Perdas Fetais de Repetição - Fator Imunológico

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Perdas Fetais de Repetição - Fator Imunológico

  1. 1. PERDAS FETAIS DE REPETIÇÃO - Fatores Causais FATORES CAUSAIS - PARTE III ( Imunológico ) Prof. Sang Choon Cha
  2. 2. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 The ’semi-allogenic fetus’
  3. 3. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 HLA (Human Leukocyte Antigens) HLA - Ia : A , B , C => Células Nucleadas HLA - Ib : G, E, F => Trofoblasto, Timo, Linf T HLA - II : DR, DQ, DP => Linfocito B
  4. 4. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015HLA classe Ia - moléculas altamente polimórficas HLA-A10 HLA-B12 HLA-Cw5 HLA-A26 HLA-B8 HLA-Cw5 HLA-A25 HLA-B40 HLA-Cw2 HLA-A11 HLA-B16 HLA-Cw8 HLA-A23 HLA-B12 HLA-Cw1 HLA-A3 HLA-B5 HLA-Cw7 HLA-A2 HLA-B27 HLA-Cw6 HLA-A24 HLA-B8 HLA-Cw4 HLA-A25 HLA-B12 HLA-Cw1 HLA-A19 HLA-B15 HLA-Cw2 HLA-A19 HLA-B14 HLA-Cw8 HLA-A28 HLA-B17 HLA-Cw5
  5. 5. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015HLA classe Ib (HLA-G) - moléculas de baixo polimorfismo HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F HLA-G HLA-E HLA-F
  6. 6. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 HLA na Gravidez HLA-Am, -Bm, -Cm HLA-Am, -Bm, -Cm m = maternal p = paternal HLA-Am, -Bm, -Cm HLA-Ap, -Bp, -Cp HLA-Gm, -Em, -Fm, -Cm HLA-Gp, -Ep, -Fp, -Cp Mãe – HLA class Ia Fetus – HLA class Ia Placenta – HLA class Ib class II class III class I DP DQ DR B C E A G F Human Leukocyte Antigen (HLA) Chromosome 6 HLA classe Ia and II (-A, -B, -C, -DR etc): polimorfico HLA classe Ib (-G, -E, -F): monomorfico
  7. 7. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 HLA-G Contribuição do HLA-G no processo da implantação 1) Adesão do blastocisto no endométrio 2) Invasão trofoblástica da arteríola espiralada 3) Modulação da resposta imunológica materna
  8. 8. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015HLA-G expression in the blastocyst • HLA-G expression can be detected already in the blastocyst
  9. 9. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015
  10. 10. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015
  11. 11. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015
  12. 12. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 Etiologia Imunológica • AC ANTI –PATERNO • HLA-G • ANTI – FOSFOLÍPIDES • AUTO-ANTICORPOS • TROMBOFILIA
  13. 13. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 • ABORTO DE REPETIÇÃO • ÓBITOS FETAIS • FIV - INSUCESSO • PRÉ-ECLÂMPSIA • CIUR • PREMATURIDADE O ESPECTRO DA INFERTILIDADE MAL DESENVOLVIMENTO PLACENTÁRIO
  14. 14. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 MÃE PAI PLACENTA/FETO
  15. 15. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 C AC Anti-Paterno EVOLUÇÃO DA GRAVIDEZ PLACENTA MÃE PAI SISTEMA IMUNOLÓGICO MATERNO
  16. 16. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 C AC Anti-Paterno C ANTÍGENO ESTRANHO ABORTO
  17. 17. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 Cross Match LINFÓCITO B PATERNO PLASMA MATERNO
  18. 18. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 Citometro de Fluxo % LINFÓCITO B PATERNO AC anti-Paterno Marcado
  19. 19. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015
  20. 20. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 LINÓCITO B Marcado
  21. 21. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 CROSS MATCH NEGATIVO CROSS MATCH POSITIVO
  22. 22. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 CROSS MATCH NEGATIVO : LB < 30 % VACINAÇÃO COM LINFÓCITOS PATERNOS (ILP – 3 DOSES)
  23. 23. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 VACINAÇÃO LINFÓCITO B SANGUE PATERNO ANTE-BRAÇO MATERNO AC ANTI-PATERNO
  24. 24. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 C AC Anti-Paterno EVOLUÇÃO DA GRAVIDEZ FETO MÃE PAI SISTEMA IMUNOLÓGICO MATERNO
  25. 25. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 Estudo Randomizado da Vacina (Linfócito Paterno) em Aborto de Repetição • 124 mulheres com aborto de repetição • Cinco Grupos (taxa de sucesso): – Linfócito autológo (33%) – Linfócito doador (31%) – Placebo – SF (25%) – Sem tratamento (44%) – Linfócito paterno (84%) Pandey e Agrawal, 2004 – Mayo Clinic
  26. 26. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015Imunoglobulinas (Ig) TTO. IMUNOGLOBULINAS (N=61) GRAVIDEZ (N=40) Ig até 30s N=35 Ig até 12s N=5 Termo 31 (89%) Termo 4(80%) SEM TRATAMENTO (N=22) GRAVIDEZ (N=15) Termo 2(13%) 68%65% 88% Stricker e col., 2002
  27. 27. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 TROMBOFILIAS GESTAÇÃO: Estado adquirido de hipercoagubilidade Aumento do Risco Trombótico (até 10X), causando seqüelas adversas para a mãe e feto. Perda fetal, Pré-eclampsia, DPP, Restrição de crescimento intrauterino e morte fetal.
  28. 28. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 TROMBOFILIA • Genética ( 10%) – Fator V Leiden – Mutação da Protrombina – Mutação da MTHFR – Mutação da Protéina C e S • Adquirida (90%) – Anti-Fosfolípides
  29. 29. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 TROMBOFILIAS META-ANÁLISE ( Rey et al, 2003) -Mutação A506G do Fator V (Leiden): Perda fetal recorrente (precoce e tardia) e perda fetal tardia não recorrente. -Mutação G20210A do Fator II (Protrombina) ou deficiência de Proteína S: Perda fetal precoce recorrente e tardia não recorrente. -Mutação C677T da MTHFR, Proteína C e AT-III: não estão associadas significativamente com perdas fetais.
  30. 30. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 TROMBOFILIAS ANTICORPOS ANTI-FOSFOLÍPIDES (aPL) -TROMBOSE VASCULAR PLACENTÁRIA, VASCULOPATIA DECIDUAL, DEPOSIÇÃO DE FIBRINA INTERVILOSA E INFARTO PLACENTÁRIO. -FALHAS DE IMPLANTAÇÃO, ABORTOS DE REPETIÇÃO, PERDAS FETAIS DE 2º e 3º TRIMESTRE, TROMBOSE, PRÉ-ECLAMPSIA, RETARDO DE CRESCIMENTO INTRA- -UTERINO E DPP.
  31. 31. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 TROMBOFILIAS ANTICORPOS ANTI-FOSFOLÍPIDES (aPL) anti-Coagulante Lúpico (aCL) anti-Cardiolipina (aCA) anti-Fosfatidil-etanolamina (aPE) anti-Fosfatidil-glicerol (aPG) anti-Fosfatidil-inositol (aPI) anti-Ácido fosfatídico (aPA) anti-Fosfatidil-serina (aPS) 10-20% (aumenta 15% em cada perda)
  32. 32. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 ANTICORPOS ANTINUCLEARES (AAN) 22% das perdas 50% dos casos de infertilidade e falhas de FIV PROCESSO INFLAMATÓRIO AO NÍVEL PLACENTÁRIO E/OU FETAL.
  33. 33. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015
  34. 34. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015
  35. 35. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015
  36. 36. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 ANTICORPOS ANTI-TIROGLOBULINA E ANTI-TIROPEROXIDASE ALTERA METABOLISMO DURANTE A GESTAÇÃO. PREDISPOSIÇÃO À AUTO-IMUNIDADE. ASSOCIAÇÃO COM OUTROS AUTO-ANTICORPOS.
  37. 37. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 CD3- 16+ 56+ (NK) Normal: 2 a 12% Citotoxicidade maior que 15% no ensaio NK. Produção aumentada de Citocinas (TNF). - Previne implantação - Necrose decidual e danos no S. embrionário - Tardiamente: bradicardia, SE e LA diminuídos - Hemorragia sub-coriônica
  38. 38. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 TESTES LABORATORIAIS aPL (aCL e aPS) AAN Acs. Anti-Tiróide (TPO e TG) Células NK IgA Cross-Match(quant.-Citometria de Fluxo) Mutações: Fator II (Protrombina) Fator V (Leiden) Homocisteína *Cariótipo
  39. 39. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 Caso 1 • DS, feminina, branca, 35 anos, médica, procedente de Passo Fundo, RS. Paciente assintomática, com 3 gestações abaixo relacionadas: – 1ª gestação (2002): aborto com 9 semanas, gestação gemelar, trissomia 21. – 2ª gestação (2003): gravidez transcorreu normal até 38 ½ semanas, com óbito fetal intra-útero. • Anticorpos antifosfolípides (anti-cardiolipina IgG e IgM) pós- parto normais • Anátomo-patológico da placenta: vasculopatia obliterativa com hipertrofia da camada muscular. Infarto placentário com 3,0x2,5x1,0cm.Trombose de vasos da placa corial.
  40. 40. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 Caso 1 - 2ª Gestação Infarto
  41. 41. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 Caso 1 - 2ª Gestação Vasculopatia Obliterativa
  42. 42. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 Caso 1 - 2ª Gestação Depósito Fibrinóide Periviloso
  43. 43. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 – 3ª gestação (2006): • DUM: 25.05.05 DPP: 02.03.06 • 1ª consulta (08.07.05) com 6,5 semanas • 2ª consulta (08.08.05) – aAF IgG: 11,9 GPL IgM: 14,9 MPL – aAG IgG: 26,3 GPL IgM: 13,5 MPL – aFS IgM:13,4 MPL IgA: 25,4 APL – aFE IgG: 13,0 GPL IgM: 10,7 MPL IgA: 14,2 APL AF (+)
  44. 44. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 – Iniciou AAS 100mg/dia + Enoxaparina 40mg/dia (até 10 semanas pós nascimento) • Ultrassom Doppler (12.01.06, 16.01.06, 19.01.06): normais, porém o peso permaneceu igual (3000g) • Este motivo indicou a cesariana com 35 semanas de gestação: RN bem, 3190g, 48,5cm, Apgar 6 e 9. Em poucas horas desenvolveu membrana hialina grau 4. Alta em ótimo estado. • Anátomo-patológico da placenta: depósito fibrinóide periviloso multifocal, calcificação vilositária focal, vasculopatia obliterativa, corioangiose, deciduíte e intervilosite necrotizante focal.
  45. 45. ABORTO DE REPETIÇÃO SANG CHA, 2015 Infertilidade (Ab/OF) • Cross Match • Trombolfilia • Ac Antifosfolípide • Acidente • Genética • Malformações AVALIAÇÃO IMUNOLÓGICA

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