• Save
Mutasyonlar ve mutajenler (fazlası için www.tipfakultesi.org )
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×
 

Mutasyonlar ve mutajenler (fazlası için www.tipfakultesi.org )

on

  • 5,961 visualizações

 

Statistics

Visualizações

Total Views
5,961
Views on SlideShare
5,960
Embed Views
1

Actions

Likes
1
Downloads
0
Comments
1

1 Incorporado 1

https://twitter.com 1

Categorias

Carregar detalhes

Uploaded via as Microsoft PowerPoint

Direitos de uso

© Todos os direitos reservados

Report content

Sinalizado como impróprio Sinalizar como impróprio
Sinalizar como impróprio

Selecione a razão para sinalizar essa apresentação como imprópria.

Cancelar
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Sua mensagem vai aqui
    Processing...
  • bu hangi kitaptan alınmış öğrenebilir miyim?
    Are you sure you want to
    Sua mensagem vai aqui
    Processing...
Publicar comentário
Editar seu comentário

Mutasyonlar ve mutajenler (fazlası için www.tipfakultesi.org ) Mutasyonlar ve mutajenler (fazlası için www.tipfakultesi.org ) Presentation Transcript

  • MUTASYONLAR VE MUTAJENLER
  • DNA’nın (genomun) yapısında meydana gelen spontan veya indüklenebilendeğişikliklere mutasyon denir. Mutasyona neden olan fiziksel veya kimyasalajanlara mutajen denir.Mutasyon çeşitli hücre tiplerinde ortaya çıkabilir. Somatik hücrelerde (vücuthücrelerinde) görülen mutasyonlara somatik mutasyon denir. Somatikmutasyonlar vücut hücrelerinde görüldüğü için canlının ömrü kadardır, altkuşaklara geçmez. Eşey hücrelerinde görülen mutasyonlara germinatifmutasyonlar denir ve bu mutasyonlar gamet hücrelerinde görüldüğü içinkuşaktan kuşağa aktarılır.Çeşitli mutasyon tipleri vardır. DNA’nın baz diziliminde (baz yapısında) görülenmutasyonlara gen mutasyonları denir. Gen mutasyonları bir tek nükleotiddeolduğu gibi binlerce baz çiftini de etkileyebilir. Diğer mutasyonlar ise kromozomsayısında ve yapısında olan değişmelerdir bu tür mutasyonlara da kromozomdüzeyinde mutasyonlar denir.
  • Buna göre mutasyonlar;1. Kromozom sayısında görülen değişmeler2. Kromozom yapısında görülen değişmeler3. DNA baz yapısında görülen değişmeler (gen düzeyinde mutasyonlar)
  • 1. KROMOZOM SAYISINDA OLAN DEĞİŞMELER A.Euploidi (Öploidi): Kromozom sayısının n’in katları şeklinde artması veya azalmasıdır ve artma veya azalma kat sayısına göre adlandırılır. 3n ise triploidi (ör: insan için 3n=69), 4n ise tetraploidi (ör: insan için 4n=92) gibi adlandırılır. Öploidi çeşitleri; a) Monoploidi: Bireyin vücut hücrelerinde gamet hücrelerindeki kadar (n) kromozom bulunmasıdır. Bazı canlılarda doğal olarak görülen bu durum, insan için hayatla bağdaşmaz. b) Poliploidi: Kromozom sayısının n’in katları şeklinde artmasıdır. Poliploidinin çeşitli tipleri vardır.
  • • Otopoliploidi: n’in katlarının tamamının aynı türden gelmesi, aynı türe ait olmasıdır.• Endopoliploidi: Hücre çekirdeği içerisinde kromozom sayısının n’in katları şeklinde hücre zarı kaybolmadan (hücre bölünmesi olmadan) artmasıdır.• Allopoliploidi: n’in katlarının bir kısmının başka türlere ait olmasıdır. Birbirine yakın olan iki türün hibridizasyonu sonucu ortaya çıkar. Hayvan hücrelerinde görülmez. Çünkü çiftleşme türe özgüdür. Bitki hücrelerinde görülür. Daha çok ticari amaçlı bu tür hibridizasyonlar yapılır.• Mozaisim: Aynı zigottan oluşan bir organizmanın veya bir dokunun örneğin hücrelerinin bir kısmında 2n kadar kromozom bulunurken, diğerinde 3n kadar kromozom bulunmasıdır. Bir canlının hücrelerinin farklı kromozom kuruluşlarına sahip olmasıdır.
  • Öplodi Oluşum Nedenleri1. Mayoz bölünme sırasında; kromozomların kromatitlerine ayrılmayıpolduğu gibi bir hücreye gitmesi sonucunda diploid sayıda (2n) kromozomtaşıyan gamet hücresi oluşur. Diploid gamet hücre normal kromozomtaşıyan (n) hücre ile birleşirse, ortaya çıkan yavru triploidi (3n) olacaktır.(Otopoliploidi)
  • 2. Endomitoz; Bölünmeye gidecek hücre bölünmeden önce sentez evresinde kromozom sayısını 2 katına çıkartır. (DNA replike olur). Kromozom sayısını 2 katına çıkarmış hücre mitozun profaz ve metafaz evresini geçirir, anafaz ve telofaza girmez mitozu tamamlanmaz. Hücre bölünmesi (sitokinez) olmaz. Böylece kromozom sayısı her bölünmede katı kadar artar.3. Endoredublikasyon; Kromozomlar S evresinde katı kadar artar yani kromatidler bölünür fakat hücre bölünmesi olmaz. Böylece sentromerinden birbirine tutunmuş çok sayıda kromatidten (4-8) oluşan kromozomlar ortaya çıkar. Endoredublikasyon tümör dokularında ve spontan düşük olgularında sık görülür.
  • Endopoliploidi; endomitoz veya endoredublikasyon sonucu ortaya çıkar. İnsan megakaryosit hücreleri 8-16 kattan daha fazla kromozom sayısına sahiptir. İnsan kemik iliği hücrelerinde görülen bu durum normaldir.Bazı durumlarda endopoliploidi gereksinim sonucu hücrede görülür. Bazı gen ürünlerine çok ihtiyaç duyulduğu zaman, hücrede kromozomların çoğaltılarak kopyalanması yapılır. Genomda normalde bazı genler çok sayıda tekrarlar halinde kopyalanmış olarak bulunur. Ör; rRNA genleri genomda çok sayıda kopyalanmış tekrarlar halinde bulunmaktadır. Ancak gen ürününe çok ihtiyaç duyulan hücrede ilgili genin kopyalar halinde bulunması da yeterli olmayabilir. Bu durumda hücre tüm genomun replikasyonunu yapar ve ürüne gereksinim duyulan gen daha hızlı ifade edilir.
  • • B.Anöploidi: Kromozom sayısındaki değişikliklerin n’in katları şeklinde olmayıp n’den fazla yada az olmasıdır. Diploid bir hücrede 2 adet bulunması gereken kromozomdan 3, 4, 5 …. adet bulunması yada haploid bir hücrede 1 tane bulunması gereken kromozomdan 2, 3, …. tane bulunmasıdır. Hücreler kromozom sayısına göre adlandırılır. Örneğin, 2n + 1 trizomi, 2n + 2 tetrazomi, 2n-1 monozomi, 2n-2 nüllüzomi gibi .
  • Anöploidi Oluş Nedenleri1.Kromozomların Ayrılmaması: Kromozom veya kromatidlerin sentromerlerinden ayrılarak bir kutba gitmesi gerekirken, kromozomlar sentromerlerinden ayrılmayarak sadece bir kutba giderler, diğer kutba söz konusu kromozom gitmez. Bu olaya kromozom ayrılmaması denir. Sonuçta oluşan hücreden birinde aynı kromozomdan iki tane bulunurken, diğer hücrede o kromozomdan bulunmaz. Aynı kromozomdan iki tane bulunan gamet hücresi normal kromozom kuruluna sahip eşey hücre ile birleşecek olursa, oluşacak hücre (kişi) söz konusu kromozomdan iki yerine üç adet bulunduracak, dolayısıyla tirizomik olacaktır. Söz konusu kromozomdan hiç taşımayan gamet, normal kromozomlu gametle birleşecek olursa, kişide söz konusu kromozom bir adet eksik olacak, dolayısıyla monozomik birey olacaktır.
  • Kromozom ayrılmaması; hem mayoz hem de mitoz bölünme sırasında görülür.• Mayoz bölünmede; I. Mayozda ayrılmama olursa bir tetrat olduğu gibi bir kutba gidecek, II. Mayoz bölünme de ayrılmama olursa, kromozom olduğu gibi bir kutba gidecektir. Hata I. Mayoz sırasında olursa 24 kromozomlu gamet hem maternal hem de paternal üyelere sahiptir. II. Mayozda hata olursa ekstra kromozomlu gamet ya paternal ya da metarnal kromozomların her iki kopyasını da taşır.
  • Mitoz bölünmede; zigot oluştuktan sonraki mitoz bölünmelersırasında kromozomda ayrılmama görülürse mozaisim ortaya çıkar.Kusurun ortaya çıktığı zamana bağlı olarak, kişinin bazı hücrelerininkromozom sayısı normalden fazla, bazı hücrelerinde ise normaldenaz olacaktır. Yani kişinin bazı hücreleri trizomik, bazı hücrelerimonozomik olacak, dolayısıyla kişi mozaik olacaktır. Buna mitotikkromozom ayrılmaması denir.
  • Anafazda Geri kalma: Kromatidler sentromerlerinden ayrılıp zıt kutuplara giderken biri anafazda geri kalır. Sonuçta geri kalan kromozom çekirdek içine katılmaz sitoplazmada kalır ve oluşan hücreden biri o kromatid açısından monozomik olur. Yani oluşan gametlerden biri 22 kromatidli olurken, diğeri 23 kromatidli olacaktır. 22 kromatidli gamet, normal kromozomlu gametle birleşince oluşan hücre 45 kromozomlu olacaktır. Bazı durumlarda geri kalan kromozom özdeş hücreye katılabilir, bu durumda hücre 24 kromatidli olur, normal kromozomlu gametle birleşince 47 kromozomlu birey olacaktır. Anafazda geri kalma mayoz I veya mayoz II anafazında gerçekleşir.Eğer zigot oluştuktan sonraki mitoz bölünmeler arasında anafazda geri kalma olursa, mozaik yapıda birey oluşacaktır.
  • Anöploidi Türleri:• Hiperploidi: İnsanda diploid sayıdaki kromozomdan (2n) bir veya daha fazla kromozom bulunmasıdır. Sık rastlanan türleri; – Trizomi: Kromozom sayısının 2n’den 1 fazla olması (2n+1) durumudur. İnsanda toplam 47 kromozom olur. Ör; Down Sendromu, (47, XX + 21 veya 47, XY + 21) 21. kromozomun iki yerine üç tane bulunmasıdır. Klinefelter Sendromu (47, XXY) , X kromozomunda bir yerine iki adet bulunmasıdır. – Tetrazomi: (2n + 2): Kromozomlardaki bu düzensizlik iki şekilde ortaya çıkar. Ya belli homolog kromozom çiftinden 2 yerine 4 adet olması (48, XXXX) ya da iki ayrı homolog kromozom çiftin trizomisi vardır. Ör; 48, XX, +1; +14 gibi.
  • • Hipoploidi: Diploid kromozom (2n) sayısının 1 veya daha fazla eksik olmasına bağlı olarak çeşitli türleri vardır.• Nüllüzomi: Bir kromozom çiftinden herhangi birinin olmaması yani karyotipte bir kromozom çiftinin eksik olmasıdır. (2n-2 = 44). İnsanlarda nüllüzomi karyotipi görülmez. Belki de latel etkisi olduğu için fetüs erkenden atılmaktadır.• Monozomi: Diploid kromozom sayısının bir eksik olmasıdır. Yani bir çiftin iki eş üyesinden bir tanesinin bulunmamasıdır. Ör; Turner Sendromu 45, X0 ve monozomi G, (45, XX, G-) sendromları.
  • 3. Mozaisim: Zigot oluştuktan sonraki mitoz bölünmeler sırasındagörülen hatalardan kaynaklanır. Aynı zigottan oluşan bir bireyinhücrelerinin farklı kromozom kuruluşlarına sahip olmasıdır. Somatikhücrede görülen bu durum, kişinin yaşıyla ilişkilidir. Eğer kromozomayrılmamaları veya anafazda geri kalma zigotun erken dönemdekimitoz bölünmeler sırasında olursa mozaiklik derecesi fazla, geçevrelerde veya doğumdan sonra ortaya çıkacak olursa mozaiklikderecesi az olur. Yani mozaiklik derecesi kişinin yaşı ile tersorantılıdır.
  • 4. Kimerizim: Mozaiklik gibidir. Bireyin vücut hücrelerinin farklı sayılarda kromozom içermesidir. Mozaiklikten farklı; hücrelerin kromozom sayılarına sahip olması, aynı zigottan değil ayrı ayrı zigottan kaynaklanmaktadır. Yani bir bireyin iki ayrı zigottan kaynaklanan, farklı kromozom kuruluşlarına sahip hücreler içermesidir. Kişide iki ayrı zigottan kaynaklanan iki ya da daha çok genotipin veya hücre bulunmasına kimerizim denir. Ör; ayrı cinsiyetten olan çift yumurta ikizlerinde, doğumdan hemen sonra kromozom analizi yapılacak olursa, çocuklardan birinde hem XX, hem de XY içeren hücreler saptanabilir.
  • Uniparental Dizomı: Fertilize ovumda, bir homolog kromozomun heriki üyesinin de tek bir parental üyeden gelmesi yani ya maternal yada paternal kökenli olmasıdır. Uniparental dizominin tipleri vardır.Bunlar: İzodizomi; Ebeveynlerden birinden gelen tek birkromozomun dublike olmasıdır. Heterodizomi; İki farklı homologkromozomun tek bir parental üyeden gelmesidir.
  • 2. KROMOZOMLARDAKİ YAPISAL DEĞİŞİKLİKLERKromozomlardaki sayısal değişiklikler, hücre bölünmesi sırasındaoluşan hatalardan kaynaklanırken, yapısal değişikliklerkromozomlarda kırılma ve buna bağlı olarak da kromozomlardakiyeniden düzenlemeler sonucu ortaya çıkar.Eğer kırılmalar ve yeniden düzenlemeler sonucu kromozomsayısında ve gen içeriğinde bir değişiklik yoksa bu tür mutasyonlaradengeli mutasyonlar denir.Yapısal mutasyonlar (kırılmalar) kendiliğinden olduğu gibi çoğuzaman fiziksel veya kimyasal mutajenik ajanlar tarafından da ortayaçıkmaktadır.Kromozomlarda görülen yapısal değişiklikler:
  • 1. Translokasyon (yer değiştirme): Translokasyon terimi bir kromozomdan kopan parçanın başka bir kromozoma yerleşmesidir. Translokasyon homolog olmayan iki kromozomlar arasında gerçekleşir. Her iki kromozomda da kırılmalar olur. Bir kromozomdan kırılan bir parçanın, diğer kromozomun kırılan parçasının üzerine yapışmasıdır. Translokasyonun 3 tipi vardır; karşılıklı (resiprokal) translokasyon, sentromerde birleşme, transpozisyon (insersiyonel translokasyon).
  • a. Karşılıklı (resiprokal) Translokasyon: Homolog olmayan iki kromozomda kırılma olur ve kırık parçalar karşılıklı olarak yer değiştirir. Translokasyon sadece iki kromozom arasında geçer ve değişim karşılıklı olduğu için total kromozom sayısında değişiklik olmaz. (n=46).
  • b. Sentromerde birleşme (Robertson Tipi translokasyon): Akrosentrik kromozomlarda görülen özel bir translokasyon tipidir. Homolog olmayan akrosentrik kromozomlardan birinin uzun kolunda sentromere yakın bölgede, diğer kromozomunda kısa kolunda sentromere yakın bölgede kırılma olur. Bir kromozomun sentromerli uzun parçası ile diğer kromozomun sentromer taşımayan uzun parçası birleşir. Yani iki kromozomun uzun ve kısa kolları (uzun-uzun) (kısa-kısa) birleşir ve translokasyonlu kromozom oluşur. Bu tip translokasyona Robertson tipi translokasyon denir. Ortaya çıkan bu anormal kromozomlardan küçük olanı bir sonraki bölünmeye katılmaz ve kaybolur. Böylece kısa kolların kaybı, uzun kollarında sentromere yakın bölgede birleşmesi sonucu, oluşan translokasyonda toplam kromozom sayısı n=45 olacaktır. Çünkü translokasyon iki kromozomun uzun kollarının birleşmesi sonucu ortaya çıkmaktadır. İki homolog olmayan akrosentrik kromozomun birleşmesi söz konusudur.
  • Gerek resiprokal gerekse Robertson tip translokasyonda,translokasyonun oluşmasını sağlayan kırık parçalar büyük bir genkaybına neden olmayacaktır. Böyle translokasyon taşıyan kişilerdegen kaybı olmadığından, fenotipinde fazla bir değişiklik olmayacak kişisağlıklı olacaktır. Bu tür translokasyonlara dengeli translokasyondenir. Böyle translokasyonlu kromozom kuruluşuna sahip kişilere dedengeli translokasyon taşıyıcı denir.Böyle bir translokasyonlu kromozom taşıyan bir kişide sorun yoktur.Ancak dengeli translokasyon taşıyıcısı olan kişinin çocuklarınınmonozomik yapıda trizomik olması söz konusudur.
  • Robertson tipi translokasyonlar, akrosantrik kromozomlar arasında görülür D/D D/G en yaygın olanı da 14/21 translokasyonudur.Ör; 14/21 translokasyonuna sahip bir anne; normalden farklı bir kromozom kuruluşuna sahip (genotipi farklı) olmasına rağmen, genotipi eksiksiz taşıdığı için fenotip olarak normal görünümlüdür. Böyle bir anneden 6 tip yumurta hücresi oluşabilir.1.Sadece bir adet 21 nolu kromozom içeren yumurta (monozomi 21)2.Sadece bir adet 14 nolu kromozom içeren yumurta (monozomi 14)3.Sadece 14/21 translokasyonlu kromozom içeren yumurta (taşıyıcı)4.Hem 14/21 hem de 21 (1 adet) nolu kromozom içeren yumurta5.Hem 14/21 hem de 1 adet 14 nolu kromozom içeren yumurta (tirizomi 14)6.Hem 1 adet 21, hem de 1 adet 14 nolu kromozom içeren yumurta (normal)
  • c. İnsersiyonel translokasyon (transpozisyon): Homolog olmayan iki kromozomdan birinde iki noktadan, diğerinde bir noktadan kırılma olur. İki kırık arasında kalan parça homolog olmayan diğer kırık kromozoma gider ve kaynaşır. Bu tip resiprokal (karşılıklı) olmayan translokasyona transpozisyon tip translokasyon denir. Böyle bir translokasyon sonucu kromozomdan birinde delesyon diğerinde artma söz konusudur. Bu tip mutasyonlar 3 kırık gerektirdiği için nadir görülür. Böyle bir translokasyona sahip kişi, sağlıklı, normal görülür. Ancak bu kişi çocuklarına, delesyona uğramış veya artış olmuş kromozomlarını aktarabilir ve kromozom anomalisi göstermesine neden olabilir.
  • 2. Delesyon (Eksilme): Kromozomdan bir parçanın koparak kaybolmasıdır. Kopan parçanın büyüklüğüne ve taşıdığı genlere bağlı olarak farklı sonuçlar açığa çıkabilir. Eğer kopan parça bir canlı için hayati önemi olan genleri taşıyorsa ve homoloğunda da bu genlerin sağlam allelleri bulunmuyorsa, canlı gelişimi son bulacaktır. Eğer kopan parça baskın genleri taşıyorsa, homoloğu olan alleldeki çekinik gen baskın bir gen gibi fenotipte kendini gösterir. Sonuçta bir kromozomdan bir parçanın kopup gitmesi sonucu, homoloğu olan kromozomda o parçanın allelinin bulunduğu gen bölgesi monozomik olacaktır. Genetik metaryelin tek kopyasının, normalde iki kopya tarafından yapılan işlevi yerine getirememesi klinik sonuçlara yol açmaktadır. Ör; kedi miyavlaması (cri du chat) Sendromu 5. kromozomun kısa kolundaki bir delesyon sonucu ortaya çıkmaktadır.
  • Delesyonlar iki türde görülebilir: kromozomun uç bölgesinde teknoktada kırık olur ve kırılan parça kopup kaybolur. Kromozomun birdarbe sonucu uç kısmının kaybolmasına terminal delesyon veyadefisiyens denir. Terminal delesyon pek olası değildir. Çünküparçanın koptuğu kromozomun uç bölgesi yapışkan kalır ve birparçanın buraya eklenmesi beklenir. Oysa delesyondan sonratranslokasyon görülmemiştir. İkinci tip delesyon da, bir kromozomdaiki noktadan kırılma olur ve iki kırık parça kopar ve kaybolur kırıkuçlar birleşir. Kopan parçanın sentromeri olmadığı için bir sonrakibölünmede iğ ipliklerine tutunamaz ve kaybolur.
  • Delesyon oluş nedenleri; tek bir kromozomda, bir noktadan veya iki noktadan kırılma sonucu parça kaybı olur. Mayoz bölünme sırasında eşit olmayan crossing- over (kardeş kromatidler arasındaki eşit olmayan parça değişimi), dengeli translokasyon ve inversiyonlar, izokromozom, halka kromozom delesyona sebep olur.
  • 3. Dublikasyon: Homolog kromozomlar arasında geçen bir transpozisyon sonucu oluşur. 3 kırık gereklidir. Homolog kromozomlardan birinde iki kırık, diğerinde tek kırık oluşur. İki kırık arasında kalan parça, homolog kromozomdaki tek kırıklı bölge arasındaki aralığa yerleşir. Bu yerleşme tandem (1234344) ya da ters tandem (123443) şeklinde olur. Daha çok mayoz bölünme sırasında görülür, bir kromozom parçasının iki kopya halinde bulunmasına yol açar.
  • Somatik hücrelerde her kromozomdan iki adet bulunması kendiliğinden olanbir dublikasyondur. Dublikasyonlar, delesyonlara göre daha sık görülmesinerağmen, delesyonlar kadar zararlı değildir. Moleküler seviyedeki küçükdublikasyonlar evrim açısından gen farklılaşmasında önemlidir. Atasal birgenin yüzlerce yıl dublikasyonu sonucu gen aileleri oluşur. Bu gen ailelerininbir kısmı aynı fonksiyonu yaparken (histon ve rRNA genleri ) kimileri benzerfonksiyonu (β globinler) bazılarıda da farklı fonksiyonları yerine getirirler. Genailelerinin bazıları da mutasyonlar sonucu fonksiyonunu yitirmiş psödogenlerşeklinde bulunurlar. Bu nedenle gen dublikasyonlarının, gen ifadelerininfarklılaşması açısından yararlı yönleri vardır. Yine de bir gamette dublikasyonolması kromozomal dengesizlik (parsiyel trizomi)’le sonuçlandığı içindublikasyon fenotipte bir takım anomalilere neden olabilir.
  • Dublikasyonlar; eşit olmayan crossing over sonucu ortaya çıkabilir (bir kromozomda dublikasyon varken diğerinde delesyon olur). Ayrıca translokasyon, (transpozisyon tipi translokasyon) izokromozom veya inversiyonlar sonucu da dublikasyonlar ortaya çıkabilir. Dublikasyonlar kendini iki tipte gösterilir;• Tandem Tipi; Kopan parçanın homolog kromozoma dönmeden yerleşir ve genler ardı ardına sıralanır.• Ters Tandem; Kopan parça homolog kromozom ters dönerek yerleşir.
  • 4. İnversiyon: Tek kromozom üzerinde oluşan değişikliktir. Bir kromozomda iki kırık olur. İki kırık arasında kalan parça delesyona uğramayıp 180 derece dönerek tekrar kromozomdaki yerine yerleşirse buna inversiyon denir. İki tipi vardır;• Perisentrik inversiyon; Kromozomun uzun ve kısa kolunda birer kırık oluşur ve arada kalan parça sentromer içerir. Bu sentromerli parçanın 180 derece dönerek yerine tekrar yerleşmesine perisentrik inversiyon denir. Bu inversiyon tipi sentromeri içine aldığı için hem baz dizisi hem de kromozom şekli değişir.• Parasentrik inversiyon; Kromozomun tek kolunda iki kırık olur. İki kırık arasında kalan parçanın 180 derece dönerek tekrar yapışmasına parasentrik inversiyon denir. Kromozom şeklinde değişiklik olmaz, baz sırası değişir.
  • Perisentrik veya parasentrik inversiyonlu kromozom taşıyan kişide genkaybı veya fazlalığı olmadığı için, kişi fenotipik olarak normaldir. Ancakböyle bir kromozom taşıyan kişi farklı gametler oluşturur ve kişininçocukları dengesiz kromozom taşıyabilir. Çünkü inversiyonlukromozom, mayoz bölünme sırasında eşit olmayan krosing–over (C/O)yol açar. Parasentrik inversiyon olan kromozomda mayoz bölünmedeC/O sırasında ilmek oluşur ve bunun sonucunda disentrik ve asentrikkromozom taşıyan gametler oluşur. Böyle bir gametin normal gamet ilebirleşmesi sonucu canlı bebek doğumları olmaz. Perisentrikinversiyonlu kromozom taşıyan bir kişi mayozda C/O sırasında hemdelesyonlu hem de dublikasyonlu gamet oluşumuna sebep olur.
  • Halka (ring) Kromozom: Delesyon ve inversiyonda olduğu gibi tekkromozomda oluşan yapısal değişikliktir. Bir kromozomun iki ucunda dakırıklar oluşur ve kırık uçlar yapışkanlık kazanarak birbirine tutunur vesonuçta halka şeklinde kromozom oluşur, kopan parçalar kaybolur. Halkakromozomunun oluşması için bir kromozomun iki ucundan iki parçanınkopması (delessiyon) gereklidir. Buna bir kromozomda iki defisiyensgereklidir denilebilir. Kopan parçanın büyüklüğüne göre, ortaya çıkandüzensizliğin de sonucu değişir. Halka kromozoma oldukça sık rastlanır.X ışınlanmasından sonra tümor hücrelerinde sık görülür.
  • 7.Disentrik kromozom: Sentromeri olan iki kromozom parçasının sentromersiz kırık uçlarını kaybederek ucuca birleşmesinden oluşan iki sentromerli kromozomdur. Disentrik kromozomlar iki sentromeri olmasına karşılık, bir sentromerin inaktif olması veya kromozomların kutuplara çekilmesi sırasında birbiri ile uyumlu bir şekilde kutuplara gitmesi durumunda bu kromozomlara psödodisentrik kromozomlar denir. En fazla cinsiyet kromozomları ve akrosentrik kromozomlarda görülür. Kromozom yapısındaki değişiklikler sonucu oluşan yeni düzenlemeler gen içeriği açısından dengeli veya dengesiz olabilir. Kromozom kaybı olmaz.
  • 3. GEN MUTASYONLARI
  • DNA baz dizisinde oluşan değişimlere gen mutasyonları denir. Spontanolabileceği gibi fiziksel ve kimyasallar gibi mutajenler tarafından daindüklenebilir. DNA baz dizisinde olan değişiklikler tek bir nükleotidteolduğu gibi binlerce baz çiftinde de olabilir. Binlerce baz çiftinde olandeğişimler büyük delesyonlar veya insersiyonlar şeklinde olabilir. Tek birnükleotidte olan değişimlerde delesyon, insersiyon, inversiyon gibi çeşittitipte olabilir.
  • 1.Nokta Mutasyonları:– Bir amino asit (aa)’de karşılıklı gelen kodonda (üçlü baz dizisi) bir nükleotidin değişmesi kodonun başka bir aa’de karşılık gelmesine neden olur. Bu tür mutasyonlara misense (yanlış anlamlı mutasyon) denir.
  • – Bir aa’de karşılık gelen kodonda nükleotidlerden birinin değişmesi sonucu stop kodonları (UAA, UAG, UGA) oluşur ve kodon hiçbir aa’de karşılık gelmez ise bu tür mutasyonlara nonsense (anlamsız) mutasyon denir. Non-sense mutasyonlar sentezlenmekte olan polipeptidin uzunluğunu etkiler. Transkripsiyonu etkilemez. mRNA üzerindeki kodonlardan birinin stop kodonuna dönüşmesi polipeptid sentezinin erken sonlanmasına neden olur. Böylece oluşan polipeptid zinciri normalden kısa olur ve sentezlenen polipeptid fonksiyonel olmaz. Bunun tam tersi bir mutasyonda, stop kodonlarından birinde, bir nükleotidin değişmesi sonucu, stop kodonu bir aa’de karşılık gelen kodona dönüşür. Bu durumda sentezlenen polipeptid normalden uzun olur.
  • – Bir nükleotid bir genin herhangi bir bölgesine eklenmiş/çıkarılmışsa bundan sonraki kodonların dizilişi değişir ve bunlara karşılık gelen aa’ lerde değişir. Bu tür mutasyonlara framesthift (çerçeve kayması) mutasyonları denir. Bu tür mutasyonlar genin anlamını değiştirir.
  • Sonuç olarak nokta mutasyonlarında;1. Bir baz çifti başka bir baz çiftine dönüşebilir.(sübstitüsyon)2. Bir baz çifti delesyona uğrayabilir.3. Bir baz çifti gen içine katılabilir (adisyon, insersiyon)
  • 1. Sübstitüsyon: Bir baz çiftinin başka bir baz çifti ile değişmesine sübstitüsyon denir. Baz çiftlerinin değişmesi iki türlü olur. Bunlardan; – Bir pürin bazının bir pürin bazı ile, bir pirimidin bazının-bir pirimidin bazı ile değişmesine transisyon mutasyonları denir. – Bir pürin bazının- bir pirimidinle, bir pirimidin bazının- bir pürinle değişmesine transversiyon denir.
  • Normalde transversiyon mutasyonlarının transisyon mutasyonlarınagöre daha sık oluşması beklenirdi. Çünkü transversiyon oluşma riskitransisyonun iki katıdır ve her bir baz için tek bir transisyona karşılıkiki transversiyon oluşur. Oysa görülen durum farklı oluptransisyonların görülme sıklığı transversiyona göre daha fazladır. Budurum, baz (nükleotid) değişimlerinin tesadüf ve rasgele olmadığınıbaz değişimlerinin daha çok tercih edilen bir mutasyon mekanizmasıolduğunu gösterir.
  • DNA yapısında görülen modifikasyonlar, DNA’datransisyon tarzı mutasyonların daha sık olduğunugöstermiştir. Ör; DNA’da “C” bazı metillenerek modifiyeolur. C’nin metilasyonu daha çok, C’ler G’nin 5’ ucunayakın yerleştikleri zaman metillenirler. CG’nindinükleotidlerinde C’nin spontan olarak deaminasyonuC’nin T’e dönüşmesini sağlar, bu da transisyonlarınoranını artırır. Sonuçta C↔T, A↔G nin transisyonlarıartar. Bu nedenle CG’nin dinükleotidleri genomdamutasyona en fazla yatkınlık gösteren bölgelerdir.
  • 2.Bir baz çiftinin delesyonu veya bir baz çiftinin eklenmesi: Bir kodon 3 bazdan oluşmaktadır ve her bir kodon bir aa’de karşılık gelir. Gen içerisinde 3’ün katları olmayacak şekilde bir bazın delesyonu veya bir bazın addisyonu , bundan sonraki kodonların baz dizisini değiştirecek ve bunlara karşılık gelen aa’lerde değişecektir. Dolayısıyla 3’ün katları olmayacak şekilde nükleotidlerin delesyonu veya adisyonu, frameshift (çerçeve) kaymasına mutasyonlara yol açacak ve bu da genin okuma çerçevesini değiştirecektir.
  • • Eğer bir gene 3’ün tam katları şeklinde bir kodon eklenirse veya bir kodon delesyona uğrarsa; bu durumda; genin kodladığı polipeptid dizisinde; delesyona uğramış bölgeye karşılık polipeptidde aa delesyonu, insersiyonun olduğu bölgeye karşılık polipeptidde aa insersiyonu görülür.
  • Geniş Delesyon ve İnsersiyonlar: DNA baz dizisindeki değişimler; bir nükleotidden (bir baz çifti) binlerce baz çiftine kadar görünebilmektedir. Bir baz çiftindeki mutasyonlar nokta mutasyonları olup; kendini insersiyon, delesyon veya substitisyon şeklinde gösterir. Nokta mutasyonları dışında daha büyük DNA dizilerinde de delesyon veya insersiyonlar ortaya çıkar.
  • Daha geniş insersiyon ve delesyon mutasyonları,• homolog DNA dizileri arasındaki eşit olmayon C/O’dan,• hatalı kombinasyondan ortaya çıkar.• genomda bulunan çok sayıda tekrardan oluşan DNA dizileri (kodlanmayan DNA dizileri) arasındaki hatalı rekombinasyon,• genomda bulunan tekrar dizilerinden oluşan, hareketli DNA elemanları , genomda katıldığı yere göre farklı mutasyonlara yol açar. Bir genin exon bölgesine yerleşerek, buradaki kodlanan dizinin bozulmasına ve gen inaktivasyonuna sebep olabilir.
  • Nükleotid Değişimi (Nokta Mutasyon) Sonucu Oluşan Mutasyon Tipleri• Yanlış anlamlı (missense) mutasyonlar; aa değişimine yol açar. Bazların subtitasyonu yani insersiyon veya inversiyon sonucu oluşabilir. Bir aa’de karşılık gelen kodan başka bir aa’de karşılık gelmesine yol açar.• Anlamsız (nonsense) mutasyonlar, erken stop kodonu oluşturur ve hiçbir aa karşılık gelmez. Bir nükleotidin başka bir nükleotide dönüşmesi sonucu ortaya çıkar.• Sense mutasyonlar, stop kodonu bir aa kaşılık gelen kodona dönüşebilir. Bir nükleotidin başka bir nükleotide dönüşmesi sonucu ortaya çıkar.
  • • RNA işleme mutasyonları; RNA işlenmesi sırasında, intron bölgelerinde oluşan mutasyonlar veya poliadenilasyon bölgelerinin delesyona uğraması gibi mutasyonlar anormal RNA işlenmesine yol açar. Anormal splicing (RNA işlenmesi) sıklıkla çerçeve koyması mutasyonlarına neden olur ve prematüre dur kodonu oluşturur.• Regülatör mutasyonlar; Regülatör bölgeyi oluşturan DNA dizilerindeki değişimler; transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasıni, transkripsiyonel kontrolü ve gen ekspresyonunu etkilemektedir.
  • Delesyon ve İnsersiyon Sonucu Oluşan Mutasyon Tipleri• Bir nükleotidin eklenmesi veya çıkarılması, çerçeve kayma mutasyonlarına neden olur.• Eğer delesyon/insersiyon olan bazların sayısı 3’ün katları şeklinde ise kodonların kaybına veya kazancına neden olur.• Büyük gen delesyonları, inversiyonları, füzyonları ve dublikasyonlar, oluştuğu gen bölgesine göre gen aktivitesini farklı şekilde etkiler. Bu mutasyonlar hatalı rekombinasyonlar sonucu ortaya çıkar.
  • • Alu ve L1 (tekrarlayan baz dizileri) elementlerinin insersiyonu, transkripsiyonu bozmakta ve kodlanan dizilerin arasına girmektedir.• 3’lü nükleotid tekrar dizilerinin artması; kodlanan bölgede meydana gelen bir tekrar, anormal proteini meydana getirir. Oysa, transkribe olmayan bölgede artan tekrar sayısı ise transkripsiyonu ve mRNA işlevini engeller.
  • MUTAJENİK AJANLAR DNA yapısında oluşan mutasyonlar spontan olduğu gibi çeşitli fiziksel ve kimyasal mutajenik ajanlar tarafından da indüklenir. Hem spontan değişimlerin hem mutajenlerin farklı tipleri olup, mutasyona sebep olan ajanlar şu şekilde gruplandırılabilir:
  • Tautomerik Değişimler: Doğal nokta mutasyonlarına yol açan en önemli faktör bazların spontan olarak tautomerik formlara dönüşmesidir. DNA’da bulunan bazlar normalde keto veya amin formunda bulunur. Bunlardan T ve G’nin keto formunda iken A ve C amin formunda bulunur.
  • Spontan olarak bazlar bir proton kaybederekketo formundan enol formuna, amin formundanda imin formuna dönüşürler. Bazların bu şekildeketo formundan enol, amin formundan iminformuna dönüşmesine tautometrik dönüşümlerdenir.
  • • Tautometrik dönüşümler, transisyon nokta mutasyonlarının oluşumuna zemin hazırlamaktadır. DNA çift sarmalında tautomerize olmuş baz, DNA replikasyonu olmadığı sürece mutasyona sebep olmaz. Yani hücre çoğalması olmadan tautomeri ile mutasyon olmaz. Totomer olmuş bazlar DNA replikasyonu sırasında yanlış baz eşleşmesine yol açarak transisyona neden olur.
  • • Örneğin; A bazı totomerizasyonla imin formuna dönüşür. A* sahip bir DNA, ilk katlanmasında biri hatalı (A*-C), diğeri doğru (A-T) baz çiftini taşıyan iki çifte sarmal verir. Hatalı baz çiftini taşıyan çifte sarmal, bir katlanma daha geçirdiğinde (A*-C---> A-C, G-C) çifte sarmallardan biri, başlangıçtaki A-T yerine G-C taşır olmuştur (tranzisyon):
  • T bazı totomerizasyonla keto formuna dönüşür. Totomer T* bazı içerenDNA iplikçiği ilk replikasyonda biri hatalı (yanlış eşleşmiş) baz çiftini taşıyan(T*-G), diğeri doğru (T-A)’nın baz çiftini taşıyan 2 çifte sarmal verir. Hatalıbaz çiftini taşıyan çifte sarmal bir rep. Daha geçirdiğinde başlangıçtaki T-Abaz eşleşmesi G-C baz çiftine dönüşür ve transisyon nokta mutasyonuoluşur.Aynı şekilde C’nin totomerizasyonu, DNA1 rep.da C-A’nın baz eşleşmesine,2 rep.da ise T-A’nın baz çiftine dönüsüyor. Başlangıçta C-G A-T baz çiftinedönüşmektedir.
  • 2. Kimyasal Ajanlar: Kimyasal ajanlar, alkilleyici olanlar, alkilleyici olmayanlar ve interkalasyon yapanlar olmak üzere 3 başlık altında incelenebilir. Bu ajanlar DNA yapısında, deaminasyon, depurinizasyon, substitüsyon, insersiyon ve delesyon şeklinde çeşitli tipte nokta mutasyonları oluştururlar.
  • a) Alkilleyici ajanlar: Alkilleyici ajanlar, pürin bazlarını özellikle de G’nin 7.N atomuna alkil grubu ekleyerek depurinizasyona neden olurlar. Depürinizasyon; pürin bazlarının DNA’dan koparak ayrılmasına denir. Alkillenmiş olan G’nin 1.N iyonlaşır ve 7-alkil-guanin DNA zincirinden tamamen kopabilir. Böylece depürinize olmuş iplikcikteki boş kalan yere, replikasyon sırasında herhangi bir baz gelebilir. Başlangıçtaki baz çifti, C-G ise buraya G-C, T-A veya A-T baz çifti gelebilir.
  • b) Alkilleyici olmayan kimyasallar: Alkilleyici olmayanlar DNA’da bulunan bazların yapısında çeşitli değişikliklere neden olarak mutasyona yol açarlar. HNO2 (nitröz), H2NOH (hidroksilamin), formaldehid (HCOH) alkilleyici olmayan ajanlar olup bunlar daha çok bazların amin grubu ile reaksiyona girerler.
  • • Formaldehit : Daha çok amin grupları ile reaksiyona girer. Bazı durumlarda, DNA, RNA ve proteinler arasında çapraz bağlanmalar yapar.• Nitroz : Bazların amin grubu ile reaksiyona girerek bazların deaminasyonuna neden olur. Deaminasyon, bazlardan amin grubunun uzaklaştırılmasına denir. Deaminasyon, bazların başka bazlara dönüşümüne yol açar. Nitröz, A, C ve G’nini deaminize eder ve G→ ksantine, A→ hipoksantin, C → U’le dönüşür.
  • • Guaninin → ksantine dönüşmesi replikasyonda bir değişiklik yapmaz.• Adenin → hipoksantine dönüşmesi, DNA replikasyonu sırasında yanlış baz eşleşmesine yol açar. Çünkü hipoksantin T yerine C ile baz eşleşmesi yapar.• Sitozinin → Uralise dönüşmesi, replikasyon sırasında yanlış baz eşleşmesine yol açarak mutasyonlara sebep olur. Sitozinin deaminasyonu sonucu G’nin yerine A’le baz eşleşmesi yapar.
  • • DNA’da C çoğu zaman 5.atomundan metilenmiş olarak bulunur ve metilenmiş C’de deamine olabilir. Metilenmiş C’nin deaminasyonu sonucu T bazına dönüşür. Sonuçta, G’ninle eşleşen C’in A’le eşleşebilir duruma gelir.• Hidroksilamin: Özellikle tek zincirli nükleik asitleri etkiler C’nin 6.atomundaki amin grubunun yerine geçer ve G’ninle eşleşen C’ni A’ninle eşleşebilir duruma getirir.
  • c) İnterkalasyon yapan kimyasallar: Çift sarmaldaki bazların arasına girip yerleşebilen kimyasallardır. Örnek olarak akridin arange, proflavin, akriflavin verilebilir. İnterkalasyon yapanlar, replikasyon sırasında DNA polimerazın hata yapmasına yol açar. İnsersiyon, delesyon ve substitasyonlara sebep olur.
  • 3. Baz anologları: Bazların yerine geçen, bazlarla aynı fonksiyonu yapan, ancak kimyasal yapısı farklı olan ajanlardır. Spontan mutasyonlarda olduğu gibi, (tautomer formlar) baz anologları nedeni ile mutasyonların oluşabilmesi içinde replikasyon, başka bir deyimle hücre çoğalması gereklidir. Çoğalmadan stabil duran hücrelerde bu tür mutasyonlar oluşmaz. Oysa bazı kimyasal mutajenler (nitröz, hidrosilamin), bazların yapılarını doğrudan (replikasyona gerek kalmadan) değiştirebilirler. 2 önemli baz anoloğu vardır. Bunlar;
  • 5’-Bromodeoksiüridin (5’-BUdR): 5-Broma-deoksiüridinbir T bazı anoloğudur. T yerine geçer. Bromo-urasilT’deki metil grubu yerini Brom atomunu alması ile oluşur.Normalde T gibi davranır ve A’le eşleşir. Bazen ketoformundan enol forma dönüşür ve A’nın yerine G’leeşleşir. Sonuç olarak başlangıçta A-BUdR olan baz çifti 2replikasyon sonra başlangıçtaki A-T yerini G-C olacaktır.
  • 2-amino-pürin (2-AP) : Bu baz anoloğu bir A baz anoloğudur.DNA’da A’nın yerine geçer A’nın gibi davranır T’le eşleşir. Bazıdurumlarda ise T yerine C’le eşleşerek, başlangıçtaki A-T baz çiftiyerine G-C’nin baz çiftinin oluşmasına yol açar ve böylecetransisyon nokta mutasyonları ortaya çıkar.
  • 4. Fiziksel Ajanlar: Bunlardan en çok bilinenleri, elektromanyetik ışınımlar ve parçacık ışınımlardır.• Elektromanyetik ışınımlar: Kendi arasında iyonlaştırıcı olanlar ve olmayanlar şeklinde ikiye ayrılır:
  • İyonlaştırıcı olmayan ışınımlar: İyonlaştırmadanmutasyon yapan ışınımlar olup, ultraviyole (UV)mor ötesi ışınımlardır. UV, DNA yapısında pirimidindimerlerinin oluşmasını sağlar. Komşu iki pirimidinbazlarının (T, C) birbirleri ile bağlanmasınapirimidin dimerleri denir. UV özellikle Timindimerlerinin oluşmasını sağlar. Pirimidin dimeriiçeren DNA çift sarmalından replikasyon yapmakzordur ve bu bölgelerde DNA replikasyonu durur.
  • Oluşan primidin dimerleri DNA tamir enzimleri tarafındantanınanarak onarılır. Bazı durumlarda, hücre DNAonarım mekanizması da yetersiz kalır ve hücre ölümegider. Ancak bunların yerini almak için çoğalmayaçalışan hücreler de sponton mutasyon ve kanserleşmeriski artar. DNA replikasyon sayısı arttıkça hata olasılığıda artabilir. Xeroderma pigmentosumlu hastaların ciltkanserine yakalanmaları bu duruma bir örnektir.
  • İyonlaştırıcı ışınımlar; X, gama ve kozmik ışınlardır. Bu ışınımlar hücre içerisinde reaktif iyonlar ve serbest radikaller oluşturur. Oluşan serbest radikaller, DNA baz yapısına girerek onların yapılarını değiştirir. X ışınları kromozom kırıklarına yol açar.
  • b) Parçacık ışınımlar: Parçacık ışınımlar da hücreiçerisinde iyonların ve serbest radikallerin oluşumuna yolaçar. Serbest radikallerde DNA yapısına girerek DNA’dabozulmalara neden olur. Parçacık ışınımların bellibaşlıları; β- (hızlandırılmış serbest elektron), β + (hız-landırılmış serbest pozitron), p+ (hidrojen çekirdeği),nº(nötron),α+2 (Helyum çekirdeği) ve değişik izotopçekirdekleri olarak bilinirler.
  • Gerek dalga karakterli(elektromanyetik)iyonlaştırıcı ,gerekse partikülyapılı iyonlaştırıcı ışınımlar, alındıkları dozlaragöre, canlının bir kaç saat içindeki ölümündentutun da birkaç yıl sonrasında bağışıklık(immün) yetmezliği ya da kanserden ölüm gibisonuçlara yol açabilirler.