Mecanismos de tolerancia inmunológica y aparición de autoinmunidad. Etiologías de enfermedades autoinmunes. Potenciales terapéuticas. Tolerancia central y Periférica. Deleción y anergia clonal. Mecanismos de apoptosis. Acción en Médula ósea y en timo. Gen AIRE. APECED. IPEX. Mecanismo propuesto para LES. HLA y riesgo relativo de padecer enfermedades autoinmunes. Desencadenantes ambientales de autoinmunidad. TH17. Terapia biológica de autoinmunidad.
1. Mecanismos de Tolerancia y
Autoinmunidad
Dr. Martín Bozzola
Sección de Alergia Pediátrica
Hospital Británico de Buenos Aires
Director de EMC - AAAeIC
2. Objetivos
• Explicar los mecanismos de tolerancia
inmunológica y su mantenimiento a lo largo
del tiempo
• Desarrollar las ideas actuales de las etiologías
de las enfermedades autoinmunes
• Establecer las bases conceptuales de los
mecanismos de daño tisular
• Comentar las potenciales terapias disponibles
en la actualidad o a desarrollar en un futuro
3. Tolerancia - Introducción
• La autotolerancia es el fenómeno por el cual
se impide la reactividad hacia lo propio
• La tolerancia se mantiene a lo largo de la vida
• Es un mecanismo que puede fallar y generar
un ataque contra el propio organismo
• Al contrario de los Ag externos. Los auto-Ag
no pueden ser eliminados y la respuesta es
una reacción inflamatoria crónica
4. Tolerancia
• Es una falta o disminución de la respuesta
linfocitaria al exponerse a antígenos
– Propios
– Extraños
5. Tolerancia Inmunológica
Señal para Morir
Señal para ↓ Respuesta
Ag no inmunogénicos
Ag no Accesibles
DELECION
ANERGIA
SUPRESIÓN
IGNORANCIA
6. Tolerancia
• Central
– Médula osea
– Timo
• Periférica
– Ignorancia
– Anergia en LT y LB
– Deleción periférica
– Supresión
7. Tolerancia Central
Médula Osea
Timo
LB Inmaduros
LT
autorreactivos
Fuerte
Unión a
BCR AR
Unión a
Ag
Solubles
TCR de
LT
c/union a
Auto Ag
DELECIÓN
ANERGIA
DELECIÓN
POR
SELECCIÓN
(-)
Gen AIRE
SI FALLA PASA A TOLERANCIA
PERIFÉRICA
8. Tolerancia Periférica
• Cuando se elude a la Tolerancia Central
• Actúa sobre CD4+ (suele ser suficiente)
– Deleción
– Anergia
• Ignorancia
– Ag no inmunogénicos
– Ag Secuestrados (cerebro – C. ant ojo – Testículo)
9. T. Periférica – Anergia Clonal - LT
Presentación
Ag vía LT
Vía TCR/CD3 Luego
del Rec Ag
Vía CD28 / B7 en
APC
Casi Siempre está
Fundamental
Ausencia genera
Tolerancia
B7 puede recibir estímulos negativos por CD178 –
CD279 (PD-1) o CD272 (BTLA)
10. T. Periférica – Anergia Clonal - LB
LB
Ag LT dep
Ag LT indep
Vía BCR
CD40/CD154
Vía BCR
Vía TLR
Tolerancia
Tolerancia
11. T. Periférica- Deleción Clonal
• Gen AIRE
– Células que lo expresan
• Células epiteliales medulares del timo
• Células estromales linfáticas
– Qué expresan?
• Genes ectópicos promiscuos
– Qué provoca?
• Deleción de LT autorreacticos
• Apoptosis
12. Apoptosis LT y LB vía Fas
• Apoptosis: Activación de la muerte celular
programada
• Fas (Familia de TNF)
– LB activados
– LT activados
• Fas-ligando
– LT activados
– Ciertas células epiteliales
14. Supresión
• Células inmunosupresoras activas que regulan
a través de la producción de
– IL-10
– TGF-beta
• Varios Subsets
– Treg
– Tr1
– CD4+ CD25+ FoxP3+
15. Rotura de Tolerancia y Autoinmunidad
• La rotura o pérdida de Tolerancia es el pre
requisito para el desarrollo de una
enfermedad autoinmune
– Monogénicas
– Poligénicas
16. APECED
• Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis
and Ectodermal Dysplasia
• Mutación en gen AIRE
• No pueden realizar Selección Negativa
• También interfiere en la selección natural de
LT reguladores
– DBT – I
– Hipoparatiroidismo
– Insuficiencia Suprarrenal
17. Otras Monogénicas
• IPEX
▫ Mutación FoxP3
▫ Impacta en el desarrollo de células supresoras
▫ Autoinmunidad multisistémica
▫ Enteropatía ligada al X
▫ Ataque autoinmune, alergia, anemia hemolítica,
trombocitopenia
▫ En general muerte temprana
• Deficiencia de CD25
▫ Autoinmunidad multiorgánica
▫ Ausencia de molécula esencial para el CD4+CD25+FoxP3+
18. Falla remoción LT vía Apoptosis
• Errores en la codificación de FAS y FAS-L o en
la Caspasa 10
• Sindromes linfoproliferativos autoinmunes
• Esplenomegalia y linfadenopatía
• Por acumulación de LT CD4- CD8-
• También
– Anemia hemolítica autoinmune
– Púrpura trombocitopénica autoinmune
– Neutropenia Autoinmune
19. Ruptura poligénica de la Tolerancia
• Fisiopatogenia menos conocida
• Presencia de AutoAc y LT reactivos
• Eventos desencadenantes desconocidos
• ¿Interacción entre genética y medio
ambiente?
20. Susceptibilidad Genética de la Enfermedad
Autoinmune
• La mayoría de las AI son poligénicas
• La susceptibilidad requiere de la activación de
varios factores de riesgo
• El más fuerte factor es el HLA
– LT incapaces de reaccionar contra AutoAg si no
pueden ser presentados por el HLA
RR=
Riesgo de la persona CON un determinado CMH
Riesgo de la persona SIN un determinado CMH
21. Riesgo Relativo según el HLA
Enfermedad HLA asociado RR
Espondilitis Anquilosante B27 87.4
Sme. Goodpasture DR2 15,9
Enf. De Graves DR3 3.7
Tiroiditis de Hashimoto DR5 3,2
Miastenia Gravis DR3 2.5
Artritis Reumatoidea DR4 4.2
DBT – I
DQw8
DR3
5.6
3.3
Lupus Eritematoso Sist DR3 5.8
22. Ejemplos de Elementos que incrementan
el Riesgo de Autoinmunes
Factor de Riesgo Enfermedad
IDDM2 se expresa 4 veces
menos en timo
DBT – I
Disminución en timo de
AChR-alfa
Miastenia Gravis
CIITA (Transactivación de
CMH)
DBT– I, LES, AR
Mutación gen NOD2:
Respuesta Alterada hacia
Bacterias
Enfermedad de Crohn
24. Infecciones en Enfermedad Autoimune
• Reactividad cruzada entre agentes infecciosos
y autoantígenos
• ¿Por antígenos secuestrados?
• Esclerosis múltiple y sarampión
• Estreptococo beta hemolítico y Fiebre
Reumática
• Chlamydia y Enfermedad Cardíaca
25. Polución y autoinmunidad
• Más enfermedad autoinmune en países
industrializados
• Rec. Arilhidrocarbono (AHR) que induce el
desarrollo de TH17
• AHR se une a varios ligandos
▫ Hormonas
▫ Eicosanoides
▫ Productos del triptofano
• Puede explicar la relación con sexo, dieta,
exposición a luz, recaídas
26. Espectro de la Enfermedad Autoinmune
• 5 – 7% de la población
• Mayor prevalencia en mujeres
• Diagnóstico por síntomas y laboratorio
• Refuerza la posibilidad de
▫ Otra enfermedad autoinmune en el mismo individuo o en una
familia
▫ CMH predisponente
▫ Favorable respuesta a la inmunosupresión
• Sistémica u órgano específica
• La mayoría cae en el intermedio
27. Autoinmunes sistémicas y órgano específicas
Sistémica Órgano Específica
Esclerodermia Enf. De Graves
Sme. Sjörgren Tiroiditis de Hashimoto
Lupus eritematoso sistémico Miastenia Gravis
Artritis Reumatoidea Esclerosis Múltiple
Anemia perniciosa
DBT - I
28. Predominante Mediado por Células
• TH17 disregulados
– IL-17 que estimula la expresión de IL-8 y GM-CSF o
G-CSF => INFLAMACIÓN
– Artritis reumatoidea
– Esclerosis múltiple
– DBT – I
– Psoriasis Vulgaris
• Deficiencia de LT reguladores
29. Predominante mediado por Anticuerpos
• Por inmunocomplejos circulantes
– Mecanismo tipo III
– Depósito en tejidos
• Por Unión directa del Ac al autoAg tisular
– Mecanismo tipo II
• Habitualmente se encuentran LT
autorreactivos
30. Lupus Eritematoso Sistémico
Auto Anticuerpos / ADN DC / ARN / RNP (Sm/RNP)
↓Clearence de Cél. Apoptóticas
Liberación de Proteínas de Ac. nucleicos
U a BCR
TLR 7 y 9
Producción
AutoAC
Prolif. LB AR
Manifestaciones
de la Enfermedad
IFN + IL-6
Estimulación de
DC
Plasmocitos
TH 17
31. Terapias Futuras
• Convencional:
Antinflamatorios/Inmunosupresores
• Biológicos
▫ Formas solubles de Rc para CQ => Etanercep – TNF alfa
▫ Ac anti CQ => Infliximab – Ac anti TNF alfa
▫ Antagonista de Rc de CQ => Anakira – Ant. Rc IL-1
▫ Contra moléculas de superficie
Anti CD28 => LT reguladoras => DESASTRE!!!!
Anti CD20 => Rituximab
Anti alfa-integrina => Natalizumab
32. Biológicos
Droga Formulación Enfermedad
Anakira IL-1RA
Artritis Reumatoidea
LES
Etanercept Rc p75 TNF soluble
Psoriasis
Artritis psoriática
Artritis reumatoidea
Infliximab Anti TNF-alfa
Enf. Crohn
Psoriasis
Artritis reumatoidea
Natalizumab Anti-alfa 4 integrina
Enf. Crohn
Esclerosis múltiple
Rituximab Anti CD20
Artritis reumatoidea
LES
Vasculitis sistémica
33. Conclusiones
• Discusión sobre cómo se mantiene la
tolerancia
– Tolerancia central
– Tolerancia periféfica
• Comprensión de la etiología de la enf.
Autoinmune
• Mecanismos del daño tisular
• Terapias disponibles actuales