Virus Papiloma Humano. La importancia de la Vacunación.

Miriam Nova Sánchez
Residente Pediatría
Hospital Universitario La Paz
Centro de Salud Barrio del Pilar
Enero 2014

Introducción
 La infección por papilomavirus (VPH) es la enfermedad de

transmisión sexual más frecuente en el mundo.
 Se ha podido establecer la relación causal entre determinados

tipos de VPH y el cáncer de cérvix en la mujer así como con otras
lesiones neoplásicas del tracto ano-genital en ambos sexos.
 Actualmente disponemos de vacunas profilácticas, seguras y

eficaces, capaces de prevenir diversas patologías relacionadas con
el VPH. Es importante conocerlas pues la prevención primaria
es el pilar fundamental para combatir la infección.

Agente etiológico: el VPH
 Virus familia Papillomaviridae.
 ADN doble cadena circular.
 Cápside proteica: L1 y L2.

Replicación viral

 Genoma:
 Genes tardíos L “Late”



L1: proteína mayor.
L2: proteína menor.

Inmunogenicidad

 Genes tempranos E “Early”





E1 a E7
E6: degrada p53
E7: inactiva a pRB

Potencial
Oncogénico

 LCR: no codificante. Regulación de

expresión de los genes.

VPH

Agente etiológico: el VPH
 Más de 100 tipos de VPH.
 Genotipos cutaneotrópicos

(~60 genotipos).

Verrugas comunes, plantares.

 Genotipos mucosotrópicos. (~40 genotipos).




Alto riesgo: altamente carcinogénicos.
 VPH 16 y 18.
Bajo riesgo:
 VPH 6 y 11.

Neoplasias anogenitales:
Cérvix, vulva, ano, vagina, pene y
orofaringe.
Verrugas anogenitales benignas y
neoplasias intraepiteliales .

Árbol filogenético VPH

Villiers,E.M.: Virology 2004; 324: 17 – 27.

Epidemiología
 Infección de transmisión sexual más frecuente del mundo.
 Portadores asintomáticos: hombres = mujeres.
 80% de las mujeres presentan infección por algún tipo de

VPH a lo largo de su vida.
 Prevalencia Europa:
 Mujeres (8,2% de media):




Mayor en mujeres jóvenes 18-25 años (25%).
A partir de los 30 años: 5-10%
Se eleva tras los 40 años (10-15%)

 Varones: prevalencia más elevada (50%) Se mantiene estable a

lo largo de los años.

Prevalencia % VPH

Prevalencia por edad y continente de infección por VPH oncogénicos mediante la
detección de DNA a nivel cervicovaginal en mujeres con citología normal

35
30
25
20
15
10
5
0
Edad

Europa
África
Norteamérica
Sudamérica

<25

25-

35-

45-

>54

23
29
23
26

14
24
18
16

7
22
5
11

4
21
7
12

12
24
10
23

Gráfico adaptado de: De Sanjosé et al. Lancet Infect Dis 2007; 7: 453-459

VPH 16 más frecuente

18-25 años:

29%



Revisión del Programa de Vacunación frente a Virus del Papiloma Humano en España. Grupo de trabajo VPH. Ponencia
de programa y registro de vacunaciones. Enero 2013. Disponible en:
http://msc.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/docs/PapilomaVPH.pdf

Mecanismo de transmisión
 Contacto piel-piel / mucosa-mucosa.
 Contacto sexual
 Transmisión vertical: parto.
 Fómites.

Factores de riesgo
 Inicio relaciones sexuales edad

temprana.
 Promiscuidad sexual.




Tabaquismo.
Multiparidad
Mala nutrición.





Anticonceptivos orales.
Inmunosupresión.
Coinfección otras ETS

Debut sexual:
12 meses: 20%
36 meses: 50%
 Características del epitelio
cervical de las adolescentes.
 Inadecuada producción de
moco cervical.
 Inmadurez inmunológica.



Revisión del Programa de Vacunación frente a Virus del Papiloma Humano en España. Grupo de trabajo VPH. Ponencia
de programa y registro de vacunaciones. Enero 2013. Disponible en:

Manifestaciones clínicas
 Lo más frecuente:
 Infección subclínica.
 Asintomática.
 Transitoria. (6-24 meses)
 VPH cutáneos: verrugas vulgares palmas y plantas.
 VPH mucosos:
 Condilomas acuminados (verrugas anogenitales) VPH 6 y 11
 Papilomas cavidad bucal, conjuntivales.
 Papilomatosis laríngea recurrente.

Manifestaciones clínicas

VPH 16 y 18

 Lesiones cervicales:
 Atipias escamosas inespecíficas (ASCUS)
 Lesiones preneoplásias.
 CIN grado I, II, III (Displasia leve, moderada, grave/carcinoma in situ)
 Cáncer invasivo.
 Lesiones preneoplásicas y neoplásicas anogenitales.
•
•
•
•

Vagina (VaIN)
Vulva (VIN)
Pene (PIN)
Ano. (AIN)

Incidencias menores
que cáncer cérvix

 Neoplasias cabeza y cuello.
 Oral, orofaringe y laringe. (VPH 16 y 18)

Incidencia de neoplasias relacionadas causalmente con la infección
persistente por VPH oncogénicos en el hombre y la mujer
Causa necesaria
Lesión

% atribuible a VPH

Incidencia: casos por
100.000 personas/año

Cáncer de cérvix

100

10-15

Cáncer anal

85

1

Cáncer de vagina

65

0,5

Cáncer de pene

40

0,5

Cáncer de vulva

40

2

Cáncer de cabeza y cuello

15-35

1

Marès J, Barrio F. Virus de papiloma humano (VPH). En: Álvarez F, de Arístegui J, Moreno D, eds.
Vacunas en pediatría. Manual de la AEP 2012. Madrid: Exlibris Ediciones SL; 2012. p. 524-43.

Historia natural de la infección

4%

Carcinoma
invasor

Marès J, Barrio F. Virus de papiloma humano (VPH). En: Álvarez F, de Arístegui J, Moreno D, eds. Vacunas en pediatría. Manual de
la AEP 2012. Madrid: Exlibris Ediciones SL; 2012. p. 524-43.

Historia natural de la infección

Patogenia VPH

(-) p53
(-) pRB

Proliferación celular

Epidemiología Cáncer Cérvix
1º
 Segunda causa de cáncer en la mujer

adulta joven (<45 años)
 En España cada año:
 ~2000 nuevos casos.
 ~700 fallecimientos

 VPH 99,7% de los cánceres de cérvix:

Causa necesaria.








Cofactores

Inmunosupresión.
Tabaco / Alcohol.
Compañero sexual no
circuncidado.
Anticonceptivos orales.
Multiparidad.
Coinfección con VIH.








Chlamydia.
Herpes tipo 2.
Otras ETS
Déficits nutricionales.
Factores genéticos del
huésped.
Carga viral.

2º

VPH asociados a cáncer de cérvix

Prevención
 Secundaria:
 Cribado poblacional:



Citología técnica Papanicolau.
ADN viral frotis vaginal.

 Primaria:
 Utilización del preservativo.

< 60 - 70%

VACUNACIÓN

Vacunas
 Profilácticas. No efecto terapéutico.
 Antígeno vacunal.
 Proteína estructural de la cápside: L1

 Recombinación genética.
 Células eucariotas > ADN > L1 > VLPs

VPH

 VLPs “virus like particles”: morfológica y

antigénicamente idénticas al VPH.
NO contienen material genético.
× No ADN.
× No capacidad replicación.
× No infección.
× No enfermedad

SI:
 Reacción inmunológica potente.
 Anticuerpos neutralizantes.
 Respuesta humoral.

2

Tipos Vacunas

Cervarix

•
•
•
•

Bivalente. GlaxoSmithKline.
VPH 16 y 18 (20,20µg)
Levadura: plásmido Baculovirus.
AS04 y MPL ( 500µg hidróxido aluminio y 50µg
monofosforil lípido A)

Gardasil

•
•
•
•

Tetravalente. Sanofi Pasteur MSD.
VPH 16 y 18. VPH 6 y 11 (40,20,20,40µg)
Células insecto: Saccharomyces cerevisae.
AAHS (225µg Hidrofosfato sulfato de aluminio amorfo)

Inmunogenicidad
 Vacuna bivalente ‘Cervarix’:
 Mujeres 15 a 25 años.
 Tasa seroconversión: 100% tras vacunación 3 dosis.
 A los 7 años: >98% seropositividad.
 Vacuna tetravalente ‘Gardasil’:
 Mujeres 16-26 años.
 Tasa seroconversión: 99% tras 3 dosis.
 A los 5 años: 98% VPH 16 y 65% VPH 18
En niñas:
¤ 10 a 14 años (Cervarix)
Seroconversión 100%.
¤ 9 a 15 años (Gardasil)

Ac

Inmunogenicidad

Memoria
inmunológica

Schiller JT, Castellsagué X, Garland SM. A Review of Clinical Trials of Human Papillomavirus Prophylactic Vaccines. Vaccine. 2012 Nov 20;30 Suppl 5:F123-138.

Eficacia protectora
 Ensayos clínicos:
 Gardasil: FUTURE I. FUTURE II.
 Cervarix: PATRICIA. HPV-008. CVT.

 Ensayos fase II:
 Mujeres naïve. 15-26a




ADN VPH negativas.
Seronegativas (no infección previa)
Citología normal

 Ensayos fase III.
 Mujeres no cribadas. 15-26a
 Citología basal desconocida.
 Serología y ADN VPH desconocidos.

 Prevención infección.
 Prevención lesiones
preneoplásicas CIN2+.
• Análisis por protocolo.
• Análisis por intención de tratar.

Ambas vacunas:
Eficacia >98% para la prevención
de lesiones preneoplásicas de alto
grado (CIN2+ AIS) debidas a los
VPH 16 y 18.


Eficacia
 Ensayos clínicos:
 Gardasil: FUTURE I. FUTURE II.
 Cervarix: PATRICIA. HPV-008. CVT.

Marès J, Barrio F. Virus de papiloma humano (VPH). En: Álvarez F, de Arístegui J, Moreno D, eds. Vacunas en pediatría. Manual de
la AEP 2012. Madrid: Exlibris Ediciones SL; 2012. p. 524-43.

Bayas Rodríguez JM. Vacunación frente al virus del papiloma humano y adolescencia. Pediatr Integral 2011; XV(10): 938-944.

Protección cruzada contra serotipos
no presentes en las vacunas
Infección persistente.
Lesiones preneoplásicas CIN2+

 Cervarix: VPH 31, 33 y 45.
 Gardasil: VPH 31.

Malagón T, Drolet M, et al. Cross-protective efficacy of two human papillomavirus vaccines: a systematic review and
meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2012 Oct;12(10):781-9.

Eficacia global
 Reducción de lesiones preneoplásicas
de cérvix de alto grado.
 Gardasil: 43% (IC95%: 23-57)
 Cervarix: 65% (IC95%: 52-74)

Independientemente
del tipo de VPH

Datos no comparables entre sí:
- Estudios población diferente.
- Criterios inclusión distintos

Seguridad
 Elevado perfil de seguridad demostrado en ensayos

clínicos y confirmado por los sistemas de
farmacovigilancia postcomercialización.
 Más de 41 millones de dosis de Cervarix.
 Más de 60 millones de dosis de Gardasil.






Sistemas de declaración y seguimiento activos.
Agencias sanitarias.
Centros académicos universitarios independientes.
Sociedades científicas
Organizaciones sin ánimo de lucro

Adecuado balance Beneficio/Riesgo.

Enfermedades crónicas
Enfermedades autoinmunes
Enfermedades neurológicas

Efectos adversos
 Reactogenicidad local.

 Dolor local, eritema, inflamación…
 Dolor muscular generalizado, cansancio.
 Síntomas gastrointestinales.
 Fiebre.
 Cefalea.

 Síncopes.

Reacción vasovagal.
Acto vacunación:
adolescentes.

 ¿Convulsiones? Alarma social.

No relación causal con la vacuna.
EMA y OMS estudios rigurosos.
SEGURIDAD de las vacunas

Precauciones y contraindicaciones
 Hipersensibilidad a los componentes de la vacuna
 No se recomienda en mujeres embarazadas.
 No existen datos de seguridad, inmunogenicidad y

eficacia en personas inmunodeprimidas ni en
mujeres durante la lactancia.
 No se deberán alternar los 2 tipos de vacunas para
completar el esquema terapéutico iniciado.
 Observar al paciente 15 minutos después de aplicada
la vacuna.

Y en varones…
 Vacuna tetravalente:
 Inmunogenicidad.
 Seguridad.
 Eficacia.



90% en la reducción de verrugas genitales.
75% en la prevención de lesiones anales preneoplásicas de alto
grado (AIN2+) debidas a los VPH 6, 11, 16 y 18.

Giuliano AR, Palefsky JM, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males. N Engl J Med. 2011 Feb
3;364(5):401-11.

Inmunogenicidad varones

Hillman RJ, Giuliano AR, et al. Immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus (type 6/11/16/18) vaccine in males 16 to 26
years old. Clin Vaccine Immunol. 2012 Feb;19(2):261-7.

Indicaciones
Cervarix

Vía: intramuscular.
Unidosis: 0,5 ml.
Conservación: +2ºC-+8ºC

• Niñas y mujeres a partir de 9 años.
• Prevención de:
• Lesiones genitales premalignas
(CIN, vulvares y vaginales)
• Cáncer de cérvix.
0-1-6 meses

Gardasil

• A partir de 9 años.
• Prevención de:
• Lesiones genitales precancerosas
(cervicales, vulvares y vaginales) y cáncer
cervical.
• Verrugas genitales externas (condilomas
acuminados) en ambos sexos. 0-2-6 meses

Cervarix

• Niñas y mujeres a partir de 9 años.
• Prevención de:
• Lesiones genitales premalignas (CIN, vulvares y vaginales)
• Cáncer de cérvix.

Esquema de vacunación dependerá de la edad:

2 Enero 2014. Cervarix en la
0-1-6 meses
Unión Europea según edad

Estudios en marcha (HPV-070 y HPV-048)
•Niñas de 9 a 14 años que reciben una pauta de 2 dosis (0, 6 meses)
•Mujeres adultas jóvenes de 15 a 25 años que reciben la pauta estándar de 3 dosis. (0,1,6)

La respuesta inmune tras la administración de 2 dosis en niñas de 9 a 14 años fue
no inferior a la respuesta tras la administración de 3 dosis en mujeres de 15 a 25 años.

Edad
De 9 a 14 años
A partir de 15 años

Esquema

Flexibilidad

2 dosis. 0-6 meses

Segunda dosis entre
5 y 7 meses

3 dosis. 0-1-6 meses

Segunda dosis entre
1 y 2,5 meses.
Tercera dosis entre 5 y 12
meses.

Edad óptima de vacunación
 Vacunas profilácticas.
 Eficacia máxima en mujeres no infectadas.
 Vacunación a edades tempranas: mayor inmunidad.
 Rescate mujeres hasta 26 años.

Edad óptima vacunación: antes inicio actividad sexual
Alrededor de los 13 años de edad

Recomendaciones Sociedades Científicas
Españolas
 En mujeres:
 Todas las adolescentes de 9-14 años. A
 Recomendación todas las mujeres

hasta los 26 años. A
 Valoración individualizada mujeres
>26 años. B
 Recomendación después de
tratamiento de lesiones
intraepiteliales de
cérvix, vagina, vulva o verrugas
genitales. B

 En hombres:
 Individualizada Gardasil varones de

9-26 años para la prevención de
verrugas genitales. B
 Recomendación Gardasil varones 926 años para la prevención de
neoplasia anal. D

Vacunación frente al virus del papiloma humano. Documento de Consenso 2011 de las Sociedades Científicas Españolas.

Recomendaciones

Vacuna tetravalente
aprobada por la FDA en
varones

Recomendaciones
 Niñas entre 11 y 12 años con la vacuna HPV4 o HPV2 con 3 dosis: al inicio, a los

2 meses y a los 6 meses. Los niños de la misma edad sólo con la HPV4 e igual
número de dosis. A criterio del médico se pueden vacunar desde los 9 años.
 Todas las mujeres de 13 a 26 años que no han recibido la vacuna, pueden

recibir la serie completa de vacunación.
 Todos los hombres de 13 a 21 años que no han recibido la vacuna, pueden

recibir la serie completa de vacunación. (Con HPV4).
 Hombres de 22 a 26 años pueden recibir la serie completa de vacunación con

HPV4, aunque no hay estudios de costo beneficio que den una fuerte
recomendación para este grupo de edad. Prestar especial atención a los
hombres de este grupo de edad homosexuales a quienes se recomienda
vacunar.

 El haber tenido relaciones sexuales no contraindica la vacunación.
 Personas de cualquier sexo VIH positivos de 9 a 26 años deben recibir la serie

de vacunación con HPV4.
 La vacuna contra el papiloma se puede aplicar con otras vacunas.
 No aplicar en el embarazo, aunque no se requiere prueba de embarazo para

aplicarla.
 Se debe seguir haciendo despistaje de cáncer asociado al virus del papiloma

mediante examen físico, citología y papanicolau e insistir en el uso de métodos
para prevenir infecciones de transmisión sexual.

Requerimientos del pediatra
 Información útil
 Informar a los padres y al adolescente:
 Importancia en la prevención del VPH.
 Papel en cáncer de cérvix.
 Sin estigmatizar la vacuna.
 Conocer beneficios de la

vacunación y facilitar su
administración.

 Conocer las posibilidades de coadministración con

otras vacunas a esas edades.
 Población diana: niñas menores de 13 años.
 80% aceptación si la vacuna es percibida como

efectiva y segura.

Conclusión

Acción preventiva
oncológica prioritaria.

 Importancia de la vacunación frente al VPH.
 Vacunas profilácticas, seguras y eficaces.
 Elevada respuesta inmune, mayor en niñas.
 Bien toleradas.
 Elevada eficacia protectora frente lesiones preneoplásicas en el tracto genital

femenino.
 Protección frente verrugas genitales en ambos sexos y cáncer anal varones.
 Protección cruzada frente a genotipos no vacunales.

 Objetivo: altas coberturas en niñas 9-14 años, antes relaciones sexuales.
 Mantener el cribado citológico entre la población vacunada.
 Vacunación y cribado: si altas coberturas…

Estrategia altamente efectiva y eficiente para la prevención cáncer cérvix.

 Educación de profesionales sanitarios y población general.

Bibliografía
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Bayas Rodríguez JM. Vacunación frente al virus del papiloma humano y adolescencia. Pediatr Integral 2011;
XV(10): 938-944.



Committee on Infectious Diseases. HPV vaccine recommendations. Pediatrics. 2012 Mar;129(3):602-605

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Giuliano AR, Palefsky JM, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in
males. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):401-11.

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Hillman RJ, Giuliano AR, et al. Immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus (type 6/11/16/18)
vaccine in males 16 to 26 years old. Clin Vaccine Immunol. 2012 Feb;19(2):261-7

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Kahn JA, Brown DR, Ding L, et al. Vaccine-type human papillomavirus and evidence of herd protection after
vaccine introduction. Pediatrics. 2012 Aug;130(2):e249-56.

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review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2012 Oct;12(10):781-9.

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Marès J, Barrio F. Virus de papiloma humano (VPH). En: Álvarez F, de Arístegui J, Moreno D, eds. Vacunas
en pediatría. Manual de la AEP 2012. Madrid: Exlibris Ediciones SL; 2012. p. 524-43.

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Marés Bermúdez J. Papilomavirus. En: Hidalgo MI, Montón , eds. Vacunas. Algo más que el calendario
vacunal. Cuestiones y Respuestas. Undergraf SL; 2010 p 169-179.

Bibliografía
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VPH. Ponencia de programa y registro de vacunaciones. Enero 2013. Disponible en:

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(CPS) Adolescent Health Committee, Infectious Diseases and Immunization Committee. Paediatr Child
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Schiller JT, Castellsagué X, Garland SM. A Review of Clinical Trials of Human Papillomavirus Prophylactic
Vaccines. Vaccine. 2012 Nov 20;30 Suppl 5:F123-138.



Vacunación frente al virus del papiloma humano. Documento de Consenso 2011 de las Sociedades
Científicas Españolas (en prensa)

• Cervarix, GlaxoSmitKline. Ficha técnica. Actualización 01/2014. Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR__Product_Information/human/000721/WC500024632.pdf (último acceso enero 2014)
• Gardasil, Sanofi Pasteur MSD. Ficha técnica. Actualización 01/2012. Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR__Product_Information/human/000703/WC500021142.pdf (último acceso enero 2012)

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