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EPATOPATIE METABOLICHE UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PISA DOTT. ANGELO RICCHIUTI U.O. GASTROENTEROLOGIA ed EPATOLOGIA UNIVERS...
STEATOSI EPATICA Accumulo di lipidi all’interno dell’epatocita (> 5%). Più comunemente di si tratta di accumulo di triglic...
STEATOSI EPATICA MACROVESCICOLARE MICROVESCICOLARE Un singolo e voluminoso vacuolo di grasso disloca lateralmente il nucle...
STEATOSI EPATICA MACROVESCICOLARE
STEATOSI EPATICA MICROVESCICOLARE
CAUSE DI STEATOSI EPATICA MICROVESCICOLARE STEATOSI EPATICA ACUTA GRAVIDICA SINDROME DI REYE <ul><li>ERRORI METABOLICI CON...
CAUSE DI STEATOSI EPATICA MACROVESCICOLARE <ul><li>ALCOOL </li></ul><ul><li>FATTORI METABOLICI ACQUISITI </li></ul><ul><li...
ASPETTI ISTOLOGICI E FATTORI EZIOPATOGENETICI DELLE EPATOPATIE STEATOSICHE <ul><li>Accumulo intraepatocitario di lipidi > ...
N.A.F.L.D.  (NON ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE ) Condizione non sempre benigna poiché in un certo numero di casi si associ...
CLASSIFICAZIONE DELLA N.A.S.H. Appare in aumento il numero di pazienti con NASH  PRIMARIA che non è associata alle cause t...
 
STEATOSI STEATOEPATITE    FFA <ul><li>Insulino resistenza : </li></ul><ul><li>resistenza alla Leptina </li></ul><ul><li>o...
CARATTERISTICHE EPIDEMIOLOGICHE DELLA NASH Sesso femminile Età media Prevalenza Obesità Diabete Mellito tipo 2  o Intoller...
SINTOMI E SEGNI CLINICI DI NASH SINTOMI - Assenti (48 – 100%) - Vaghi disturbi addominali - Dolore quadrante superiore dx ...
PARAMETRI DI LABORATORIO <ul><li>   di  Transaminasi   (2-4X v.n.) </li></ul><ul><li>AST/ALT  < 1  nella maggior parte de...
ITER DIAGNOSTICO FASE 1 SOSPETTO CLINICO Paziente asintomatico o paucisintomatico Epatomegalia Evidenza ecografica di stea...
STEATOSI EPATICA :  Bright Liver
ITER DIAGNOSTICO FASE 2 DIAGNOSI DIFFERENZIALE ESCLUSIONE Abuso di alcool   (anamnesi e/o laboratorio) Altre cause di epat...
ITER DIAGNOSTICO FASE 3 CONFERMA DIAGNOSTICA BIOPSIA EPATICA ECO-GUIDATA
RUOLO DELLA BIOPSIA EPATICA NELLA  N.A.F.L.D. A FAVORE <ul><li>Esclude altre cause di malattia epatica </li></ul><ul><li>D...
CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE DELLA N.A.S.H. SPETTRO STEATOSI     STEATOEPATITE     STEATOEPATITE CON FIBROSI    CIRROSI ...
CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE  EPATITE ALCOLICA  vs  N.A.S.H. (%) Epatite alcolica N.A.S.H. Steatosi (severa) 15 65 Epatite ...
STORIA NATURALE < 40 anni     STEATOSI > 40 anni     STEATOEPATITE ETA’
STORIA NATURALE 4% MIGLIORAMENTO ISTOLOGICO 50% QUADRO INVARIATO 46% PROGRESSIONE DEL DANNO 27%    FIBROSI 19% CIRROSI HCC
FATTORI DI RISCHIO <ul><li>Età avanzata </li></ul><ul><li>Obesità </li></ul><ul><li>Diabete Mellito </li></ul><ul><li>Indi...
PREVALENZA DI OBESIT À, IPERTRIGLICERIDEMIA E DIABETE MELLITO TIPO 2 IN PAZIENTI CON H.C.C. SU CIRROSI SUDDIVISA SECONDO L...
POTENZIALI TRATTAMENTI DELLA N.A.S.H. <ul><li>Moderato e stabile calo ponderale </li></ul><ul><li>Controllo metabolico del...
TRATTAMENTO DELLA CIRROSI AVANZATA SECONDARIA A N.A.S.H.: TRAPIANTO DI FEGATO (O.L.T.) <ul><li>33% ricomparsa di N.A.S.H. ...
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Epatopatie metaboliche: steatosi e steatoepatiti

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  1. 1. EPATOPATIE METABOLICHE UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PISA DOTT. ANGELO RICCHIUTI U.O. GASTROENTEROLOGIA ed EPATOLOGIA UNIVERSITARIA TITOLO DELLA MANIFESTAZION E
  2. 2. STEATOSI EPATICA Accumulo di lipidi all’interno dell’epatocita (> 5%). Più comunemente di si tratta di accumulo di trigliceridi STEATOEPATITE Complicanza necro-infiammatoria di una persistente steatosi epatica. Definizione Definizione
  3. 3. STEATOSI EPATICA MACROVESCICOLARE MICROVESCICOLARE Un singolo e voluminoso vacuolo di grasso disloca lateralmente il nucleo centrale. Minute gocce di grasso circondano il nucleo centrale dell’epatocita.
  4. 4. STEATOSI EPATICA MACROVESCICOLARE
  5. 5. STEATOSI EPATICA MICROVESCICOLARE
  6. 6. CAUSE DI STEATOSI EPATICA MICROVESCICOLARE STEATOSI EPATICA ACUTA GRAVIDICA SINDROME DI REYE <ul><li>ERRORI METABOLICI CONGENITI </li></ul><ul><li>Deficit enzimatici ereditari del ciclo dell’urea </li></ul><ul><li>Deficit enzimatici ereditari dell’ossidazione degli acidi grassi </li></ul><ul><li>FARMACI </li></ul><ul><li>Salicilati </li></ul><ul><li>Ketoprofene </li></ul><ul><li>Acido valproico </li></ul><ul><li>Amiodarone </li></ul><ul><li>MISCELLANEA </li></ul><ul><li>Ischemia epatica </li></ul><ul><li>Epatite D fulminante </li></ul>
  7. 7. CAUSE DI STEATOSI EPATICA MACROVESCICOLARE <ul><li>ALCOOL </li></ul><ul><li>FATTORI METABOLICI ACQUISITI </li></ul><ul><li>Obesità </li></ul><ul><li>Diabete Mellito tipo 2 </li></ul><ul><li>Dislipidemie ( Ipercolesterolemia e/o Ipertrigliceridemia ) </li></ul><ul><li>Sindrome metabolica </li></ul><ul><li>Malnutrizione proteica </li></ul><ul><li>Nutrizione parenterale totale </li></ul><ul><li>ERRORI METABOLICI </li></ul><ul><li>Abetalipoproteinemia </li></ul><ul><li>Iperproteinemie familiari </li></ul><ul><li>Galattosemia </li></ul><ul><li>Glicogenosi </li></ul><ul><li>PROCEDURE CHIRURGICHE </li></ul><ul><li>Bypass digiuno-ileale </li></ul><ul><li>Gastroplastica </li></ul><ul><li>Diversione bilio-pancreatica </li></ul><ul><li>FARMACI </li></ul><ul><li>Amiodarone </li></ul><ul><li>Perexillina </li></ul><ul><li>Corticosteroidi </li></ul><ul><li>Metotrexate </li></ul><ul><li>Estrogeni </li></ul><ul><li>FANS </li></ul><ul><li>Tamoxifene </li></ul><ul><li>Farmaci antitubercolari </li></ul><ul><li>MISCELLANEA </li></ul><ul><li>Epatite cronica da HCV </li></ul><ul><li>Morbo di Wilson </li></ul><ul><li>Epatiti autoimmuni </li></ul><ul><li>Epatite da citomegalovirus </li></ul>
  8. 8. ASPETTI ISTOLOGICI E FATTORI EZIOPATOGENETICI DELLE EPATOPATIE STEATOSICHE <ul><li>Accumulo intraepatocitario di lipidi > 5% </li></ul><ul><li>Macrovescicolare </li></ul><ul><li>Misto (macro – microvescicolare) </li></ul>STEATOSI Danno epatocellulare/necrosi Fibrosi STEATOEPATITE Alcolica (ASH) Non Alcolica (NASH) Virale (HCV)
  9. 9. N.A.F.L.D. (NON ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE ) Condizione non sempre benigna poiché in un certo numero di casi si associa a necrosi e infiammazione ( NASH : Non Alcoholic Steato Hepatitis ) con capacità di progressione.
  10. 10. CLASSIFICAZIONE DELLA N.A.S.H. Appare in aumento il numero di pazienti con NASH PRIMARIA che non è associata alle cause tradizionalmente riconosciute di steatosi. PRIMARIA SECONDARIA Farmaci Interventi chirurgici Altro Condizioni associate ad insulino resistenza: <ul><li>Corticosteroidi </li></ul><ul><li>Gastroplessi </li></ul><ul><li>A-  -lipoprot. </li></ul><ul><li>Ipo-  -lipoprot. </li></ul><ul><li>DIABETE MELLITO </li></ul><ul><li>Estrogeni di sintesi </li></ul><ul><li>Bypass digiuno-ileale </li></ul><ul><li>M. Weber-Christian </li></ul><ul><li>OBESITA’ </li></ul><ul><li>Amiodarone </li></ul><ul><li>Estese resezioni ileali </li></ul><ul><li>NPT </li></ul><ul><li>DISLIPIDEMIA </li></ul><ul><li>Nifedipina </li></ul><ul><li>Diversione biliopancreatica </li></ul><ul><li>Tossici ambientali </li></ul><ul><li>Diverticolosi </li></ul>
  11. 12. STEATOSI STEATOEPATITE  FFA <ul><li>Insulino resistenza : </li></ul><ul><li>resistenza alla Leptina </li></ul><ul><li>obesità </li></ul><ul><li>ipertrigliceridemia </li></ul><ul><li> funzione VLDL </li></ul>STRESS OSSIDATIVO / PEROSSIDAZIONE LIPIDICA  Glutatione, Colina -  ATP sintesi -  UCP-2 -   -ossidazione DISFUNZIONE MITOCONDRIALE DISFUNZIONE KUPFFER CELLS ADATTAMENTO EPATOCOTI <ul><li>PREDISPOSIZIONE GENETICA </li></ul><ul><li>CYP 2E1/CYP 3A4 </li></ul><ul><li>Polimorfismo del recettore PPAR  </li></ul>-  effetto endotossine -  Attività patogenetica - Alterato profilo citochine Flogosi Apoptosi Necrosi Cellule stellate Fibrosi TGF  - PDGF - CTGF
  12. 13. CARATTERISTICHE EPIDEMIOLOGICHE DELLA NASH Sesso femminile Età media Prevalenza Obesità Diabete Mellito tipo 2 o Intolleranza glucidica Dislipidemia 60 – 83% 50 – 60 anni 20% semplice – 2-3% NASH 40 – 100% 20 – 75% 20 – 81%
  13. 14. SINTOMI E SEGNI CLINICI DI NASH SINTOMI - Assenti (48 – 100%) - Vaghi disturbi addominali - Dolore quadrante superiore dx - Astenia - Malessere SEGNI - Epatomegalia <ul><li>Splenomegalia </li></ul><ul><li>Eritema palmare </li></ul><ul><li>Spider naevi </li></ul><ul><li>Ascite </li></ul>COMUNI RARI
  14. 15. PARAMETRI DI LABORATORIO <ul><li> di Transaminasi (2-4X v.n.) </li></ul><ul><li>AST/ALT < 1 nella maggior parte dei casi </li></ul><ul><li>Fosfatasi alcalina e  GT modestamente aumentate </li></ul><ul><li>Ipertrigliceridemia , Ipercolesterolemia Tot . e/o  HDL </li></ul><ul><li>Sierologia negativa per marcatori virali ed autoimmunitari </li></ul><ul><li> Ferritina sierica </li></ul><ul><li>ANA < 1/320 </li></ul><ul><li>Mutazione Cys282Tyr del gene HFE </li></ul>
  15. 16. ITER DIAGNOSTICO FASE 1 SOSPETTO CLINICO Paziente asintomatico o paucisintomatico Epatomegalia Evidenza ecografica di steatosi ( Bright Liver )
  16. 17. STEATOSI EPATICA : Bright Liver
  17. 18. ITER DIAGNOSTICO FASE 2 DIAGNOSI DIFFERENZIALE ESCLUSIONE Abuso di alcool (anamnesi e/o laboratorio) Altre cause di epatopatie : Virali, Metaboliche e da accumulo, Farmacologiche, Carenze enzimatiche, Autoimmunitarie, Gastrointestinali, Professionali.
  18. 19. ITER DIAGNOSTICO FASE 3 CONFERMA DIAGNOSTICA BIOPSIA EPATICA ECO-GUIDATA
  19. 20. RUOLO DELLA BIOPSIA EPATICA NELLA N.A.F.L.D. A FAVORE <ul><li>Esclude altre cause di malattia epatica </li></ul><ul><li>Distingue la steatosi dalla NASH </li></ul><ul><li>Stima la prognosi ( in relazione alla fibrosi ) </li></ul><ul><li>Valuta la progressione di malattia </li></ul>CONTRO <ul><li>Prognosi generalmente buona </li></ul><ul><li>Mancanza di una terapia specifica </li></ul><ul><li>Rischio e costi associati alla biopsia </li></ul>
  20. 21. CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE DELLA N.A.S.H. SPETTRO STEATOSI  STEATOEPATITE  STEATOEPATITE CON FIBROSI  CIRROSI Steatosi Macrovescicolare; da lieve a severa; Zona 3 in primis Steatoepatite Infiammazione : solitamente lieve, lobulare, infiltrato misto (mononucleato e neutrofilo) Degenerazione epatocitaria : balloniforme, corpi di Mallory Fibrosi Inizialmente pericellulare, secondariamente “ a ponte ” Cirrosi In più del 20% dopo 10 anni
  21. 22. CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE EPATITE ALCOLICA vs N.A.S.H. (%) Epatite alcolica N.A.S.H. Steatosi (severa) 15 65 Epatite lobulare 85 54 Fibrosi periportale 33 0 Corpi di Mallory (severità) 16 3 Vacuolizzazione nucleare 7 76 Proliferazione dotti biliari 96 53 Fibrosi / Cirrosi 63 38
  22. 23. STORIA NATURALE < 40 anni  STEATOSI > 40 anni  STEATOEPATITE ETA’
  23. 24. STORIA NATURALE 4% MIGLIORAMENTO ISTOLOGICO 50% QUADRO INVARIATO 46% PROGRESSIONE DEL DANNO 27%  FIBROSI 19% CIRROSI HCC
  24. 25. FATTORI DI RISCHIO <ul><li>Età avanzata </li></ul><ul><li>Obesità </li></ul><ul><li>Diabete Mellito </li></ul><ul><li>Indici di flogosi aumentati </li></ul><ul><li>Ipertensione </li></ul><ul><li>AST/ALT > 1 </li></ul><ul><li>Ferro </li></ul><ul><li>Grado di steatosi,  acidi grassi liberi </li></ul><ul><li>Trigliceridi > 1.7 mmol/L </li></ul><ul><li>ALT > 2 volte v. n. </li></ul>
  25. 26. PREVALENZA DI OBESIT À, IPERTRIGLICERIDEMIA E DIABETE MELLITO TIPO 2 IN PAZIENTI CON H.C.C. SU CIRROSI SUDDIVISA SECONDO L’EZIOLOGIA
  26. 27. POTENZIALI TRATTAMENTI DELLA N.A.S.H. <ul><li>Moderato e stabile calo ponderale </li></ul><ul><li>Controllo metabolico del diabete e della dislipidemia </li></ul><ul><li>Acido Ursodesossicolico </li></ul><ul><li>Gemfibrozil e Clofibrato </li></ul><ul><li>Metformina </li></ul><ul><li>Betaina </li></ul><ul><li>Vitamina E </li></ul><ul><li>Derivazioni tiazolidinedioni </li></ul>
  27. 28. TRATTAMENTO DELLA CIRROSI AVANZATA SECONDARIA A N.A.S.H.: TRAPIANTO DI FEGATO (O.L.T.) <ul><li>33% ricomparsa di N.A.S.H. post OLT </li></ul><ul><li>12.5% progressione in cirrosi entro 1 anno </li></ul>
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