83	
  vs	
  36            13.7	
  vs	
  4.6            0.16
Esmo	
  2010	
  

                         1.0	
                        Overall	
  survival	
                                              n	
     Median	
  
                                                                                            Erlo2nib	
               82	
         22	
  m	
  
 OS	
  probability	
  




                                                                                            GC	
                     72	
         28	
  m	
  
                         0.5	
  


                                                                           HR=1.04	
  
                            0	
       10	
                20	
                  30	
                  40	
  

                                                  Meses	
  
Updated	
  OS	
  results	
  of	
  WJTOG	
  3405	
  (gefi:nib	
  vs	
  
     cispla:n+docetaxel	
  as	
  first	
  line	
  in	
  pa:ents	
  with	
  NSCLC	
  
                               EGFR-­‐mut)	
  
                                  Mitsudomi	
  et	
  al;	
  abstract	
  7521	
  

  Gefi2nib	
                        2009	
                                                                 2012	
  
  QMT	
  




                           20	
  m	
                                          24	
  m	
         42	
  m	
  

                                              2009	
                                                          2012	
  
                           Gefi:nib	
                          QMT	
                         Gefi:nib	
                    QMT	
  
Median	
  OS	
  (mo)	
         30.9	
                    Not	
  reached	
                     35.5	
                      38	
  
HR	
                                           1.6	
                                                           1.1	
  
WJTOG:	
  overall	
  survival	
  
                                                                               N	
                 MST	
  
                                          TKI-­‐pla2no	
                      130	
              35.9	
  m	
  
                                          TKI	
  sin	
  pla2no	
               34	
              45.4	
  m	
  
100	
  
                                          Solo	
  Pla2no	
                      8	
              13.5	
  m	
  



 60	
  




 20	
  


                  12	
        24	
               36	
                48	
               60	
  
                                           Meses	
  
Estadios IV NSCLC post-asco 2012
PARAMOUNT:	
  final	
  OS	
  results	
  
                               Paz	
  Ares	
  et	
  al,	
  LBA7507	
  

                                                                   Pemetrexed 500 mg/m2 on
                                                                    Day 1 of a 21-day cycle
                                                                            + BSC
Previously	
  
  Previously             Pemetrexed 500 mg/m2                              (n = 359)
   untreated
untreated	
               + Cisplatin 75 mg/m2
advanced-stage
advanced	
  stage	
       both administered on           2:1 PR,
                                                         CR,       Both arms received folic acid
                                                                                                   PD
                                                          or SD      and vitamin B12 therapy
 nonsquamous             Day 1 of a 21-day cycle
non-­‐squamous	
  
    NSCLC                       (n = 939)                                Placebo on Day 1
NSCLC	
  
                                                                         of a 21-day cycle
                                                                               + BSC
   Primary objective: PFS                                                    (n = 180)
                                                         21-42
                         Induction phase (4 cycles)      days       Maintenance phase (until PD)


   Patients enrolled (n = 939), eligible for randomization after induction phase (n =
   548; 539 randomized)
SLP	
  desde	
  mantenimiento	
  
                             (ASCO	
  2011)	
  
                                                                   Pem	
  +	
  BSC	
  
 1.0	
                                                             Placebo	
  +	
  BSC	
  



                                  3.9	
  m	
  vs	
  2.6	
  m	
  

0.5	
  




                3	
  m	
        6	
  m	
                              12	
  m	
  
Discon:nuación	
  del	
  tratamiento	
  
Razones	
                                              Pemetrexed	
     Placebo	
  
                                                         (n=359)	
      (n=180)	
  
                                                            %	
            %	
  
Progresión	
  enfermedad	
                                  69	
           84	
  

Efectos	
  adversos	
                                       18	
            7	
  

Decisión	
  paciente	
                                       6	
            4	
  

Decisión	
  inves:gador	
                                    2	
            2	
  

Fallecimiento	
                                              2	
            2	
  
	
  	
  	
  	
  	
  Enfermedad	
  del	
  estudio	
          0.8	
          0.6	
  
	
  	
  	
  	
  	
  Toxicidad/efecto	
  adverso	
            1	
            2	
  
OS	
  desde	
  aleatorización	
  
                                                                                                    Pem	
           Plac	
  
                                                                         OS	
  (meses)	
            13.9	
           11	
  
                              1.0	
                                      Sv	
  a	
  1	
  año	
       58	
            45	
  
                                                                         Sv	
  a	
  2	
  años	
      32	
            21	
  
Survival	
  probability	
  




                                                                                                               HR=0.78	
  
                                                                                                               p=0.0195	
  

                              0.5	
  

                                            pemetrexed	
  
                                            placebo	
  


                                 0	
  
                                              6	
             12	
             18	
                                            36	
  
                                                      Tiempo	
  desde	
  aleatorización	
  (meses)	
  
OS	
  desde	
  inducción	
  
                                                                             Pemetrexed	
  
                                                                             Median	
  OS:	
  16.9	
  m	
  
                              1.0	
  
                                                                             Placebo	
  
                                                                             Median	
  OS:	
  14	
  m	
  
                                                                             HR:0.78	
  (p=0.0191)	
  
Survival	
  probability	
  




                              0.5	
  




                              0.0	
  
                                            9	
                     18	
                                      36	
  
                                             Tiempo	
  desde	
  inducción	
  (meses)	
  
Toxicidad	
  
                                Pemetrexed  	
     Placebo    	
  
                                  N=359	
           N=180	
  
Grade	
  3/4	
  Event              (%)               (%)
Fa2gue*                              4.7               1.1
Anemia*                              6.4               0.6
Neutropenia*                         5.8                 0
Leukopenia                           2.2                 0
Anorexia	
                           0.3                 0
Nausea                               0.6                 0
Neuropathy-­‐sensory                 0.3               0.6
Mucosi:s/stoma::s                    0.6                 0
ALT	
  (SGPT)                        0.3                 0
Estadios IV NSCLC post-asco 2012
3	
  arm	
  randomized	
  phase	
  II	
  study	
  of	
  carbopla:n	
  and	
  paclitaxel	
  in	
  
  combina:on	
  with	
  cetuximab,	
  IMC-­‐A12,	
  or	
  both,	
  for	
  advanced	
  
NSCLC	
  pa:ents	
  who	
  will	
  not	
  receive	
  bevacizumab-­‐based	
  therapy:	
  
                 ECOG-­‐4508 	
  Hanna	
  et	
  al,	
  abstract	
  7516	
  
 Endpoint	
               PC	
  +	
  cetuximab	
   	
   PC	
  +	
  IMC-­‐A12	
   PC	
  +	
  cet+	
  IMC-­‐a12	
  
                                           N=39	
                   N=42	
                       N=48	
  
  PR	
  rate	
                              10%	
                   19%	
                         19%	
  
  Median	
  PFS	
  (months)	
                3.4	
                   4.3	
                         4.3	
  
  Median	
  OS	
  (months)	
                11.7	
                   8.6	
                         8.4	
  

  Cause	
  of	
  death	
          PC	
  +	
  cetuximab	
     PC	
  +	
  IMC-­‐A12	
     PC	
  +	
  cetuximab	
  +	
  
                                                                                               IMC-­‐a12	
  
  Respiratory	
                             2	
                        -­‐	
                       3%	
  
  NOS	
                                     2	
                        2	
                           2	
  
  Coli:s	
                                  1	
                        -­‐	
                         -­‐	
  
  Asistolia	
                               1	
                        -­‐	
                         -­‐	
  
  Total	
                                   6	
                        2	
                           5	
  
A	
  randomized	
  double-­‐blind	
  trial	
  of	
  carbopla:n	
  plus	
  paclitaxel	
  
    with	
  daily	
  oral	
  cediranib,	
  an	
  inhibitor	
  of	
  VEGF	
  receptors,	
  or	
  
       placebo	
  in	
  pts	
  with	
  previously	
  untreated	
  advanced	
  NSCLC	
  
                                          Laurie	
  et	
  al,	
  abstract7511	
  
                                                                                                             cediranib	
  
100	
                                                          100	
  
                                                                                                             placebo	
  




                  os	
                                                           PFS	
  
          0	
                     6	
               12	
                 0	
                         6	
                 12	
  

                      RR	
  (%)	
                            51.6	
                         34	
  
                      N=260	
  
                      PFS	
  months	
                         5.5	
                         5.5	
  
                      OS	
  months	
                         12.2	
                        12.1	
  
First	
  line	
  dacomi:nib,	
  an	
  irreversible	
  pan-­‐HER	
  tyrosine	
  kinase	
  
     inhibitor,	
  for	
  pa:ents	
  with	
  EGFR-­‐mutant	
  lung	
  cancers	
  
                             Kris	
  et	
  al,	
  abstract	
  7530	
  


N=53	
  
46:	
  mutaciones	
  en	
  exon	
  19	
  o	
  21	
  
Tasa	
  de	
  respuestas:	
  75%	
  
PFS:	
  17	
  meses;	
  77%	
  a	
  1	
  año	
  
Mejores	
  resultados	
  en	
  fases	
  II	
  para	
  comparar	
  


Agent	
              n	
        RR	
  (%)	
     PFS,	
  m	
     OS,	
  m	
  

Dacomi:nib	
        46	
           74	
            17	
           NR	
  

Afa:nib	
          129	
           66	
         12-­‐15	
       32-­‐39	
  

Erlo:nib	
          33	
           70	
            14	
            31	
  

Gefi:nib	
           27	
           59	
  
Randomized	
  phase	
  II	
  study	
  of	
  carbopla:n	
  and	
  paclitaxel	
  with	
  
       either	
  linifanib	
  or	
  placebo	
  for	
  advanced	
  nonsquamous	
  NSCLC	
  
                              Ramalingam	
  et	
  al;	
  abstract	
  7512	
  


     PFS	
  
                  0.5	
  

                                                                                             linifanib	
  12.5	
  
                                                                                                    linifanib	
  7.5	
  
                                                                                        placebo	
  

                                              168	
       252	
  

                            CP	
  +	
  placebo	
        CP	
  +	
  linifanib	
  7.5	
  mg/d	
      CP	
  +	
  linifanib	
  12.5	
  mg	
  
                                   N=47	
                               N=44	
                                    N=47	
  

Median	
  PFS,	
  m	
               5.4	
                               8.3	
                                      7.3	
  
Median	
  OS,	
  m	
               11.3	
                              11.4	
                                       13	
  
HR	
                                                                   0.5	
                                      0.64	
  
P	
  value	
                                                          0.022	
                                    0.118	
  
Estadios IV NSCLC post-asco 2012
Iden:ficación	
  de	
  
 mutaciones	
  ALK	
  
 Nuevos	
  targets	
  
    T790M	
  
Doblete	
  mejor	
  que	
  
Iden:ficación	
  de	
  
                          monoterapia	
  en	
  
 mutaciones	
  ALK	
  
                                PS=2	
  
 Nuevos	
  targets	
  
                              Erlo:nib	
  
    T790M	
  
                           intercalado??	
  
Doblete	
  mejor	
  que	
  
 Iden:ficación	
  de	
  
                                     monoterapia	
  en	
  
  mutaciones	
  ALK	
  
                                           PS=2	
  
  Nuevos	
  targets	
  
                                         Erlo:nib	
  
     T790M	
  
                                      intercalado??	
  


Afa:nib:	
  uno	
  más?	
  
OS	
  con	
  TKI	
  vs	
  QMT	
  
      de	
  inicio:	
  no	
  
       diferencias	
  
Doblete	
  mejor	
  que	
  
 Iden:ficación	
  de	
  
                                     monoterapia	
  en	
  
  mutaciones	
  ALK	
  
                                           PS=2	
  
  Nuevos	
  targets	
  
                                         Erlo:nib	
  
     T790M	
  
                                      intercalado??	
  


Afa:nib:	
  uno	
  más?	
             IMC,	
  cediranib,	
  
OS	
  con	
  TKI	
  vs	
  QMT	
        linifanib:	
  no	
  
      de	
  inicio:	
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Estadios IV NSCLC post-asco 2012

  • 3. Analysis  of  resistance  mechanism  to  ALK  kinase   inhibitors  in  ALK+  NSCLC  pa:ents   Charles  et  al,  LBA7504  (Oral)   Progressive disease Stable disease Partial response Complete response 30  pacientes  que  progresan  a  crizo2nib,  de  los  cuales  7   progresan  solo  en  SNC   23  pacientes:  rebiopsia  en  84%   De  éstos,  81%  mostraron  un  posible  mecanismo  de  resistencia    
  • 4. Diferentes  mecanismos  de  resistencia   ALK-­‐dominant  (50%)   ALK  kinase  domain  muta:ons  (37%)   ALK  fusion  gene  copy  number  gain  (19%)   ALK-­‐non  dominant  (50%)   Emergence  of  dominant  oncogene  (31%)   (EGFR  or  KRAS  ac:va:ng  muta:on)   Unknown  (19%):  non  mut  EGFR,  HER2,  KIT   No  histology  transforma:on  observed  to  date    
  • 5. Mul:plex  tes:ng  for  driver  muta:ons  in  squamous  cell   carcinomas  of  the  lung   Paik  et  al,  LBA7505  (Oral)   DDR2   0%   PTEN  muta:on   FGFR1   26%   amplifica:on   38%   KRAS  muta:on   3%   PIK3CA   muta:on   17%   PTEN  loss   16%  
  • 6. Concordance  of  driver  muta:ons  in  primary  and   matched  metastasis  from  pa:ents  with  NSCLC  using   next-­‐genera:on  sequencing   Vignot  et  al,  abstract  7529   373  alteraciones  somá:cas  en  30  tumores  (15  pac)     Concordancia  del  90%  entre  tumor  primario  y   metastásico  en  “driver  altera:ons”;  58%  en  alteraciones   pasajeras     Número  de  alteraciones  similar  entre  primario  y  mets:   190  vs  183     Conclusión:  no  rebiopsia  en  el  momento  de  la  recidiva  
  • 7. Clinical  ac:vity  of  crizo:nib  in  advanced  NSCLC   harboring  ROS1  rearrangement   Shaw  et  al,  abstract  7508  
  • 8. Clinical  ac:vity  of  crizo:nib  in  advanced  NSCLC   harboring  ROS1  rearrangement   Shaw  et  al,  abstract  7508  
  • 9. EGFR  compound  mutants  and  survival  on  erlo:nib  in  NSCLC   pa:ents  in  the  EURTAC  study   Rosell  et  al;  abstract  7522   Distribución  por  brazo  de  tratamiento   Erlo2nib   Chemotherapy   (n=64)   (n=59)   Group  of  T790M   N   %   N   %   T790M  present   21   32.8   26   44.1   T790M  absent   43   67.2   33   55.9   Total   64   100   59   100  
  • 10. EGFR  compound  mutants  and  survival  on  erlo:nib  in  NSCLC   pa:ents  in  the  EURTAC  study   Rosell  et  al;  abstract  7522   ERLOTINIB   T790M  present   T790M  absent   Total   P  value   N=21,  (%)   N=43  (%)   N=64  (%)   Non  responders   12  (57)   19  /44)   31  (48)   0.3301   Responders   9  (42)   24  (55)   33  (51)   CHEMOTHERAPY   T790M  present   T790M  absent   Total   P  value   N=26,  (%)   N=33  (%)   N=59  (%)   Non  responders   18  (69)   31  (93)   49  (83)   0.0163   Responders   8  (30)   2  (6)   10  (16)  
  • 11. Erlo2nib  +  T790M  present   Erlo2nib  +  T790M  absent   Chemo  +  T790M  present   Chemo  +  T790M  absent   1.0   Survival  probability   0.8   0.6   0.4   0.2   16   18   22   6   12   18   30   Tiempo  (meses)  
  • 13. A  randomized  phase  III  trial  of  single  agent  pemetrexed   vs  carbopla:n  and  pemetrexed  in  pa:ents  with   advanced  NSCLC  and  PS=2   Lilelbaun  et  al,  LBA7506   Pemetrexed   NSCLC  estadios  IV   500  mg/m2  cada  21  d   Cualquier   histología,  solo  no-­‐ Obje:vo  principal:  SG   escamosos   N=  205   x  4  ciclos   después   PS=2   Carbopla:no  AUC  5  +   1ª  línea   Pemetrexed   500  mg/m2  cada  21  d   Estra:ficado  por:   -­‐  IIB  vs  IV   -­‐  Edad  >70  vs  <70   -­‐  Pérdida  de  peso  >  5  kg  vs  <  5  kg  
  • 14. Desarrollo  del  tratamiento   P   CP   Mediana  de  ciclos   4   4   Tratamiento  completo   39%   61%   Carbo  AUC  mediana   5   5   Pemetrexed-­‐mediana   500   500   Discon2nuación  de  tratº   61%   39%   Retrasos  en  el  tratº   21%   44%   Disminución  de  dosis   2%   3.9%  
  • 15. Toxicidad  grado  3/4   G  3/4  toxicity  (%)   Pemetrexed   Carbo/pem   Anemia   3.9   11.7   Trombocitopenia   0   1   Neutropenia   1   5.8   Neutropenia  febril   2.9   1.9   Náuseas/vómitos   0   2.9   Disnea   10.8   5.8   Grade  5  events   0   3.9   (p=0121)  
  • 16. Tasa  de  respuestas   Pemetrexed   Carbo/pem   (%)   (%)   Respuestas  completas   0   2.5   Respuestas  parciales   10.5   21.5   Progresión   47   15   ORR   10.5   24   Supervivencia  libre  de  progresión  
  • 17. Supervivencia  global   1   P   CP   Median,  months   5.6   9.1   SUPERVIVENCIA  GLOBAL   OS  at  6  months   50   65   OS  at  12  months   18   43   HR=  0.57  (0.41-­‐=.79);  p=0.0001   6  m   18  m   30  m   MESES  
  • 18. A  randomized  placebo-­‐controlled  phase  III  study  of   intercalated  erlo:nib  with  gemcitabine/pla:num  in  first  line   advanced  NSCLC:  FAST  ACT-­‐II  Mok  et  al;  abstract  7519   Gemcitabine  1250  mg/m2   (1,  8)  +   Carbo  AUC  5  or  cis  75mg/ m2  +   Erlo:nib   PD   Erlo:nib  150  mg/d  (d15-­‐28)   Previously   Q4w  x  6  cycles   untreated;   N=226   1:1   IIIB/IV  NSCLC   R   PS0/1   (n=451)   Gemcitabine  1250  mg/m2   (1,  8)  +   Carbo  AUC  5  or  cis  75mg/ Placebo   PD   m2  +   OP:  PFS   Placebo  (d15-­‐28)   Q4w  x  6  cycles   N=225  
  • 19. PFS   erlo:nib   PFS   1.0   placebo   0.6   HR=0.57   P=0.0001   0.4   6   7.6   2   4   6   8   10   12   24   Meses  
  • 21. LUX-­‐Lung  3   A  randomized,  open-­‐label,  phase  III  study  of  afa:nib  vs  pemetrexed   and  cispla:n  as  first-­‐line  tretament  in  pa:ents  with  advanced   adenocarcinoma  of  the  lung  harboring  EGFR-­‐ac:va:ng  muta:ons   Yang  et  al,  LBA7500  (0ral)   Afa:nib:  orally  available,  irreversible  ErbB  Family  blocker:   -­‐  Inhibi:on  of  ErbB  family  receptor  heterodimeriza:on   -­‐  In  vitro  ac:vity  against  EGFR-­‐resistant  T790  muta:on  
  • 22. Diseño   2:1   N=345   Afa:nib:  40  mg/24  h   Cispla:no  75  +  pemetrexed  500  cada  21  d  x  6  ciclos  
  • 23. Caracterís:cas:  pacientes  bien  balanceados   Afa2nib   CisPem   (n=230)   (n=115)   Sexo,  n  (%)   Male   83  (36)   38  (33)   Female   147  (64)   77  (67)   Mediana  edad   62  años   61  años   Raza   Caucásica   61  (27)   30  (26)   Asia  este   165  (72)   83  (72)   Otra   4  (1)   2  (2)     Hábito  tabaquico   Nunca   155  (67)   81  (70)   Ex  fumador   70  (30)   32  (28)   Fumador  actual   5  (2)   2  (2)   Estadio   IIIB  wet   20  (9)   17  (15)   IV   210  (91)   98  (85)   PS  ECOG   0   92  (40)   41  (36)   1   138  (60)   73  (64)   2   0   1  (1)  
  • 24. Se  cumple  el  obje:vo  principal:  SLP   Afa:nib   Cis/pem   HR:  0.58   SV  a  1  año:  47  vs  22%  
  • 25. Tasa  de  respuestas   (inves:gador)   56%   23%   Afa:nib   Cis/pem  
  • 26. Tasa  de  respuestas   (independiente)   71%   43%   Afa:nib   Cis/pem  
  • 27. SLP  en  pacientes  con  la  mutaciones   más  frecuentes  (DEL19/L858R)   Afa:nib   Cis/pem  
  • 28. Toxicidad   Afa2ninb   Cispla2no/pemetrexed   %   (%)   Cualquier  EA   100   98   Relacionado  con  fármaco   99   95.5   Cualquier  EA  grado  >  3   60   57   Relacionado  con  fármaco   49   47.7   AE  que  lleva  a   10   14   discon:nuación   8   11.7   SAE   28.8   22.5   Relacionado  con  fármaco   14.4   14.4   Que  lleva  a  fallecimiento   1.7   0  
  • 29. Toxicidades  más  frecuentes   Afa2nib  (%)   Cispla2no/pemetrexed  (%)   Any  grade   G  3   G  4   Any  grade   G  3   G  4   Diarrea   95.2   14.4   0   15.3   0   0   Rash   89.1   16.2   0   6.3   0   0   Mucosi:s   72.1   8.3   0.4   15.3   0.9   0   Paroniquia   56.8   11.4   0   0   0   0   Piel  seca   29.3   0.4   0   1.8   0   0   Náuseas   17.9   0.9   0   65.8   3.6   0   Anorexia   20.5   3.1   0   53.2   2.7   0   Fa:ga   17.5   1.3   0   46.8   12.8   0   Neutropenia   17   3.1   0   42.3   2.7   0   Vómitos   0.9   0.4   0   31.5   15.3   2.7   Anemia   3.1   0.4   0   27.9   4.5   1.8  
  • 30. En  contexto…   Sample Response Median PFS Study EGFR TKI HR size rate (%) (months) IPASS Gefitinib 261 71 vs 47 9.8 vs 6.4 0.48 First-SIGNAL Gefitinib NR 85 vs 37 8.4 vs 6.7 NR WJTOC3405 Gefitinib 177 62 vs 31 9.2 vs 6.3 0.49 NEJ002 Gefitinib 198 74 vs 31 10.8 vs 5.4 0.30 OPTIMAL Erlotinib 154 83 vs 36 13.7 vs 4.6 0.16 EURTAC Erlotinib 174 58 vs 15 9.7 vs 5.2 0.37 LUX-LUNG 3 Afatinib 345 71 vs 43 11.1 vs 6.9 0.58
  • 31. OS  results  from  OPTIMAL  (erlo:nib  vs  carbopla:n+   gemcitabine  as  first  line  in  Chinese  pa:entes  with  EGFR-­‐mut)   Zhou  et  al;  abstract  7520   Sample   Response   Median  PFS   Study EGFR  TKI HR size rate  (%) (months) OPTIMAL   Erlo:nib 154 83  vs  36 13.7  vs  4.6 0.16 Esmo  2010   1.0   Overall  survival   n   Median   Erlo2nib   82   22  m   OS  probability   GC   72   28  m   0.5   HR=1.04   0   10   20   30   40   Meses  
  • 32. Updated  OS  results  of  WJTOG  3405  (gefi:nib  vs   cispla:n+docetaxel  as  first  line  in  pa:ents  with  NSCLC   EGFR-­‐mut)   Mitsudomi  et  al;  abstract  7521   Gefi2nib   2009   2012   QMT   20  m   24  m   42  m   2009   2012   Gefi:nib   QMT   Gefi:nib   QMT   Median  OS  (mo)   30.9   Not  reached   35.5   38   HR   1.6   1.1  
  • 33. WJTOG:  overall  survival   N   MST   TKI-­‐pla2no   130   35.9  m   TKI  sin  pla2no   34   45.4  m   100   Solo  Pla2no   8   13.5  m   60   20   12   24   36   48   60   Meses  
  • 35. PARAMOUNT:  final  OS  results   Paz  Ares  et  al,  LBA7507   Pemetrexed 500 mg/m2 on Day 1 of a 21-day cycle + BSC Previously   Previously Pemetrexed 500 mg/m2 (n = 359) untreated untreated   + Cisplatin 75 mg/m2 advanced-stage advanced  stage   both administered on 2:1 PR, CR, Both arms received folic acid PD or SD and vitamin B12 therapy nonsquamous Day 1 of a 21-day cycle non-­‐squamous   NSCLC (n = 939) Placebo on Day 1 NSCLC   of a 21-day cycle + BSC Primary objective: PFS (n = 180) 21-42 Induction phase (4 cycles) days Maintenance phase (until PD) Patients enrolled (n = 939), eligible for randomization after induction phase (n = 548; 539 randomized)
  • 36. SLP  desde  mantenimiento   (ASCO  2011)   Pem  +  BSC   1.0   Placebo  +  BSC   3.9  m  vs  2.6  m   0.5   3  m   6  m   12  m  
  • 37. Discon:nuación  del  tratamiento   Razones   Pemetrexed   Placebo   (n=359)   (n=180)   %   %   Progresión  enfermedad   69   84   Efectos  adversos   18   7   Decisión  paciente   6   4   Decisión  inves:gador   2   2   Fallecimiento   2   2            Enfermedad  del  estudio   0.8   0.6            Toxicidad/efecto  adverso   1   2  
  • 38. OS  desde  aleatorización   Pem   Plac   OS  (meses)   13.9   11   1.0   Sv  a  1  año   58   45   Sv  a  2  años   32   21   Survival  probability   HR=0.78   p=0.0195   0.5   pemetrexed   placebo   0   6   12   18   36   Tiempo  desde  aleatorización  (meses)  
  • 39. OS  desde  inducción   Pemetrexed   Median  OS:  16.9  m   1.0   Placebo   Median  OS:  14  m   HR:0.78  (p=0.0191)   Survival  probability   0.5   0.0   9   18   36   Tiempo  desde  inducción  (meses)  
  • 40. Toxicidad   Pemetrexed   Placebo   N=359   N=180   Grade  3/4  Event (%) (%) Fa2gue* 4.7 1.1 Anemia* 6.4 0.6 Neutropenia* 5.8 0 Leukopenia 2.2 0 Anorexia   0.3 0 Nausea 0.6 0 Neuropathy-­‐sensory 0.3 0.6 Mucosi:s/stoma::s 0.6 0 ALT  (SGPT) 0.3 0
  • 42. 3  arm  randomized  phase  II  study  of  carbopla:n  and  paclitaxel  in   combina:on  with  cetuximab,  IMC-­‐A12,  or  both,  for  advanced   NSCLC  pa:ents  who  will  not  receive  bevacizumab-­‐based  therapy:   ECOG-­‐4508  Hanna  et  al,  abstract  7516   Endpoint   PC  +  cetuximab     PC  +  IMC-­‐A12   PC  +  cet+  IMC-­‐a12   N=39   N=42   N=48   PR  rate   10%   19%   19%   Median  PFS  (months)   3.4   4.3   4.3   Median  OS  (months)   11.7   8.6   8.4   Cause  of  death   PC  +  cetuximab   PC  +  IMC-­‐A12   PC  +  cetuximab  +   IMC-­‐a12   Respiratory   2   -­‐   3%   NOS   2   2   2   Coli:s   1   -­‐   -­‐   Asistolia   1   -­‐   -­‐   Total   6   2   5  
  • 43. A  randomized  double-­‐blind  trial  of  carbopla:n  plus  paclitaxel   with  daily  oral  cediranib,  an  inhibitor  of  VEGF  receptors,  or   placebo  in  pts  with  previously  untreated  advanced  NSCLC   Laurie  et  al,  abstract7511   cediranib   100   100   placebo   os   PFS   0   6   12   0   6   12   RR  (%)   51.6   34   N=260   PFS  months   5.5   5.5   OS  months   12.2   12.1  
  • 44. First  line  dacomi:nib,  an  irreversible  pan-­‐HER  tyrosine  kinase   inhibitor,  for  pa:ents  with  EGFR-­‐mutant  lung  cancers   Kris  et  al,  abstract  7530   N=53   46:  mutaciones  en  exon  19  o  21   Tasa  de  respuestas:  75%   PFS:  17  meses;  77%  a  1  año  
  • 45. Mejores  resultados  en  fases  II  para  comparar   Agent   n   RR  (%)   PFS,  m   OS,  m   Dacomi:nib   46   74   17   NR   Afa:nib   129   66   12-­‐15   32-­‐39   Erlo:nib   33   70   14   31   Gefi:nib   27   59  
  • 46. Randomized  phase  II  study  of  carbopla:n  and  paclitaxel  with   either  linifanib  or  placebo  for  advanced  nonsquamous  NSCLC   Ramalingam  et  al;  abstract  7512   PFS   0.5   linifanib  12.5   linifanib  7.5   placebo   168   252   CP  +  placebo   CP  +  linifanib  7.5  mg/d   CP  +  linifanib  12.5  mg   N=47   N=44   N=47   Median  PFS,  m   5.4   8.3   7.3   Median  OS,  m   11.3   11.4   13   HR   0.5   0.64   P  value   0.022   0.118  
  • 48. Iden:ficación  de   mutaciones  ALK   Nuevos  targets   T790M  
  • 49. Doblete  mejor  que   Iden:ficación  de   monoterapia  en   mutaciones  ALK   PS=2   Nuevos  targets   Erlo:nib   T790M   intercalado??  
  • 50. Doblete  mejor  que   Iden:ficación  de   monoterapia  en   mutaciones  ALK   PS=2   Nuevos  targets   Erlo:nib   T790M   intercalado??   Afa:nib:  uno  más?   OS  con  TKI  vs  QMT   de  inicio:  no   diferencias  
  • 51. Doblete  mejor  que   Iden:ficación  de   monoterapia  en   mutaciones  ALK   PS=2   Nuevos  targets   Erlo:nib   T790M   intercalado??   Afa:nib:  uno  más?   IMC,  cediranib,   OS  con  TKI  vs  QMT   linifanib:  no   de  inicio:  no   eficacia   diferencias   Dacon:nib