Aula sobre contraste de microbolhas para o exame ultrassonografico

1. Mecanismos de ação dos meios
de contraste por microbolhas :
aspectos físicos
Miguel José Francisco NetoMiguel José Francisco Neto

2. Fundamentos fisicosFundamentos fisicos
 Tecnica Doppler epectral, colorido e de amplitudeTecnica Doppler epectral, colorido e de amplitude
contribuem com informações hemodinâmicascontribuem com informações hemodinâmicas
 Limitações da técnica: atenuação do feixe sonoro eLimitações da técnica: atenuação do feixe sonoro e
fluxos de baixa velocidadefluxos de baixa velocidade
 Aumento do ganho e baixo PRF--Aumento do ganho e baixo PRF--artefatosartefatos
 Os agentes de contraste foram desenvolvidosOs agentes de contraste foram desenvolvidos
para serem ecorealçadorespara serem ecorealçadores

3. Histórico e Fundamentos FisicosHistórico e Fundamentos Fisicos
 1968: Gramiak R, Shah PM.:1968: Gramiak R, Shah PM.:
- injeção de endocianina no coração esquerdo identifica- injeção de endocianina no coração esquerdo identifica
melhor a aorta ascendente e as câmaras cardíacas nomelhor a aorta ascendente e as câmaras cardíacas no
ecocardiograma (M mode).ecocardiograma (M mode).
1968: Joyner, CR.:1968: Joyner, CR.:
- solução salina produz mesmo efeito descrito- solução salina produz mesmo efeito descrito

4. Fundamentos das MicrobolhasFundamentos das Microbolhas
 Maior aquisição da ultra-sonografia desde aMaior aquisição da ultra-sonografia desde a
introdução da escala de cinzasintrodução da escala de cinzas
 Mais importante que o Doppler ,pois permite estudoMais importante que o Doppler ,pois permite estudo
perfusionalperfusional
 Estudo em tempo realEstudo em tempo real
 Método que se restringe ao estudo do espaço intra-Método que se restringe ao estudo do espaço intra-
vascularvascular
 Mínimos efeitos colateraisMínimos efeitos colaterais

5. Fundamentos das MicrobolhasFundamentos das Microbolhas
 Conceito – agentes de contraste eco-realçadoresConceito – agentes de contraste eco-realçadores
 Fase gasosa – composta por ar ambiente /compostosFase gasosa – composta por ar ambiente /compostos
fluorados (refletividade)fluorados (refletividade)
 Fase sólida –composta de partículas emFase sólida –composta de partículas em
suspensão/microesferas(estabilidade)suspensão/microesferas(estabilidade)

6. Fundamentos das MicrobolhasFundamentos das Microbolhas
 Primeira Geração – não havia harmônica e não sePrimeira Geração – não havia harmônica e não se
conhecia a possibilidade de se modificar o IMconhecia a possibilidade de se modificar o IM
 Contrastes introduzidos com o objetivo de realçar osContrastes introduzidos com o objetivo de realçar os
sinais provenientes do Dopplersinais provenientes do Doppler
 Membrana dura ( hard shell)--Membrana dura ( hard shell)-- tamanho não setamanho não se
alterava , precisava ser quebradaalterava , precisava ser quebrada
 Não ultrapassavam a barreira pulmonar ( mb grandes)Não ultrapassavam a barreira pulmonar ( mb grandes)
 Duração curta , inviabilizando o procedimentoDuração curta , inviabilizando o procedimento

7. Contrast Agent Status for GIContrast Agent Status for GI
brbr USAUSA CanadaCanada EuropeEurope ChinaChina JapanJapan
SonoVue ® NSonoVue ® N PendingPending PendingPending YesYes PendingPending In trialsIn trials
DefinityDefinity †®†® YY PendingPending YesYes PendingPending In trialsIn trials PendingPending
Levovist* ® NLevovist* ® N NN YesYes YesYes YesYes YesYes
OptisonOptison † ® N† ® N LVOLVO LVOLVO LVOLVO NN NN
•Levovist mb de ar + ac.palm e galactose Definity – Perfluorobutano+fosfolipedes
•Sonovue – hexafluorido de enxofre+fosfolipedes Optison-octafluoropropano+albumina

8. AtualmenteAtualmente
 SonovueSonovue®® ::
SF6 + suspensão aquosa de lipSF6 + suspensão aquosa de lipíídios: agente vascular com fasedios: agente vascular com fase
tecidual tardia;tecidual tardia;
 DenifityDenifity®®::
PFC (perfluorobutano) + cPFC (perfluorobutano) + cáápsula de lippsula de lipíídios;dios;
 PESDA:PESDA:
 PFC (perfluorobutano) + albumina (agente vascular com fasePFC (perfluorobutano) + albumina (agente vascular com fase
tecidual):tecidual):
Universidade de Nebraska (Thommas Porter, 1995)Universidade de Nebraska (Thommas Porter, 1995)

9. Fundamentos das microbolhasFundamentos das microbolhas
• microbolhas encapsuladas
• diametro 1-10 µm
• surfactante ou polimero na
superficie
• ar or ar-PFC mistura
• ressonancia
• infusão intravenosa
• diffusào na corrente sang
• filtrado pelo figado

10. Fundamentos das Microbolhas- SegundaFundamentos das Microbolhas- Segunda
GeraçãoGeração
 estaveis, alta densidade, longa persistênciaestaveis, alta densidade, longa persistência→ PFC→ PFC’’s;s;
 menores que 10menores que 10μμm:m:
- 2 a 5- 2 a 5 μμm são ideais (atravessar a microcirculam são ideais (atravessar a microcirculaçção pulmonar);ão pulmonar);
 →→ pprecisam ser encapsuladas para obter persistência suficiente erecisam ser encapsuladas para obter persistência suficiente e
suportar as variasuportar as variaçções de pressão a que são submetidas no coraões de pressão a que são submetidas no coraççãoão
e durante a insonae durante a insonaçção (onda mecânica):ão (onda mecânica):
- capsulas de albumina e lipidios.- capsulas de albumina e lipidios.

11. Fundamentos das MicrobolhasFundamentos das Microbolhas
 Desafio: pequena quantidade de microbolhas com dimensõesDesafio: pequena quantidade de microbolhas com dimensões
inferiores às hemáceas,são mais refringentes que o sangue ,inferiores às hemáceas,são mais refringentes que o sangue ,
aumentando em aproximadamente 25 dB a amplitude do ecoaumentando em aproximadamente 25 dB a amplitude do eco
receb.receb.
 Explicação:Movimentos oscilatórios das mb submetidas aExplicação:Movimentos oscilatórios das mb submetidas a
uma grande variação de impedancia agindo como forteuma grande variação de impedancia agindo como forte
refletor.refletor.
 Intensidade de sinal recebido: desproporcionalmente maiorIntensidade de sinal recebido: desproporcionalmente maior
que o previsto e varia com FA e Diam das mbque o previsto e varia com FA e Diam das mb
Ultrasound Med BiolUltrasound Med Biol 1995:21:41.1995:21:41.

12. Aspectos físicos: Ressonância das microbolhasAspectos físicos: Ressonância das microbolhas
 Bolhas de ar agem com oscilações harmônicas (ressonância) noBolhas de ar agem com oscilações harmônicas (ressonância) no
líquido;líquido;
 Freqüência de ressonância varia de acordo com o tamanho dasFreqüência de ressonância varia de acordo com o tamanho das
microbolhas;microbolhas;
 Ressonância produz microbolhas com 2 a 3 X do tamanhoRessonância produz microbolhas com 2 a 3 X do tamanho
original;original;
 O tamanho das microbolhas durante a insonação variaO tamanho das microbolhas durante a insonação varia
com a freqüência e o MI utilizados;com a freqüência e o MI utilizados;
Espessura da cápsulaEspessura da cápsula ↓ ou ↑ com a freqüência de ressonância.↓ ou ↑ com a freqüência de ressonância.

13. Física da HarmônicaFísica da Harmônica
 Definição – capacidade das ondas ultra-sonoras deDefinição – capacidade das ondas ultra-sonoras de
provocar que os tecidos corporais e os meios deprovocar que os tecidos corporais e os meios de
contraste absorvam e logo liberem energia emcontraste absorvam e logo liberem energia em
frequencias diferentes da transmitida pelo transdutor.frequencias diferentes da transmitida pelo transdutor.

14. FÍSICA DA HARMÔNICAFÍSICA DA HARMÔNICA
TRANSDUTOR
PELE
GORDURA
MUSCULO
FIGADO
NÓDULO
3,5
MHZ
3,0
2,0
4,5
6,0 1,0
1,5
5,5
2,5
Radiographics. 2000;20:1127-1135.
AJR Am J Roentgenol 1998; 171:12031206.

15. FÍSICA DA HARMÔNICAFÍSICA DA HARMÔNICA
TRANSDUTOR
PELE
GORDURA
MUSCULO
FIGADO
NÓDULO
3,0
2,0
4,5
6,0
1,0
1,5
2,5 RESULTADO
PENETRAÇÃO
SATISFATÓRIA
+
BOA QUALIDADE
DE IMAGEM

16. SEM HARMÔNICA
COM HARMÔNICA

17. Física da HarmônicaFísica da Harmônica
 Técnicas e sequencias ultra-sonográficasTécnicas e sequencias ultra-sonográficas
 Convencional – Modo B + contraste – não melhoraConvencional – Modo B + contraste – não melhora
por que esta técnica utiliza índice mecânico alto quepor que esta técnica utiliza índice mecânico alto que
destroe as bolhasdestroe as bolhas
 Color e Power Doppler + contraste- artefatos deColor e Power Doppler + contraste- artefatos de
vivacidade de cor ( color blooming) e outrosvivacidade de cor ( color blooming) e outros
secundários à movimentaçãosecundários à movimentação

18. Física da HarmônicaFísica da Harmônica
 Imagem Harmônica convencionalImagem Harmônica convencional – ecos lineares– ecos lineares
provenientes dos tecidos são simétricos e selecionados para aprovenientes dos tecidos são simétricos e selecionados para a
segunda harmônica.segunda harmônica.
 Imagem Harmonica com pulso invertidoImagem Harmonica com pulso invertido – dois sinais– dois sinais
consecutivos são emitidos pelo transdutor , sendo umdelesconsecutivos são emitidos pelo transdutor , sendo umdeles
fora de fase ( em 180 graus).fora de fase ( em 180 graus).
 Os ecos lineares provenientes dos tecidos estacionarios porOs ecos lineares provenientes dos tecidos estacionarios por
serem simétricos e de fase invertida são cancelados.serem simétricos e de fase invertida são cancelados.

19. Harmonica de Pulso InvertidoHarmonica de Pulso Invertido
 Os ecos não linearesOs ecos não lineares , gerados pelos movimentos, gerados pelos movimentos
vibracionais das microbolhas , produzem um sinalvibracionais das microbolhas , produzem um sinal
acustico de forte intensidade , ricos em harmônicas .Aacustico de forte intensidade , ricos em harmônicas .A
resultante é uma forma de harmonica produzida porresultante é uma forma de harmonica produzida por
subtração de imagem .subtração de imagem .
 Outra diferençaOutra diferença é que na imagem comé que na imagem com PIPI , o, o
transdutor envia e recebe uma banda larga detransdutor envia e recebe uma banda larga de
frequencias e na imagem Harm.convencional éfrequencias e na imagem Harm.convencional é
selecionada somente a segunda Harmônica.selecionada somente a segunda Harmônica.

20. Harmonica com Pulso InvertidoHarmonica com Pulso Invertido
 USCPI permite identificação de vasos com diametrosUSCPI permite identificação de vasos com diametros
menores que 40menores que 40 μμm:m:
 Detecta velocidade de aproximadamente 1mm/s ouDetecta velocidade de aproximadamente 1mm/s ou
praticamente estacionáriapraticamente estacionária
 Não depende da velocidade do sangueNão depende da velocidade do sangue
 Concentração do contraste dependenteConcentração do contraste dependente
 Aumenta sensibilidade para deteccção de lesões hepáticasAumenta sensibilidade para deteccção de lesões hepáticas
RadiologyRadiology
1999;210:125-32.1999;210:125-32.
RadiologyRadiology 2000;216:903-8.2000;216:903-8.

21. Vale lembrar que: a pulsação é máxima a uma freqüência específica para este tipo de microbolha (freqüência de ressonância)Vale lembrar que: a pulsação é máxima a uma freqüência específica para este tipo de microbolha (freqüência de ressonância)
e inversamente proporcional ao seu tamanho (gráfico).e inversamente proporcional ao seu tamanho (gráfico).
Na freqüência de ressonância específica, a microbolha transmite e absorve o US com maior eficiência e produz vibrações nãoNa freqüência de ressonância específica, a microbolha transmite e absorve o US com maior eficiência e produz vibrações não
lineares quando submetidas a uma determinada pressão (feixe sonoro).lineares quando submetidas a uma determinada pressão (feixe sonoro).

22. Imagem em harmônicaImagem em harmônica
Fundamental = Tissue
Frequency
Tecidos respondem de forma linear na
freqüência de emissão
Harmonics = Bubbles
After receive
processing
Microbolhas ressonam nas freqüências
do US de maneira específica
Produzem harmônicas ou múltiplos da
freqüência emitida
Sinal dos tecidos é eliminado
com a retirada da
“fundamental”→ resultando no
aumento do sinal proveniente
das microbolhas no sangue

23. Pulso invertidoPulso invertido
cancelamento do sinal linear (Tecidual)cancelamento do sinal linear (Tecidual)
First pulse
Second pulse (inverted)
No signal
Summation
• Pulse Inversion transmits 2 or more pulses, removes fundamental by signal
cancellation. The result is a pure harmonic signal for better resolution and sensitivity to
bubbles

24. Harmônica de pulso invertidoHarmônica de pulso invertido
Ampliação do sinalAmpliação do sinal
First pulse
Second pulse
Summation
Spectrum
Harmonic signal not inverted, so addition
produces harmonic signal enhancement
Spectrum
Spectrum

25. Interação entre US e microbolhasInteração entre US e microbolhas
Quando a onda de US atinge a microbolha ocorre uma oscilação:Quando a onda de US atinge a microbolha ocorre uma oscilação:
na fase positiva:
- a microbolha sofre uma contração- a microbolha sofre uma contração
na fase negativa:
- ocorre uma expansão dependendo da pressão aplicada (MI);- ocorre uma expansão dependendo da pressão aplicada (MI);
Assim, a microbolha varia de tamanho a cada emissão do feixe sonoro.Assim, a microbolha varia de tamanho a cada emissão do feixe sonoro.
http://www.sunnybrook.utoronto.ca/EchoHandbookhttp://www.sunnybrook.utoronto.ca/EchoHandbook
Becher,Burns (2000)Springer –Verlag BerlinBecher,Burns (2000)Springer –Verlag Berlin

26. Índice mecânicoÍndice mecânico
 1.Baixo MI (0,1):1.Baixo MI (0,1):
-- oscilação linearoscilação linear: rarefação e compressão de igual amplitude.: rarefação e compressão de igual amplitude.
- com este método não temos- com este método não temos ↑↑ significativo do sinalsignificativo do sinal
proveniente das microbolhas.proveniente das microbolhas.
Eur RadiolEur Radiol 2001;11:1316-282001;11:1316-28

27.  2. Médio MI (0,2 a 0,7):2. Médio MI (0,2 a 0,7):
-- oscilação não linear:oscilação não linear: a rarefação é mais intensa quea rarefação é mais intensa que
a compressão, o que gera diferentes freqüências pelasa compressão, o que gera diferentes freqüências pelas
microbolhas (sub, hiper e 2ª harmônicas).microbolhas (sub, hiper e 2ª harmônicas).
- estas respostas são específicas para cada tipo de meio- estas respostas são específicas para cada tipo de meio
de contraste.de contraste.

28.  3-Alto MI (0,8 a 1,9):3-Alto MI (0,8 a 1,9):
destruição:destruição: - quando a pressão emitida se torna muito- quando a pressão emitida se torna muito
intensa, ocorre a destruição das microbolhas;intensa, ocorre a destruição das microbolhas;
 As cápsulas são rompidas e o gás se difunde no sangue;As cápsulas são rompidas e o gás se difunde no sangue;
 AA destruiçãodestruição causacausa ↑↑ do sinal emitido pelas microbolhasdo sinal emitido pelas microbolhas
por um curto período. Este efeito é transitório e irreversívelpor um curto período. Este efeito é transitório e irreversível
e dura até o gás ser dissolvido no líquido ao redor (dependee dura até o gás ser dissolvido no líquido ao redor (depende
do tipo de gás).do tipo de gás).
 O sinal emitido se torna altamente não linear.O sinal emitido se torna altamente não linear.

29. ConclusãoConclusão
1.Contraste expande aplicacão diagnostica da ultra-sonografia
2.Lesões hepáticas e sua caracterização, leões renais,vascular
periférica , pacientes transplantados e aplicações em
radioablação são as maiores aplicações .
3.Utilidade clínica está em rápida expansão .
4.Real-time, técnica não destructiva de microbolhas , como
HPI sãos essenciais para a sua aplicação.
5.Potencial diagnóstico como terapêutico para o contraste de
microbolhas tem sido ampliado de forma consistente.

30. 0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150
Aorta
HepaticA
Portal V
Liver
Time after bolus injection of contrast (secs)
Hepatic Arterial Phase: 20-35 secs
Portal Venous Phase: 45 – 90 secs
Parenchyma Enhancement: 50 –80 secs
Late Phase: 90 secs and beyond
Courtesy: Dr. Edward Leen – Glasgow
Perfil cinético do fluxo sanguíneo hepáticoPerfil cinético do fluxo sanguíneo hepático

31. H. Handbook of Contrast Echocardiography. Frankfurt: Springer Verlag, 2000. (Textbook of contrast imaging, mainly of
on http://www.sunnybrook.utoronto.ca/EchoHandbook/)
http://contrastultrasound.com Images, resources and links of general interest. (Supported by ATL/Ph
tp://www.ultrasoundinsider.com/ Comprehensive list of links of general interest in ultrasound, with many microb

32.  Diagram of a microbubble constructed for drug delivery. Gas-filledDiagram of a microbubble constructed for drug delivery. Gas-filled
microspheres may be designed so that their interior is loaded with drugmicrospheres may be designed so that their interior is loaded with drug
and gas. A stabilising material, here a lipid, surrounds theand gas. A stabilising material, here a lipid, surrounds the
perfluorocarbon bubble. Drugs may be incorporated by themselves or,perfluorocarbon bubble. Drugs may be incorporated by themselves or,
if insoluble in water, in an oil layer. The microsphere may be targeted toif insoluble in water, in an oil layer. The microsphere may be targeted to
specific tissue by incorporating protein ligands on the surfacespecific tissue by incorporating protein ligands on the surface
 BMJ. 2001 May 19; 322(7296): 1222–1225.BMJ. 2001 May 19; 322(7296): 1222–1225.
 Copyright © 2001, BMJCopyright © 2001, BMJ

33.  Obrigado.Obrigado.
 mjfneto@uol.com.brmjfneto@uol.com.br