2. I- Introduction
Plan
II- Les différents types d’ études expérimentales
III-caractéristiques des vrais études expérimentales: 1-la manipulation
2-le contrôle
3-la randomisation
IV-Essai comparatif randomisé(ECR)
1-Schéma d’une étude randomisée(essai thérapeutique)
2-Conception générale des essais thérapeutique
3-Les phases d’un essai thérapeutique
4-Méthodologie des ECR.
V- Essai comparatif non randomisé
1- Enquête par comparaison simultanée: « ici-ailleurs »
2- Enquête par comparaison successive dans le temps
a) en groupes parallèles
b) en groupes croisés (cross-over)
VI-Essai non comparatif: « avant-après »
VII-Les biais dans les enquêtes expérimentales
VIII-Conclusion

3. Introduction:
 Les études expérimentales sont similaires aux études
de cohortes, mais dans lesquelles l’ investigateur
manipule l’intervention puis observe l’ effet sur un
critère défini.
 Avantage par rapport aux études d’observation:
 Meilleure validité des résultats et
 possibilité de tester l’ efficacité d’un
traitement ou d’ une procédure de soins.

4. Introduction:
 les essais contrôlés randomisés figurent au premier
rang dans l’échelle d’évaluation de la qualité des études
ou l’ Evidence Based Medecine (EBM).
 Mais, elles sont plus difficiles à réaliser : nécessité de
beaucoup de moyens et surtout plusieurs enjeux
éthiques.

5. Niveaux de preuves
Guide d’analyse de la littérature et gradation des recommandations (ANAES 2000)

6. II-Les différents types d’ études
expérimentales:

7. 1) Place des études expérimentales par rapport aux
autres études:
Est-ce que l’ investigateur décide de l’exposition?
Oui Non
Etude expérimentale Etude d’observation
Randomisation Description Analytique
Oui Non
Direction ?
Essai contrôlé Essai non
Randomisé Randomisé
Exposition et Out
Exposition→ Outcome Exposition ← Outcome
come en même temps
Cohorte Cas/Témoins
Etude transversale

8. 2) Les différents types d’études expérimentales:
 On qualifie d’ « expérience » toute enquête ou
l’attribution de l’ exposition est contrôlée par
l’investigateur ( c.à.d. que ce dernier a pu choisir quels
sujets sont exposés et ceux qui ne le sont pas)
 l’ expérience est dite randomisée si ce choix est opéré par
tirage au sort.
 Les expériences randomisées se rencontrent
principalement dans les essais thérapeutiques
(clinical trial) destinés à étudier l’ efficacité des
traitements.
 Les expériences non randomisées sont utilisés dans
le domaine de l’évaluation des actions de santé
(compagne de prévention ou de dépistage, comparaison
de politique de soins) .

9. III- Caractéristiques des vrais
devis expérimentaux:
Elle réunit trois qualités fondamentales:
1. la manipulation expérimentale
2. le contrôle
3. la répartition aléatoire (la randomisation)

10. 1- la manipulation expérimentale:
 L’ utilisation par le chercheur d’ une variable
indépendante qui est administrée à certains sujets de
l’étude( groupe expérimental) et non à d’autres( groupe
de contrôle).
 La variable indépendante peut être:
- Un traitement
- Une médication
- une intervention ou un programme.
 L’effet de cette manipulation :mesuré et sert à
déterminer le résultat du traitement expérimental en
comparant les 2 groupes de sujets.

11. 2) Le contrôle:
 La manipulation des facteurs en vue d’atteindre des
résultats.
 Le but : limiter au maximum les sources d’erreur ou les
influences extérieurs.
 Plus le chercheur peut contrôler les variables
étrangères et la situation, plus les résultats de l’étude
seront crédibles.

12. 3)La randomisation:
 Affectation au hasard les sujets de l’ étude au groupe
expérimental et au groupe de contrôle.
 But: *Rendre les groupes équivalents et
*Augmenter la validité interne
 Si le nombre de sujets est petit: Tirage au sort. ( cette
méthode est peu valable pour les grands groupes.)
 Habituellement, on utilise une table de permutation
des nombres .

13. 3)La randomisation:
 Elle permet d’ éviter:
- Biais de sélection ou d’indication ( influence de
l’état de santé du sujet sur l’ attribution du ttt)
- Biais de confusion: ( influence d’ autre
caractéristique propre au sujet )
Ainsi, tout autre facteur autre que le facteur
étudié (les facteurs pronostiques de la maladie) est
également réparti entre les groupes: d’où une
interprétation des résultats de façon causale

14. Les plans des études expérimentales
EC
Essai Randomisé Comparaison
Comparatif simultanée
EC Non Séquence
Randomisé simple
Essais Comparaison
successive
Essai non Séquence
Comparatif croisée
« Avant-Après »

15. IV-Essai thérapeutique
Comparatif Randomisé

16. Les plans des études expérimentales
EC
Essai Randomisé Comparaison
Comparatif simultanée
EC Non Séquence
Randomisé simple
Essais Comparaison
successive
Essai non Séquence
Comparatif croisée
« Avant-Après »

17. 1- Schéma d’ une étude expérimentale randomisée:
1- Définition de la population (population cible)
2- Sélection des sujets (échantillonnage)
3- Identification des participants
4-Distribution aléatoire des sujets dans les groupes
comparés (randomisation)
5- Essai du programme
6- Lecture du résultat du programme (comparaison des
groupes)
7- Analyse des résultats et conclusions

18. 1-Population ou groupe auquel les résultats de l’étude doivent être applicables
(population cible)
2-Un échantillon représentatif est choisi au hasard. On propose aux sujets de
participer : Echantillonnage
3-Une partie des sujets accepte de participer 3-Une partie des sujets
refuse (non participants)
4-Un groupe expérimental est 4-Un groupe témoin est choisi
choisi au hasard au hasard
5-Le TTT étudié est administré 5-Un placebo est administré
aux sujets expérimentaux aux sujets du groupe témoin
Observation et mesure selon Observation et mesure selon
les critères choisis, si les les critères choisis, si les
objectifs attendus du TTT objectifs attendus du TTT
étudié ont été atteints étudié ont été atteints
Schéma d’une étude randomisée

19. 2-Conception générale des essais thérapeutiques
a-Poser le problème à l’ étude et préciser les
objectifs du travail:
Existence d’ un doute quant à l’ efficacité, les ES, le
cout, la compliance, l’acceptabilité pour justifier une
nouvelle étude sur le traitement concerné.
b- Revue de la littérature:
Permet l’ articulation du problème à l’étude avec l’
existant et démonter l’absence de solution définitive
à cette question: justification scientifique de
l‘étude

20. 2-Conception générale des essais thérapeutiques
c- Formulation de l’ hypothèse de recherche:
La synthèse des études antérieurs permet de formuler
l’ hypothèse de recherche , sujet de vérification par
l’essai thérapeutique.
d- planification opérationnelle de l’étude: (Matériels
et méthodes)

21. a)Sélection de la population de l’ étude:
* Définir la population cible ( sur laquelle on voudrait
inférer les résultats)
* La population expérimentale: celle dans laquelle l’
essai sera conduit.
* Ensuite, informer les sujets sur l’essai, ses procédures
ses risques et ses bénéfices.

22. a) Sélection de la population de l’ étude:
Pour ceux désirant participer, définir:
*les critères d’ inclusion à l’étude:
Définir la maladie concernée par l’ essai thérapeutique en
termes précis, non ambigus et si possible selon des critères
objectifs.

23. a) Sélection de la population de l’ étude:
* les critères d’ exclusion:
 les conditions externes qui peuvent avoir des
conséquences sur le résultat
( exp: cancer avancé pouvant être fatal avant la fin de
l’étude)
 les sujets ayant des CI à l’intervention
(exp: asthme dans une étude traitant les hypertendus
par les β bloquants)
 ceux pouvant avoir des problèmes d’ observance et
de suivi
(exp: alcooliques, psychotiques,..)

24. b) Définition des thérapeutiques à comparer:
*Préciser: les doses, les modalités d’administration, les
horaires, la durée de traitement, et les critères de
surveillance.
*Pour certains médicaments, nécessité d’utiliser la même
présentation afin d’éviter les biais inhérents à la
connaissance du type de principe actif administré.

25. D’où l’ intérêt des notions d’ administration:
*en open label (études ouvertes):malade et
investigateur savent quel traitement attribué (sans
aucun aveugle)
* en simple aveugle: un des deux protagonistes, malade
ou investigateur, ignore le traitement attribué, l’ autre
le connait.
* en double aveugle (double insu): ni le malade ni l’
investigateur ne connaissent le traitement attribué
c’est la meilleur structure d’ étude

26. *En triple aveugle:
Elle permet d’ éviter toute interférence avec le patient et avec
l’ investigateur.
ceci concerne toute personne plus ou moins directement ou
indirectement associée à l’ étude (le personnel de soin, les
moniteurs, les statisticiens, les comités de lecture ,..)
* Aveugle intégral:
Se réfère à l’ absence d’ interférence avec le patient, l’
investigateur, mais aussi les données.
Elle inclut la lecture des résultats par un médecin
indépendant de l’ investigateur.

27. c) La précision du critère de jugement:
* Il doit être mesurable , voir standardisé et spécifique
pour faciliter sa reproductibilité et éviter son sur ou
sous estimation .
* On peut considérer parfois plusieurs critères
d’efficacité mais toujours il faut préciser un critère
principal dés le début de l’essai et sur lequel se base
en général le calcul de l’effectif des malades à inclure
pour chaque traitement.

28. d) La procédure d’ attribution des traitements aux
malades:
• C’est la procédure de sélection des groupes d’étude
par le hasard: la randomisation .
• Elle garantie la meilleure comparabilité des différents
groupes, donc réduit les biais de sélection
• Elle n’est faite qu’ après la sélection de la population
de l’ étude ( CI et consentement libre et éclairé)

29. e) Taille de l’ échantillon:
*Elle doit être suffisante pour démontrer avec une
certaine puissance l’existence d’ une différence
significative entre les traitements comparés.
* il faut donc préciser:

30. Traitement A: TTT connu auquel on veut comparer un nouveau
TTT: c’ est un palier de comparaison ou de référence.
Traitement B: TTT nouveau
Erreur de type I (α): le seuil de signification statistique choisi par
l’ investigateur (conclure que les TTT A et B différent
significativement, quand en fait ils ne différent pas.)
Erreur de type II (β): un manque de puissance du test (ne pas
détecter une DS entre les TTT A et B quand en fait, il y en a
une.)
D: importance de la différence à détecter
La valeur de D s’ exprime de deux façons ( pourcentage ou de
fraction de l’écart type)

31. * La valeur de D est sous forme de pourcentage
Exp: un TTT A: taux de guérison = 75%
D= 5% (on cherche une amélioration de 5% dans le taux de
guérison avec B= 80%)
Le tableau suivant(d’après Mac Rae) donne la valeur de n ,en
fonction de D (%) en fonction du taux de guérison du ttt A, pour α=
5% et β=5%
Taux de Valeur de D
guérison 5% 10% 15% 25% 50%
de A
5% 701 220 115 52 19
10% 1128 324 160 67 21
25% 2075 542 251 95 24
50% 2589 641 280 95 -
75% 1806 410 160 - -
90% 701 - - - -

32. *La valeur de D sous forme d’écart type:
Exemple de Kastelbaum: la vie moyenne d’un type de souris est de 125
semaines avec un ET=20 semaines.
Un TTT de rayons X doit être utilisé et la vie moyenne des souris soit
réduite de 5 semaines.
Si on désire avoir une réduction de 5 semaines, on posera D=5/20 =0.25
écart type.
Le tableau suivant(d’ après Kastelbaum et coll) indique la valeur de n
pour α=0.05 et β=0.05
D n
0.16 1000
0.23 500
0.36 200
0.52 100
0.66 60
0.82 40
0.95 30

33. f) Les modalités de suivi ou de surveillance:
*Indiquer clairement :
 Quand?
 comment ?et
 par qui les données sont recueillies auprès des
malades?
 le délais d’observation ?
 Les actions à entreprendre au cas ou les malades
sont perdus de vue avant l’évaluation final?
*Toutes ces consignes doivent être mentionnées dans un
cahier spécial pour faciliter la coordination entre les
chercheurs impliqués .

34. g) Analyse des résultats:
 Préciser: les variables à analyser, les tests à utiliser et le
seuil d’ éfficacité.
 Les tests statistiques peuvent être:
 soit bilatéraux (« two-tailed, two-sided »)
 soit unilatéraux (« one-tailed, one-sided »)
en fonction des types de conclusions recherchées.
 L’objectif d’un test statistique est de montrer qu’il existe
une différence entre 2 groupes.

35.  On utilise un test bilatéral quand les 2 sens de la
différence nous intéresse (m1>m2 ou que m1<m2)
 et un test unilatéral quand seulement la supériorité
nous intéresse (ou seulement l’infériorité).( m1>m2 )

36. h) budget, échéancier et éthique
 Il faut planifier : l’ aspect de budgétisation, ressources,
échéancier et planning des activités
 Pour les considérations éthiques:
C’est un point sensible et limitant parfois la réalisation des
essais.
Des textes ont été réalisés déclarant les grands principes
éthiques:
 Déclaration d’Helsinki (1964) de l’Assemblée médicale
mondiale, révisée àÉdimbourg en octobre 2000
 Loi Huriet-Sérusclatdu 20 décembre 1988 modifiée par la loi
du 25 juillet 1994 relative à la protection des personnes qui se
prêtent à des recherches biomédicales

37. h)Considérations Ethiques:
 l’ utilité de l’ étude doit être collective et individuelle.
 L’ information du patient doit être conforme aux
exigence légales et honnêtement réalisée par les
investigateurs.
 l’ information des investigateurs est essentielle à la
sécurité du malade.(+les autres personnels impliqués)
 la confidentialité des données doit être vérifiée dans
tous les aspects de l’étude.
 les patients particuliers (femmes enceintes,
enfants,..)ne peuvent être inclus sans raison majeure et
sans accord de la comité d’ éthique.
 l’exclusion ou l’acceptation de traitements doivent être
réfléchis.

38. h)Considérations Ethiques:
 La participation à une autre étude constitue un critère de
non inclusion.
 Les critères de jugement interviennent pour des raisons d’
efficacité de l’étude et de sécurité des patients.
 les modalités de recrutement ne doivent pas restreindre le
libre choix du patient.(pas d’ incitations morales ou
financières)
 Le devenir du patient après la fin normale de l’essai est
fondamentale.
 Le retour d’information doit être assuré partout.
 Les violations au protocole doivent être envisagés au cas
par cas.

39. 3-Les Phases d’ un essai
thérapeutique
Un essai thérapeutique (ES):
une expérience scientifique dans laquelle un traitement
ou une procédure (opération, soins, éducation,..)sont
administrés aux malades ou aux sujets sains avec des
intentions de diagnostic, de thérapeutique ou à des fins
de prévention primaire .

40.  Le développement et la mise sur le marché d’ un
médicament nouveau représentent une
entreprise complexe de longue durée comportant
plusieurs étapes dont celles qui doivent
démontrer une relation causale entre le
traitement et la guérison (ou l’ amélioration de l’
état de santé) .
 Suivant le stade de développement d’un produit
on situe l’étude dans une phase de I à IV.

41. 3-Les Phases d’ un essai thérapeutique
Phase I: Etude de la pharmacologie clinique
Détermination des propriétés pharmacologiques et maximisation de l’ impact
thérapeutique (sujets sains)
Phase II : Enquête clinique
Efficacité dans une ou plusieurs indications clinique. Essais non contrôlés.
Estimation du rapport risque/ bénéfice. Sujets malades
Phase III: Essai thérapeutique proprement dit
Voir les étapes d’ un essai clinique ( essais comparatifs)
Phase IV: Essai clinique après la mise sur le marché
Surveillance du médicament après l’AMM et l’ utilisation à grande échelle

42. Phase de l’essai Population de l’étude Objectifs de l’étude
thérapeutique
Phase I Les volontaires sains Etablir les doses tolérables .
Déterminer le rapport entre la dose
efficace et la dose maximale tolérable.
Préciser la pharmacocinétique d’une
molécule, sa pharmacodynamique et/ou
son activité biologique.
Phase II Populations limitées, Préciser l’ efficacité du produit dans des
homogènes, conditions précises.
sélectionnées et de taille
réduite.
Phase II a Etudes pilotes ciblées sur l’ efficacité en
terme d’effet dose-réponse du produit.
(intérêt des prises uniques ou multiples
sur des sous groupes précis de
population)
Phase II b Essais contrôlés rigoureux pour
l’évaluation de l’ efficacité du traitement.

43. Phase de l’essai Population Objectifs de l’étude
thérapeutique de l’étude
Phase III Populations
plus larges.
Phase III a Les études réalisés avant la soumission du dossier
administratif d’ agrément de la thérapeutique (AMM)
Fournis des données complémentaires d’ efficacité et
de sécurité d’emploi .
Phase III b Débute après la soumission du dossier d’autorisation,
avant l’approbation et la reconnaissance de la
thérapeutique par les autorités médicales.
 Complètent les informations issues des précédentes+/-
des objectifs secondaires (qualité de vie, cout-
efficacité,..)
Phase IV Population Pharmacovigilance: Appréciation réelle de l’importance
après la mise cible réelle quantitative et qualitative des effets indésirables.
sur le marché Modalités de prescription: les dosages, les durées les
formes ou les fréquences d’administration différentes.

44. 4-Méthodologie des essais comparatifs
randomisés:
Les principes méthodologiques ont été développés
pour éviter la survenue de biais(facteurs de
confusion) et éviter leur influence nuisible:
Essai prospectif contrôlé randomisé en
double aveugle analysé en intention de
traiter

46. Analyse en intention de traiter(intention to treat
(ITT))
Analyse de tous les patients randomisés, dans le
groupe où ils furent randomisés
 quelle que soit leur observance au traitement
alloué
 quel que soit le traitement réellement reçu
 quel que soit l'éventuel retrait du patient de
l'étude ou d'éventuelle déviation au
protocole

47. V-les essais comparatifs non
randomisées:

48. Les plans des études expérimentales
EC
Essai Randomisé Comparaison
Comparatif simultanée
EC Non Séquence
Randomisé simple
Essais Comparaison
successive
Essai non Séquence
Comparatif croisée
« Avant-Après »

49. V-les essais comparatifs non
randomisées:
*Le choix des sujets bénéficiant de l’ intervention
étudiée est contrôlé par le chercheur, mais il est fait
sans tirage au sort
*Il s’ agit principalement de :
• Etudes par comparaison simultanée « ici-
ailleurs »
• Etudes par comparaison successive dans le
temps
*Il faut élargir le définition au cas ou la mise en place
de l’intervention est globale et ne dépendant pas de
chaque individu.

50. Les plans des études expérimentales
EC
Essai Randomisé Comparaison
Comparatif simultanée
EC Non Groupes
Randomisé Parallèles
Essais Comparaison
successive
Essai non Groupes
Comparatif croisées
« Avant-Après »

51. 1) Enquêtes Par comparaison
simultanée: « ici-ailleurs »:
 Comparaison de deux communautés distinctes
géographiquement: l’une reçoit l’intervention et l’
autre pas.
 Dans d’autres cas, l’intervention ne concerne pas
une zone géographique entière mais seulement une
partie de ses habitants.
 Les difficultés d’analyse et d’ interprétation de ce
type d’ enquêtes: la différence entre les populations
comparées quant à ses facteurs liés à la santé.

52. 1) Enquêtes ici-ailleurs:
Les méthodes utilisés en épidémiologie pour pallier ces
difficultés:
 l’appariement individuel: pour chaque cas inclus dans
l’ enquête, on choisit un témoin présentant les mêmes
caractéristiques pour les variables que l’on souhaite
contrôler.
• D’ une façon générale, les sujets sont appariés sur l’
âge, le sexe, la catégorie socioprofessionnelle et/ou le
lieu de résidence.
• Il faut limiter le nombre des variables d’ appariement.

53. 1) Enquêtes ici-ailleurs:
 l’appariement en bloc: choix d’une région témoin
ayant les mêmes caractéristiques .
 Standardisation ou ajustement sur les facteurs de
confusion au moment de l’ analyse.

54. Les plans des études expérimentales
EC
Essai Randomisé Comparaison
Comparatif simultanée
EC Non Groupes
Randomisé Parallèles
Essais Comparaison
successive
Essai non Groupes
Comparatif croisées
« Avant-Après »

55. 2) Enquêtes Par comparaison successive
dans le temps:
a)Etudes en séquence simple:
b) Etudes en séquence croisée: (cross-over)
 Elle utilise le patient comme son propre témoin.
 Tous les patients reçoivent le traitement étudié et le
traitement contrôle dans un ordre aléatoire.
 L’avantage :assurer une forte comparabilité des groupes
contrôle et traité .
 La variabilité inter-patients est supprimée et remplacée par
une variabilité intra-patients, qui est souvent plus
petite.

56. Représentation schématique d’un
essai croisé
Première période Seconde période
Patients 1,3,5 Placebo Traitement actif
Patients 2,4,6 Traitement actif Placebo

57. VI- les essais non
comparatifs(Avant-Après)

58. Les plans des études expérimentales
EC
Essai Randomisé Comparaison
Comparatif simultanée
EC Non Groupes
Randomisé Parallèles
Essais Comparaison
successive
Essai non Groupes
Comparatif croisées
« Avant-Après »

59. VI- les Essais Avant-Après:
*On compare selon le critère de santé retenu, des
sujets avant la mise en place de l’intervention et
après. (2 groupes distincts dans le temps)
*La situation « avant » sert de référence pour évaluer
l’efficacité de l’ intervention.
*Elles sont insuffisantes pour conclure sur l’efficacité
de l’intervention.

60. VI- les Essais Avant-Après:
 Ne permettent pas d’exclure qu’une différence
observée après l’ intervention soit due: (sources de
biais)
*À la seule évolution « spontanée » au cour du
temps
* Aux changements de méthodes diagnostiques au
cours du temps (ou dans l’espace)
 Pour pallier: on adjoint un groupe de sujets qui ne
bénéficierons pas de l’ intervention ni avant ni
après.

61.  Ainsi, les difficultés d’interprétation des expériences non
randomisées proviennent d’une différence initiale
possible entre les groupes comparés.
 L’ inconvénient majeur:
Impossibilité d’une interprétation causale des
relations observées.
 Mais ,elles peuvent apporter des arguments au crédit ou
au débit de l’ hypothèse testée.
 Plus grand les critères de causalité satisfaits par une
enquête, plus la vraisemblance d’une relation causale
sera forte.

62. Ainsi, l’absence de randomisation doit être limitée aux
cas:
* Quand le tirage au sort est jugé impossible: programme
globale et sa mise en place ne se conçoit qu’au niveau
de toute une population.
*quand il est difficile de trouver un groupe témoin: car la
technique est très répondue (selon la littérature, le
nouveau ttt est jugé meilleur et il est in éthique de faire
le tirage au sort)

63. VIII- Les biais dans les enquêtes
d’évaluation:
 La structure de l’essai, les méthodes de mesure, les
observateurs ou les sujets peuvent être responsables des
biais.
 Les principaux biais qui peuvent affecter un essai
thérapeutique sont les suivants:
1- Le biais de confusion correspond au biais basique
introduit par les facteurs de confusion dans les études sans
groupe contrôle.
 Le risque de biais de confusion est supprimé par
l’utilisation d’un groupe contrôle.
2- Le biais de sélection survient quand les deux groupes ne
sont pas comparables initialement.
 La randomisation empêche la survenue d’un biais de
sélection.

64. VIII- Les biais dans les enquêtes
d’évaluation:
3- Le biais de suivi (appelé aussi biais de réalisation) provient
d’une destruction de la comparabilité des groupes au cours
du suivi (ou de la réalisation de l’essai).
 Ce biais est évité par l’utilisation du double insu.
4- Le biais d’attrition apparaît à la faveur du retrait de
certains patients de l’analyse.
 Le biais d’attrition est contrôlé par l’analyse en intention de
traiter.
5- Le biais d’évaluation survient lorsque le critère de
jugement n’est pas recherché de la même manière entre les
groupes de traitement.
 le double-insu supprime le risque de ce biais.

65. Essai contrôlé randomisé en double aveugle
Biais d'attrition ITT
Grp T Critère
Groupe
Randomisation comparabl
Maintient de la comparabilité
e
Grp C Critère
Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation
Randomisation Double aveugle

66. Références
 J.Bouyer. Epidémiologie: principes et méthodes
quantitatives. EMInter. Lavoisier 2009
 J-P.LE Floch. Essais thérapeutiques et études
cliniques. Masson. Paris 1995
 M.Jenicek. Epidémiologie: principes-techniques-
applications. Edisem Montréal
 M.F.Fortin .Introduction à la recherche: auto-
apprentissage assisté par ordinateur. Décarie Montréal
1988