synthese, mecanismes d'action, maladie de Cushing, effets secondaire, pharmacocinétique, bioequivalence

1. Michel MAKHLOUF
Maria-Nour SALIBA

2. Synthese

3. cholesterol
Pregnenolone
17OH pregnenolone
17-OH
progesterone
11
desoxycortisol
Cortisol

4. Mecanisme d’action:
Recepteurs aux glucocorticoides
 Les glucocorticoïdes agissent par le biais dun récepteur
spécifique,(des récepteurs aux stéroïdes) intracellulaires.
 Il est ubiquitaire, avec une densité dans le cytosol
variable selon la cellule. On distingue 3 domaines
fonctionnels :
 domaine dactivation du gène (ou de régulation
transcriptionnelle)
 domaine immunogénique
 domaine de liaison à lADN domaine de liaison au ligand

6. Proprietes pharmacodynamiques
Les glucocorticoïdes stimulent également la libération de
lipocortine-1 dans l'espace extracellulaire, où elle se lie aux
récepteurs membranaires des leucocytes et inhibent differents
phenomenes inflammatoires:
 Réduction de la perméabilité capillaire
 Réduction de la production de facteurs chimiotactiques
 Réduction de la phagocytose
 Blocage de la libération de sérotonine, dhistamine et de
bradykinine…

7.  Augmentation synthèse de protéines comme la lipocortine 1
(anexine1) qui inhibe la phospholipase A2
puisque l’enzyme n’est pa capable de rentrer en contact avec son
substrat, donc diminution de l’acide arachidonique libre (substrat)
Réduit la synthèse Prostaglandines, Thromboxanes et
Leucotriènes
action anti-inflammatoires
 Inhibition du NF-kB (nuclear factor-kB) empêche la transcription
de gènes des molécules proinflammatoires (TNF-α, interleukines
1 et 2, cyclooxygénase 2)

9. Agissent par inhibition de gènes codant les cytokines
suivantes: IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 et TNF-γ.
reduction de la production de cytokine  reduction
de la proliferation des LT
 Diminuent egalement l’immunite humorale:
l’expansion clonale des LB est reduite  reduction
de la synthese des immunoglobulines

10. - L’inhibition de la production des prostaglandines et des
leukotriènes par blocage de la phospholipase A2.
- Inhibition de la dégranulation des mastocytes et des
basophiles (augmentation du taux d'AMP cyclique
intracellulaire)

11. Effets metaboliques
Induction dune série denzymes impliquées dans la
néogluco- et la néo-glycogénèse
synthèse accrue de glucose à partir des acides aminés et
du glycérol
avec dérèglement de
l’équilibre glycémique chez les patients diabétiques.

12.  Augmentation du flux d’acides aminés vers la circulation
sanguine (à destination du foie)
 Augmentation du catabolisme des proteines
réduction de la masse musculaire voire
 Le cortisol induit un catabolisme osseux global
chez ladulte et arrêt réversible de la
croissance chez lenfant.
 une perte de calcium au niveau de l’os => décalcification
osseuse.

13.  Augmentation du taux des lipides circulants
 Il y a une redistribution des lipides.
 Les glucocorticoïdes mobilisent les graisses et les
redistribuent d'une manière particulière avec accumulation
au niveau de la face et du dos.

14. Maladie de Cushing
 On parle de « syndrome de Cushing » lorsqu’un patient
présente un ensemble de manifestations cliniques
(symptômes et/ou signes) qui sont apparues parce que son
organisme a éte soumis à un excès durable d’hormones à
action « glucocorticoïde »: hypersecretion du cortisol
 La manifestation la plus visible est l’apparition d’une obésité
de la partie supérieure du corps et un aspect bouffi du visage
 Les corticoïdes de synthèse sont une cause très fréquente,
mais en quelque sorte prévisible, voire attendue, de
syndrome de Cushing (cause iatrogène).

15.  le syndrome de Cushing est une affection sérieuse qui
peut faire courir un risque mortel. Plusieurs éléments
contribuent à cette gravité :
- il s’agit d’une affection rare, dont la
reconnaissance est souvent tardive.
- risques de complications sévères (cardiaques du fait de
l’hypertension artérielle, diabétiques, infec- tieuses,
psychiatriques, ...).
- l’ostéoporose fait partie des complications possibles du
syndrome de Cushing.
- Rarement, le syndrome de Cushing peut être secondaire à
des tumeurs malignes : cancer du poumon avec sécrétion
ectopique d’ACTH ou cancer de la surrénale

16. 
 fuite urinaire de potassium à lorigine dune
Action due a l’inhibition des PGs
cytoprotectrices (augmentant la sécrétion d’ions H+ et de
pepsine)

17.  Effet psychostimulant en augmentant lexcitabilité
corticale
 Action euphorisante => un état dagitation
 Chez l’épileptique, favorise la survenue de convulsions
 Stimulent le centre de l’appétit
 Action hypopyrétique mais non hypothermisante
 Action analgésique centrale.

18.  Tendance à
- en potentialisant laction des catécholamines
- en stimulant le système rénine angiotensine.

19.  Diminution de la libération d’ACTH et met au repos l’hypophyse
 A long terme, une peut
apparaître. Deux conséquences en pratique :
- Ne jamais supprimer une corticothérapie prolongée
de façon brutale.
- Au cours de la corticothérapie, l’organisme ne peut pas
réagir à des demandes importantes de corticoïdes tel
lors d’un stress
peut survenir à larrêt
brutal de la corticothérapie et même aucours de la
corticothérapie en cas de stress.

20. par stimulation de la moelle
osseuse,

21. Bioequivalence
 Tous les corticoïdes n’ont pas la même puissance anti-inflammatoire
Ex : Célestène 25 fois l’action de la cortisone
Solupred 4 fois l’action de la cortisone
Notion de Bioéquivalence :
Posologie nécessaire pour obtenir la même activite
anti-inflammatoire
1 cp de Solupred® 20 mg (prednisolone)
=1cp de Cortancyl® 20 mg (prednisone)
=1cp de Médrol® 16 mg (méthylprednisolone)
=1,5 cp de Célestène® 2mg (3mg) (bétaméthasone)

22. Pharmacocinetique
Voies d’administrations
 Orale: l’hydrocortisone ainsi que la majorité de ses dérivés
synthétiques sont bien absorbés après administration orale.
 Intraveineuses: des esters hydrosolubles de ‘lhydrocortisone pour
obtenir des concentrations plasmatiques élevées
 Intramusculaires: pour prolonger la durée des effets thérapeutiques
 Locaux
- corticoïdes inhalés dans le traitement de lasthme
- crèmes pour des utilisations dermatologiques (lipophiles)
- collyres ophtalmiques
- solutions pour pulvérisations nasales

23. Fixation proteique
Dans le plasma, les glucocorticoïdes circulent en majorité
sous forme liée (90 % pour la prednisone et la prednisolone,
77 % pour la méthylprednisolone) à deux protéines de
transport:
- l’albumine, possédant une forte capacité mais une faible
affinité
- la transcortine ou « Cortisol Binding Globulin » (CBG),
alpha 2 globuline possédant une faible capacité
mais une forte affinité
Metabolisme
Dépendant du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), influencée
par l’administration d’inducteurs ou d’inhibiteurs
enzymatiques. En particulier le méthylprednisolone.

24. Elimination
Les glucocorticoïdes sont métabolisés dans le foie et
éliminés par le rein.
La demi-vie des divers produits est variable et on distingue
des drogues à durée d’action courte, moyenne ou longue.
Il faut cependant noter que la durée des effets biologiques
dépassera toujours celle de la demi-vie plasmatique

25. Anti-
Inflammat.
Miner.
Cortic.
Equivalence
De doses
tps 1/2
 Hydrocortisone 1 1 20 mg 8-12
 Cortisone 0.8 0.8 25 mg 8-12
 Prednisolone* 4 0.8 5 mg 12-36
 Méthylprednisolone 5 0.5 4 mg 12-36
 Triamcinolone 5 0 4 mg 12-36
 Bétaméthasone 25 0 0.75 mg 36-54
 Dexaméthasone 25 0 0.75 mg 36-54
 Cortivazol 60 0 0.3 mg >60

26. Formes galeniques et Voies
d’administration

27. Triamcinolone
Kenacort
Nasacort
Cidermex
Corticotulle
Kenalcol
Localone
Mycolog
Pevisone
Dexamethasone
Dectancyl
Desocort
Maxidex
Corticétine
Dexagrane
Frakidex
Framyxone
Maxidrol
Percutalgine
Auricularum
Cébédexaco
l Polydexa
Chibro Cadron
Sterdex
Tobradex
Deacadron
Fluocinolone
Synalar
Fludrocortisone
Florinef
Betamethasone
Betnesol
Betneval
Célestène
Celestoderm
Diprolène
Diprosone
Célestamine
Célestène ch
Diprosalic
Diprosept
Diprostène
Methylprednisolone
Depomedrol
Medrol
Solumedrol
Prednisolone
Hydrocortancyl
Solupred
Cortisol
Deliproct
Solucortef
Prednisone
Cortansyl

28. Indications

29. Prednisolone - Prednisone
 Obtenues a partir du cortisol
 Augmentation de l’effet des glucocorticoides
 Metabolises plus lentement que la cortisone
 Duree d’action intermediaire

30. Fluocinolone
 JAMAIS VO, ni parenterale
slt usage externe
 Augmentation importante
de l’activite gluco/mineral
corticoides
Fludrocortisone
 Activite mineralcorticoide
importante
 Duree d’action
intermediaire

31. Triamcinolone
Dexamethasone
Betamethasone
Metylcortisol
Augmentation de l’activite
glucocorticoides
Methylprednisolone
Meilleure activite glucoc.
(derives methyles)
 PAS d’activite mineralcort.
(pas d’oedeme, pas hypoK+..)
 Activite glucocort. Tres
importante
 HTA (car pas d’affinite aux
R.mineralcort.)
 Faiblesse musculaire
 Antiinflamm. Longue duree
(dexa/beta metasone)

32. Effets secondaires: Voie generale
 Troubles digestifs :
Ulcères gastro-duodénaux.
Constipation, pancreatites
Perforations et hémorragies digestives
 Troubles hydroélectrolytiques : hypokaliémie, hypernatrémie, rétention
hydrosodée, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque.
 Troubles métaboliques et endocriniens :
Hyperglycémie, Syndrome de Cushing : hypercorticisme.
Insuffisance surrénalienne par atrophie corti-surrénalienne
Arrêt de la croissance, Irregularite des regles

33.  Troubles musculo-squelettiques :
Fonte musculaire, myasthénie. Osteoporose, risque de
fractures
 Troubles cutanés :
Retard de cicatrisation, hyperpilosite, acne, purpura
 Troubles neuropsychiques :
Euphorie, insomnie, excitation
 Troubles oculaires :
Glaucome, cataracte

34. Voie inhalee
 Candidoses oropharyngées.
 Modification de la voix.
 Possibilité de bronchospasme.

35. Sevrage des glucocorticoides
Sevrage des glucocorticoides si:
 L’effet therapeutique maximum desire a ete atteint
 Le benefice therapeutique est insuffisant malgre un
traitement bien conduit
 Des E.I apparus qu’on arrive pas a maitriser

36. Si le patient a suivi un traitement de glucocorticoïdes au long
cours à hautes doses ou s'il a suivi plusieurs traitements dans un
intervalle rapproché,
 il faut diminuer progressivement les glucocorticoïdes jusqu'à
une dose d'entretien correspondant à un équivalent de 30 mg
d'hydrocortisone par jour.
 Ensuite, il faut diminuer les doses progressivement par paliers
de 5-10 mg d'hydrocortisone sur un mois en surveillant
l'éventuelle réactivation de la maladie sous-jacente ou
l'apparition de symptômes de sevrage aux glucocorticoïdes
(steroid withdrawal syndrome)
 Après l'arrêt du traitement, les patients doivent être informés
de la possibilité (même si elle est faible) de la survenue d'une
insuffisance surrénalienne pendant encore plusieurs mois,
jusqu'à une année lors de situations de stress ou de maladie
intercurrente qui peut nécessiter la prise de glucocorticoïdes.

37. Interactions medicamenteuses
 Du fait de l’induction dune hypokaliémie
=> risque de de torsades de pointes avec bépridil,
érythromycine IV, fluoroquinolones…
=> Majoration de l’hypoK+: diurétiques hypoK+, laxatifs…
 En relation avec les effets hyperglycémiants des corticoïdes
Insuline, hypoglycémiants oraux (surveillance et adaptation
posologique)
 Réduction defficacité des corticoïdes par les inducteurs
enzymatiques

38. Mesures adjuvantes à la
corticothérapie par voie générale
Elles doivent être systématiques pour des traitements à des doses
de plus de 15 mg/j pour une durée dépassant 15 jours. Elles sont
d'autant plus nécessaires que la posologie et la durée de
traitements sont importantes :
 régime normocalorique, sans sel strict, hyperprotidique et
pauvre en sucre d'absorption rapide,
 supplémentation potassique par le chlorure de potassium:
DIFFU-K® 1 à 3 gélules par jour,
 traitement vitaminocalcique: association de calcium (1 g/j) et de
vitamine D (800 UI/j) actuellement disponible dans la même
spécialité pharmaceutique: Cacit® D3 1 sachet/j ; Ideos® 1 cp x
2/j ; Orocal® D3 1 cp x 2/j, couplé à une prévention de
l'ostéoporose cortisonique par un bisphosphonate : Didronel 400
mg 1 cp par trimestre ou Fosamax 5 mg 1 cp/jour

39. MERCI

40. Bibliographie
 Grenier B, Boulard G, Ravussin P. Actualité du syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique en réanimation. Société française d’anesthésie réanimation. Conférences d’actualisation. Paris : Elsevier, 1996 ;
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11/11/2014
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