1. Manejo de toxicidades
M. Lázaro

2. “El ojo que tú ves, no es ojo porque tú lo veas, es ojo porque te ve”

3. Toxicidad: asociada
a eficacia

4. Schutz FA ,J Clin Oncol 2012;30:871-7
Meta-análisis de pacientes tratados con sorafenib, sunitinib y pazopanib en 10 ensayos
aleatorizados (n=4679; 1905 con Ca renal)

5. Sivendran; Cancer Treatment Rev 2012;38:919-925
N=5164

6. Choueiri; Ann Oncol 2013;24:2092-97
n=3193; 1200 pac con ca renal

7. Toxicidades como biomarcadores de evolución
Agente Efecto secundario Correlación con evolución
Bevacizumab1 HTA>2 DCR: 91% versus 48% and TTP: 8.1 versus 4.2
Beva + IFN2 HTA>2 RR: 13 versus 9; OS:41.6 versus 16.2
Sunitinib3 HTA SBP>140; DBP>90 RR: systolic: 55 versus 10; diastolic 57 versus 25%
Sorafenib4 HTA all Shrinkage: 90 versus 33
Axitinib5 HTA diast PFS
Sunitinib6 Hipotiroidismo PFS: 10.3 versus 3.6
OS: 18.2 versus 6.6
Sunitinib7 Hipotiroidismo PFS: 575 versus 481 days
Sunitinib8 Hipotiroidismo PFS: 8.55 versus 7.03 mo
Suni + sora9 Hipotiroidismo PFS: 17 versus 10.8; OS: nr versus 13.9
Sunitinib10 HTA ORR: 54.8 versus 8.7%
PFS: 12.5 versus 3.8; OS: 30.9 versus 7.2
1-Santoni 2012; 2-Motzer 2012; 3-Rini 2010; 4-Bono 2009; 5-Nozawa 2011; 6-Wolter 2008; 7-Rixe 2009; 8-Bladou 2010; 9-Schmidinger 2011; 10-
Rini 2010

8. Hipertensión y sunitinib
TA sistólica TA diastólica
Parámetro
de eficacia
Con HTA Sin HTA p Con HTA Sin HTA p
ORR 54.8% 8.7% <0.001 57.3% 24.6% <0.001
PFS, meses
(95% IC)
12.5
(10.9-13.7)
2.5
(2.3-3.8)
<0.001
13.4
(11.3-13.8)
5.3
(4.2-7.8)
<0.001
OS, meses
(95% IC)
30.9
(27.9-33.7)
7.2
(5.6-10-7)
<0.001
32.2
(29.3-36.1)
14.9
(12.2-18.2)
<0.001
1. B. I. Rini, D. P. Cohen, D. R. Lu, I. Chen, et al., J Natl Cancer Inst 103, 763-73 (2011).

9. Poprach A, et al. Annals of Oncology. 2012;19:3137–43.
SLP SG
Con TC Sin TC Con TC Sin TC
Sunitinib 43 m 31 m 21 m 11 m
Sorafenib 28 m 24 m 12 m 9 m

10. Non infectious pneumonitis
Time on treatment Supervivencia Global
B. J. Atkinson, D. H. Cauley, C. Ng, R. E. Millikan, et al., BJU Int (2013).
Everolimus

11. Ravaud A. Ann Oncol 2009
Eficacia
Dosis

12. P=0.023 por AUC
AUC sunitinib (ug•hr/mL)
Probabilidadderespuesta
0.5 1.0 1.5 2.0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Media
95% CI
Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66:357-371
n=639
La tasa de respuestas, tiempo a la progresión y supervivencia global se
incrementan con el aumento de la exposición diaria a sunitinib

13. Con mayor exposición a sunitinib mayor TPT y SG
P=0.014
Relative risk 0.49
P=0.001
Relative risk 0.52
Días
Fraccióndepacientesqueno
progresan
0 100 200 300 400 500
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
TPT AUC >Mediana (N=120)
AUC <Mediana (N=117)
AUC >Mediana (N=120)
AUC <Mediana (N=117)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Fraccióndepacientesvivos
Días
0 100 200 300 400 500 600
SG
P=0,001
Riesgo relativo 0,52
P=0,014
Riesgo relativo 0,49
Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010;66:357-71

14. Pazopanib: Progression-free survival according to threshold Week 4 plasma
pazopanib Cmin1
Week 4 plasma pazopanib Cmin
>20.6 μg/mL was associated with
significantly better PFS than Cmin
≤20.6 μg/mL (p=0.0041)
Suttle et al. J Clin Oncol 2010; 28(Suppl): Abstract 3048
Cmin<20.6
Cmin>20.6
CPmin > 20,6
mg/dl
CPmin <
20,6
SLP (sem) 49 20
RR (%) 45 18

15. Con mayor dosis de everolimus menor crecimiento tumoral
RECORD-1 efecto dosis en el crecimiento de la lesión diana, las
lesiones no diana, y nuevas metástasis
Mayor efecto a dosis de 10 mg que a 5 mg
Stein AM et al ASCO 2011; #4602

17. Potential Drug Interactions
Inductores de CYP3A4/5 pueden disminuir la
exposición al fármaco
– Carbamazepine
– Phenytoin
– Phenobarbital
– Rifabutin
– Rifapentin
– Rifampin
– Dexamethasone
– Efavirenz
– Pioglitazone
– Troglitazone
– St John’s Worts
Inhibidores de CYP3A4 pueden incrementar
las concentraciones del fármaco
– Ketoconazole
– Itraconazole, voriconazole
– Clarithromycin
– Indinavir
– Nelfinavir
– Saquinavir
– Voriconazole
– Grapefruit juice
– Atazanavir
– Telitromicina
– Ritonavir
– Nefazodone
– Aprepitant
– Verapamil

18. J Mol Med (2011) 89:595–602

21. +=1-10%
++=>10%
+++=>50%

22. Kollmannsberger; Semin Oncol 2013;40:499-510
+=1-10%
++=>10%
+++=>50%

24. Kollmannsberger; Semin Oncol 2013;40:499-510

25. Bracarda S. Critical Reviews in Oncology / Hematology. Elsevier Ireland Ltd; 2013 Nov 30;:1–8.

26. Astenia/fatiga Sobre todo con TKI
60 %; en 5-10% impide hacer una vida normal
Más frecuente con sunitinib, axitinib y sorafenib
Multifactorial
Más frecuente en hombres y jóvenes
Comienzo: 2-3 semanas de inicio de tratamiento

28. Manejo “Educar” al paciente sobre la fatiga como efecto secundario
Evaluar astenia basal
Proporcionar apoyo
Evaluar y tratar otras posibles
causas:
- Depresión
- Anemia
- Hipotiroidismo
- Déficit de testosterona
- deshidratación
Evaluar si es por la propia
enfermedad o el tratamiento
Excluir progresión
Pequeños descansos
Relajación: música,…
Ingesta adecuada de líquidos, paseos
Ejercicio ligero
Cambios dosis/esquema, “descansos”
Psicoestimulantes1
1-Minton; J Pain Symptom Manage 2011;41:761-7

29. Hasta en el 60% de los pacientes,
especialmente HFS, en pacientes tratados con
sorafenib; 30% con sunitinib y axitinib
Inicio: 14-28 días
Más frecuente: en japoneses
Manejar condiciones preexistentes
Severidad asociada a la exposición
HFS: Efecto tóxico directo. Afecta a dermis y
epidermis
Toxicidad cutánea
HFS
Fisiopatología
Daño queratinocitos;
daños vasculatura
dérmica, mecanismos
inflamatorios dermo-
epidérmicos1
1-Yang; Br J Dermatol 2008;158:592-6

32. Educación del paciente sobre HFS
Mantener manos y pies hidratados
Evitar agua caliente y calzado apretado
Evitar presión repetida
Examen previo a tratº
Durante el tratamiento:
- exploración en cada visita
- no eliminar áreas
hiperqueratósicas/callos durante
tratamiento
Manejo
- alivio del dolor: anestésicos tópicos; analgesia
- crema corticoides
Interrupción de dosis para HFS grado 2 hasta <1
Interrupción en grados 3 y reinicio a dosis más bajas

33. 15-30% de los pacientes tratados con TKI; 45% con
inhibidores mTOR
>2: en menos del 5%
Inicio precoz: 4-14 días
Disgeusia
Correlación con higiene bucal
Mucositis
Fisiopatología
inhibición del crecimiento de
los queratinocitos; retraso de
la cicatrización descritos con
el uso de los inhibidores de
mTOR
de Masson 2011

34. Manejo
Prevención: evitar comidas especiadas, cortar la comida en trozos pequeños,
temperatura ambiente,…
Colutorios sin alcohol, con anestésicos tópicos, vaselina para las queilitis
“Magic mouthwash”
Si aparece candidiasis
 Enjuagues con nistatina /8-6h
 Fluconazol
 Evitar ketoconazol

35. Hipertensión

36. Efecto “de clase”
30-60 %
Grado 3-4 en menos del 10%
Se ha asociado a mejor evolución de la
enfermedad
Comienzo: 2-3 semanas de inicio de tratamiento
Se eleva más fácilmente si HTA previa
Mecanismo: efectos sobre la vascularización
Hipertensión
Fisiopatología
Efecto sobre vascularización;
rarefacción vascular,
disfunción endotelial y
microvascular; alteraciones
del metabolismo del óxido
nítrico

37. Objetivo: TA<140/90
Monitorizar TA
 Pacientes de alto riesgo
Consulta cardiología
 En el resto de pacientes
Semanal durante las 6 primeras semanas
Posteriormente cada 2-3 semanas
En pacientes con antecedentes HTA control semanal domiciliario
Qi WX et al Cancer Chemother Pharmacol 2012 nov 21

38. Suspender
temporalmente si
TAs>200 o TAd>110

39. El manejo de la HTA o las reducciones de dosis no influyeron en la eficacia
B. I. Rini, D. P. Cohen, D. R. Lu, I. Chen, et al., J Natl Cancer Inst 103, 763-73 (2011).

40. NO emplear:
Verapamil
Diltiazem
Por interacciones citocromo p4503A

41. Toxicidad cardiaca En el 15%: disminución FEVI
Otras: arritmias, cambios ST, onda T
Grado 3-4: 3%
Generalmente reversible
Inhibición de VEGF, HIF, PDGF, KIT: puede
alterar la respuesta a la isquemia crónica;
apoptosis/necrosis miocito, disfunción
cardiaca
Schimidinger; EJC supp II, 2013:172-191

42. Monitorizar periódicamente FEVI
 Pacientes de alto riesgo
 Eco cada ciclo los 4 primeros ciclos
 Posteriormente cada 3 ciclos
 En pacientes sin Hª cardiológica previa
 Basal
 Cada 3 ciclos
Porta C, et al. ASCO 2008
Ravaud A. Ann Oncol 2009 May;20 Suppl 1:i7-12

43. Suspensión del tratamiento
 si aparece clínica de ICC
 en pacientes sin clínica de ICC pero con
 FEVI < 50%
 Descenso FEVI > 20% del basal
Reiniciar con disminución de 1 nivel de dosis cuando se recupere FEVI
Precaución en pacientes con sunitinib: sotalol y amiodarona, riesgo de
torsades des points
Porta C, et al. ASCO 2008
Ravaud A. Ann Oncol 2009 May;20 Suppl 1:i7-12

44. Diarrea
50-60% en cualquier grado en pacientes con ITK (30%
con mTOR)
Grado 3-4: 3-10%
Inicio en las 2-8 semanas
Mecanismo: cambios mucosos compatibles con
colitis isquémica?

45. Educar a los pacientes en el manejo médico y dietético
Manejo
 Antidiarreicos orales como loperamida
 Diarrea Grado 1-2
 dieta
 hidratación oral
 tratamiento antidiarreico
 Ante diarrea Grado 3-4
 interrumpir el tratamiento hasta G ≤1
Kollmannsberger C, et al. Can Urol Asoc J 2007Jun 1,2 suppl: s41-54
Roigas J, Eur Urol Suppl 2008,7,593-600

46. Infecciones
27-37% (5-10% G3-4)
Antes de iniciar tto inhibidores mTOR titulación Ac
VHB y VHC
Pacientes con VHB (+)
 Han de recibir tto antiviral profiláctico
 Iniciar 1-2 s previas
 Lamivudina 300 mg/d
 Determinar niveles DNA VHB cada 4-8
semanas
Di Lorenzo, Eur Urol 2011;59:526-540

47. Infecciones Pacientes con VHB (+)
Si se reactiva Hepatitis
 Suspender el tto
 Iniciar tratamiento con entecavir o tenofovir
 Si se resuelve en 4 semanas puede reiniciarse
tratamiento con disminución de un nivel de dosis
Pacientes con VHC (+)
Monitorizar niveles VHC RNA cada 4-8 semanas
Si se reactiva hepatitis suspensión del tratamiento
Di Lorenzo, Eur Urol 2011;59:526-540

48. Fármaco
Neumonitis
30-40% de los pacientes (30% sintomáticas)
Tos seca/disnea; inicio en los 2-4 meses
Efecto de clase inhibidores mTOR;
dependiente de dosis
Presencia de M1 pulmonares y > exposición
a tratamiento no son factores de riesgo
 Monitorización
 Basal
 Rx tórax
 PFR; DLCO
 Durante el tratamiento
 Valorar la presencia de tos y disnea

49. Manejo: siempre excluir otras causas
Grado 2
 Descartar infección
 Iniciar prednisona 20 mg/d
 Suspender el fármaco hasta <1
Grado 3
 Manejo como Grado 2; dosis más altas prednisona
 PFR + broncoscopia
 Al reinicio reducir un nivel de dosis
Grado 4
 Igual que grado 3
 Dosis altas prednisona
 Suspender definitivamente el tratamiento

50. Incidencia: del 10-14%
Valorar función tiroidea pre tratamiento
Monitorizar
 Signos y síntomas de hipotiroidismo
 Valorar niveles de TSH
 día 1 y 28 de ciclo x 4 ciclos
 Posteriormente día 28 cada dos ciclos
Manejo
 TSH >10 mU/l iniciar tratamiento con levotiroxina
 Ajustes cada 6-8 semanas
 Objetivo: TSH 0,5-2,5 mU/l
Hipotiroidismo

51. Di Lorenzo, Eur Urol 2011;59:526-540
Check TSH levels on days
1 and 28 of the 6-wk
cycle for the first four
cycles
If overt hypothyroidism, defined
as low FTI and high TSH, oe
TSH>10 mIU/l and symptoms of
hypothyroidism, start thyroid
hormones
If TSH levels are normal for the
first four cycles, then measure
TSH levels on day 28 every two
cycles
If TSH levels are abnormal without
overt hypothyroidism or symptoms
of hypothyroidism, continue to
check TSH levels on days 1 and 28 of
the 6-wk cycle after the fourth cycle

52. Consideraciones…
Varios autores han comunicado el efecto antitumoral del hipotiroidismo mediante inhibición
de la proliferación celular
Theodossiu, Cancer 1999;86:1596-601; Goodman; Cancer Res 1980;40:2336-42
Además, el hipotiroidismo inhibe la angiogénesis
Hercbergs, Anticancer Res2003;23:617-26; Trentin, Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281:E1088-94
T3 es la hormona más relevante para el miocito y es 50 veces menos proliferativa y menos
proangiogénica que T4
Mousa, J Cardiovasc Pharmacol 2005;46:356-60
¿Usar combinaciones de T3-T4?

53. 25-50%; efecto clase inhibidores mTOR
Objetivo: Hb 1Ac ≤ 7%
Monitorizar
 Glicemia prepandial diaria
 En pacientes en tratamiento con insulina
 Recomendable en todos los pacientes
diabéticos
 Hb glicosilada
 Basal
 Cada 12 semanas
Hiperglucemia

54. Se ha de tener en cuenta
 Insuficiencia renal
 Contraindicadas Sulfonilureas y biguanidas
 Insuficiencia hepática
 No usar biguanidas ni inhibidores alfa glucosidasa
 Insuficiencia cardiorrespiratoria
 Contraindicadas biguanidas y glitazonas
 Iniciar tratamiento con metformina 850 mg/2-3 v día
 Si no buen control añadir sulfonilureas (glibenclamida)
 Si glucemia >270 mg/dl
 Iniciar tratamiento con insulina

55. Elevación de transaminasas en el 21-53%
Más frecuente con pazopanib
Ocurre precozmente (en las primeras 18
semanas)
Monitorización
 Pruebas de función hepática
 Basal
 Posteriormente cada 4 semanas
Hepatotoxicidad

56. Elevación de transaminasas en el 21-53%
Monitorización
 Pruebas de función hepática
 Basal
 Posteriormente cada 4 semanas
Nivel ALT Bilirrubina sérica Actitud
3-8 x LSN Normal
Continuar tratamiento
AS semanal hasta G1
>8 x LSN Normal
Suspender tratamiento
Reintroducir a nivel dosis inferior
Si 2ª elevación ALT>3LSN suspender
definitivamente
>3 x LSN >2 x LSN
Si Bil dir >35% d Bil total suspender
definitivamente
Analítica semanal hasta G1

57. La incidencia y severidad de los diferentes fármacos varían según mecanismo de
acción y por factores individuales
Algunos efectos adversos se han asociado a mayor eficacia del fármaco
La mayoría de los efectos adversos son manejables mediante medidas proactivas
y seguimiento estrecho del paciente

61. Choueiri; Ann Oncol 2013;24:2092-97
N=3193; 1200 ca renal

62. Poprach A, et al. Annals of Oncology. 2012;19:3137–43.

63. Neumonitis e inhibidores mTOR
n=44
Dabydeen et al ASCO 2011
Con neumonitis Sin neumonitis
EE 86 % 43 %
EP 7 % 53 %
Media cambio tamaño
lesiones
-3 % +4 %

64. Amato; Clin Genit Cancer 2012;10:153-8
N=44 %
RC 18
RP 30
SLP en resp vs no resp:
20 vs 6 m
PFSOS
35.7 m 8.43 m

65. Sunitinib (n=374) IFN-α (n=373)
Análisis
Duración,
ms (rango) ORR, % (95%CI)
Duración,
ms (rango) ORR, % (95%CI) p
Interino 6 (1–15) 31 (26–36) 4 (1–13) 6 (4–9) <0.001
Final 11 (<1–41) 39 (34–44) 4 (<1–40) 8 (6–12) <0.001
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;
Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009.
Las tasas de respuesta se incrementaron con una mayor duración del tratamiento
Una mayor duración de tratamiento con sunitinib proporciona una mayor
respuesta al tratamiento

66. Toxicidad hematológica

67. Anemia
En16-92% (20% G 3-4)
Monitorizar periódicamente
Hemograma
Basal y semanas 2, 4, 6, 8, y 12
Posteriormente inicio ciclo (4s)
Manejo
Valorar estimulantes de eritropoyesis Hb 9-11g/dl
Valorar transfusión
Gluconato férrico 125mg/s x 8 s en pacientes con
deficiencia absoluta o funcional de hierro

68. Otras
Neutropenia 4-18%
Trombopenia 14-16%
Manejo
No contraindicación para uso de GCSF
Neutropenia G 3-4
Disminuir 1 nivel de dosis
Trombopenia G3
Interrumpir el tratamiento
Si persiste más de 5 días reducir un nivel de
dosis

69. Ajustes de dosis no condicionan la eficacia de sunitinib
Análisis retrospectivos de estudios de fase II y fase III sunitinib in mRCC1
Pacientes con reducciones de dosis en esquemas 4/2 alcanzan una mayor PFS que
aquellos que no tuvieron un ajuste de dosis
1. Khosravan R, et al. ASCO-Genitourinary Cancers Symposium Annual Meeting 2012: Abstract 363
Fase III trial Fase II trial
Con reducción de
dosis
Sin reducción de
dosis
Con reducción de
dosis
Sin reducción de
dosis
n 194 181 51 95
Eventos, n (%) 107 (55.2) 104 (57.5) 28 (54.9) 58 (61.1)
Mediana PFS, meses
(95% CI)
14.0
(13.1‒16.2)
8.1
(6.3‒10.6)
13.4
(9.8‒19.8)
5.8
(3.9‒8.5)