Cefalosporinas

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Seminário apresentado no curso de graduação em Medicina da UFPB em 2014.

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Cefalosporinas

  1. 1. Anna Karoline | Elaine Guedes Iasmin Machado | Jéssica Pessoa Mariana Deininger | Thiago Sipriano UNIVERSIDADE FEDERAL DA PARAÍBA – UPFB CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS – CCM DEPARTAMENTO DE PROMOÇÃO DA SAÚDE – DPS DOENÇAS INFECTO-CONTAGIOSAS – MIV 36 Prof. Evanízio Roque de Arruda Júnior
  2. 2. Um dos grupos de antimicrobianos mais utilizados Grupo mais inadequadamente empregado – principalmente em tratamento empírico e profilaxia cirúrgica Capaz de induzir resistência à oxacilina em estafilococos e selecionar gram-negativos produtores de β-lactamases INTRODUÇÃO Apontados por alguns autores como principais responsáveis pela aceleração do processo de resistência bacteriana aos antibióticos nos últimos anos
  3. 3. ANTIBACTERIANO = atua contra bactérias •Fungos imperfeitos do gênero Cephalosporium  3 antibióticos inicialmente isolados: Cefalosporinas P, N e C ANTIBIÓTICO = produzido por microrganismos •Obtenção do efeito: germes em fase exponencial de crescimento (ação na parede celular) e boa perfusão •Efeito inóculo:  concentração de germes ~  atividade do antimicrobiano BACTERICIDA = mata os microrganismos CONCEITOS
  4. 4. BETA-LACTÂMICOS Núcleo da cefalosporina é requisito para atividade biológica Ácido 7-aminocefalosporânico (núcleo ativo da cefalosporina C); Adição de cadeias laterais produz compostos semissintéticos mais ativos; Hidrossolúveis e relativamente estáveis em ácido; Variam na suscetibilidade às β-lactamases. CARACTERÍSTICAS A: anel de tiazolidina B: anel β-lactâmico
  5. 5. Interferem na síntese de peptidoglicanos da parede celular de maneira análoga às penicilinas •Ligação com as proteínas ligadoras de penicilina (PBP) •Inibição da enzima de transpeptidação, que faz a ligação cruzada das cadeias peptídicas ao esqueleto de aminoglicanos (3ª etapa) •Evento bactericida final: inativação de um inibidor das enzimas autolíticas na parede celular  Lise da bactéria MECANISMO DE AÇÃO
  6. 6. PRODUÇÃO DE Β– LACTAMASE •Plasmídica ou cromossômica IMPEDIR PENETRAÇÃO DO FÁRMACO •Proteção pela membrana externa em gram-negativos BAIXA AFINIDADE DAS PBP’S AO ANTIBIÓTICO •Intrínseca ou por mutação •Deve ocorrer em várias PBPs para haver resistência REMOÇÃO DO FÁRMACO DO LOCAL DE AÇÃO •Bombas de efluxo ativo RESISTÊNCIA BACTERIANA
  7. 7. Via de administração Oral Parenteral (maioria): IM ou IV Distribuição Ampla - concentração eficaz em quase todos os fluidos orgânicos (menos humor vítreo) Algumas cruzam a barreira hematoencefálica (cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona e cefepima) Transporte Ligam-se a proteínas do soro de modo reversível Só são ativas quando livres Eliminação Na maior parte, por via renal Ajustar dose na insuficiência renal Algumas têm importante eliminação pela bile (ceftriaxona, cefoperazona e cefpiramida) ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
  8. 8. •Injeção intramuscular Reações locais •Aplicações intravenosas Tromboflebite •Anafilaxia, broncoespasmo, urticária, exantema maculopapular •Pode haver sensibilidade cruzada com penicilinas (10%)  Não utilizar se o paciente já apresentou reação a alguma penicilina Reação de hipersensibilidade •Especialmente com cefradina, cefaloridina e cefalotina •Associação com aminoglicosídeos Nefrotoxicidade Intolerância ao álcool induzida pelo fármaco •Cefalosporinas orais e cefoperazona (bile) Diarreia •Leucopenia, trombocitopenia e colite por C. difficile Outros EFEITOS ADVERSOS
  9. 9. Cefalosporinas de 1ª geração Ativas contra estafilococos sensíveis a oxacilina e estreptococos Menor atividade contra pneumococos e gram-negativos Sem ação significativa sobre H. influenzae Cefalosporinas de 2ª geração Boa atividade contra cocos gram-positivos Maior atividade contra G– do que a 1ª geração, especialmente H. influenzae Cefoxitina é a única cefalosporina com boa atividade contra anaeróbios Cefalosporinas de 3ª geração Menor atividade antiestafilocócica do que as outras gerações Aumento de atividade contra gram-negativos, estreptococos e pneumococos Destas, somente ceftazidima é ativa contra P. aeruginosa Cefalosporinas de 4ª geração Muito boa ação contra cocos gram-positivos Ativa contra germes resistentes produtores de β- lactamase Boa atividade contra Pseudomonas, mas inferior à 3ª geração CLASSIFICAÇÃO
  10. 10. Cefalosporinas de 1ª geração Ativas contra estafilococos sensíveis a oxacilina e estreptococos Menor atividade contra pneumococos e gram-negativos Sem ação significativa sobre H. influenzae Cefalosporinas de 2ª geração Boa atividade contra cocos gram-positivos Maior atividade contra G– do que a 1ª geração, especialmente H. influenzae Cefoxitina é a única cefalosporina com boa atividade contra anaeróbios Cefalosporinas de 3ª geração Menor atividade antiestafilocócica do que as outras gerações Aumento de atividade contra gram-negativos, estreptococos e pneumococos Destas, somente ceftazidima é ativa contra P. aeruginosa Cefalosporinas de 4ª geração Muito boa ação contra cocos gram-positivos Ativa contra germes resistentes produtores de β- lactamase Boa atividade contra Pseudomonas, mas inferior à 3ª geração CLASSIFICAÇÃO Todas as gerações têm em comum: • Ausência de atividade contra enterococos e estafilococos resistentes a oxacilina • Fraca atividade contra anaeróbios (exceção: cefoxitina)
  11. 11. Goodman & Gilman. 11ª ed. 2010 REPRESENTANTES
  12. 12. Cefalosporinas de 1ª geração de uso parenteral: •Cefalotina (Keflin®) •Cefazolina (Kefazol®) Apresentam boa atividade contra bactérias G+ e atividade relativamente moderada contra G- A maioria dos cocos G+ é sensível (exceto os enterococos, MRSA e S. epidermidis) Anaeróbios da cavidade oral são, em sua maior parte, sensíveis, porém o grupo B. fragilis é resistente A atividade contra M. catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae e P. mirabilis é boa Podem ser usadas no tratamento de infecções de pele e tecido celular subcutâneo (porém, neste caso, são menos eficazes que as penicilinas) USO PARENTERAL
  13. 13. POSOLOGIA ADULTOS E ADOLESCENTES Pneumonia não complicada, Infecção do TGU e furunculose com celulite  500 mg de 6/6h, IM ou IV PROFILAXIA CIRÚRGICA 2 g no ato da indução anestésica, IV OUTRAS INFECÇÕES 500 mg a 2 g a cada 4-6h, IM ou IV DOSE MÁXIMA DIÁRIA EM ADULTOS 12 g PEDIATRIA Infecções bacterianas em geral  20 a 40 mg/kg/dose, a cada 6h, IM ou IV. CEFALOTINA (KEFLIN®)
  14. 14. POSOLOGIA IV: 1 a 1,5 g, a cada 6-8h, ocasionalmente 2 g no caso de infecções graves por MSSA DOSE DIÁRIA MÁXIMA 12 g ADULTOS E ADOLESCENTES ITU não complicada  1 g de 12/12h, IV Pneumonia Pneumocócica  500 mg de 12/12h, IV PROFILAXIA CIRÚRGICA 2 g no momento da indução anestésica, IV PEDIATRIA Infecções bacterianas em geral  6,25 - 25 mg/kg/dose, a cada 6-8h, IV CEFAZOLINA (KEFAZOL®)
  15. 15. Adaptado do Prof. Carlos R. C. Leite, MD, PhD. OBJETIVOS Administrar antimicrobianos ao paciente antes da contaminação ou infecção terem ocorrido Erradicar ou retardar o crescimento de micro-organismos para evitar infecção cirúrgica QUANDO FAZER? Cirurgia limpa??? Cirurgia potencialmente contaminada ou contaminada!!! ANTIBIOTICOPROFILAXIA EM CIRURGIA
  16. 16. QUAL ANTIBIÓTICO UTILIZAR? Cefazolina 2 g, IV, repetida a cada 2-4h, no total de 3 doses. QUANDO INICIAR? No momento da indução anestésica! QUANDO PARAR? Intraoperatório apenas – repetição de doses durante a cirurgia No máximo, manter até 24 a 48h do pós-operatório. ANTIBIOTICOPROFILAXIA EM CIRURGIA Adaptado do Prof. Carlos R. C. Leite, MD, PhD.
  17. 17. REFERÊNCIA Keflin® ABL (Cefalotina) Kefazol® ABL (Cefazolina) GENÉRICO Cefalotina Sódica 1g (pó para solução injetável) Cefazolina Sódica 1g (pó para solução injetável) SIMILARES Cefalotina 1 g - pó para solução injetável Cefalotil (União Química); Cefariston (Ariston); Ceflen (Cellofarm) Cefazolina 1g - pó para solução injetável Ceftrat (União Química); Cellozina (Aspen Pharma); Cezolin (Biochimico); Fazolon (Ariston) CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO
  18. 18. REFERÊNCIA Keflin ® - PF R$ 288,48; PMC R$ 327,74 Kefazol ® - PF R$ 617,21; PMC não informado GENÉRICO Cefalotina Sódica (Teuto) – R$ 5,99; PMC R$ 8,29 Cefalotina Sódica (Aurobindo) – R$ 5,23; PMC R$ 7,22 Cefazolina Sódica (Aurobindo) – R$ 5,97; PMC R$ 8,25 SIMILARES Cefalotil (União Química) - PF R$ 331,83; PMC R$ 478,71 (Ariston) - PF R$ 292,59; PMC R$ 404,46 Ceftrat (União Química) - PF R$ 431,04; PMC R$ 595,88 Fazolon (Ariston) – PF R$ 185,99; PMC R$ 257,11 CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO
  19. 19. Fármaco R1 R2 Preparações, doses para infecções graves dos adultos e meia-vida Cefadroxila O: 1g a cada 12h Meia-vida 1,1h Cefalexina O: 1g a cada 6h Meia-vida 0,9h ORAIS
  20. 20. Menos ativa contra estafilococos produtores de penicilinase Bem absorvida pelo trato gastrointestinal Não é metabolizada, 70-100% excretados na urina Indicações: infecções urinárias, infecções de pele e tecidos moles e infecções das vias aéreas CEFALEXINA
  21. 21. DOSE PADRÃO •Acima de 4semanas: 25-100 mg/Kg/dia, VO, a cada 6h •Adultos e crianças >40Kg: 250mg – 1g a cada 6h DOSE MÁXIMA •4g/dia REAÇÕES ADVERSAS •Hipersensibilidade, raramente hemólise, granulocitopenia e trombocitopenia, diarreia, necrose tubular renal e nefrite intersticial (raros), aumento das transaminases INTERAÇÕES •Aminoglicosídeos, diuréticos de alça e vancomicina  Potencializam a nefrotoxicidade CEFALEXINA
  22. 22. Nome fantasia de referência: Keflex (Bagó), Keforal (ABL), Keflaxina (Hexal); Similares: Cefagran (Legrand), Neoceflex (Neoquímica), Unicefalexin (União Química); Genéricos: Cefalexina – cápsulas e drágeas com 250mg e 500mg; suspensão oral com 125mg ou 250mg/5mL (Teuto, Eurofarma, Medley); Preço: Caixa com 8 comprimidos de 500mg – R$ 7,12 (Medley); Keflex frasco com 100mL - R$ 122,79. CEFALEXINA
  23. 23. Totalmente absorvida Concentrações no plasma e na urina são ligeiramente mais elevadas que as da cefalexina Indicações: infecções urinárias, infecções de pele e tecidos moles e infecções das vias aéreas CEFADROXILA
  24. 24. CEFADROXILA DOSE PADRÃO •Acima de 4 semanas: 30mg/kg/dia em 2 doses •Adultos: 500mg – 1g a cada 12h REAÇÕES ADVERSAS •Iguais às da cefalexina INTERAÇÕES •Aminoglicosídeos, diuréticos de alça e vancomicina  Potencializam a nefrotoxicidade
  25. 25. Nome fantasia de referência: Cefamox (BMS); Similares: Cedroxil (Legrand), Neo Cefadril (Neo Química); Genéricos: Cefadroxila – cápsulas com 500mg; suspensão com 250 ou 500mg/5mL (Ems, Eurofarma, Medley); Preço: Caixa com 8 comprimidos de 500mg – R$ 14,45 (Ems); Frasco com 100mL – R$ 56,78; Cefamox caixa com 8 comprimidos de 500mg – R$73,73. CEFADROXILA
  26. 26. CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO Cefaclor Cefoxitina Cefuroxima Cefuroxima Axetil Cefprozil
  27. 27. CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO Aumento da atividade contra gram-negativos, especialmente H. influenzae Não são tão ativas contra gram- positivas quanto as cefalosporinas de primeira geração
  28. 28. CEFACLOR (CECLOR®, CECLOR AF®, CLORCIN-PED®) Cápsulas com 250, 500 mg; comprimidos com 350 e750 mg Baixa atividade contra anaeróbios Utilizado por via oral Administração com alimentos retarda a absorção Resistência crescente a pneumococos Infecções urinárias, infecções de pele e tecidos moles, infecções de vias aéreas
  29. 29. CEFOXITINA (CEFTRON®, MEFOTIN®) Frasco-ampola de 1 g ou 2 g Disponível nas apresentações IM e IV Excreção renal Atividade contra cocos gram- positivos inferior à de 1ª geração Ação ampliada pra gram-negativos e anaeróbios, inclusive para cepas de Bacterioides fragilis Profilaxia em cirurgias colorretais Infecções intra- abdominais Poderasa indutora da produção de B- lactamases em algumas bactérias gram-negativas
  30. 30. Disponível nas apresentações IV e VO Frasco-ampola com 750 mg; comprimidos de 500 mg Excreção renal Única cefalosporina de 2ª geração que atravessa satisfatoriamente a barreira hematoencefálica, sendo excelente para antibioticoprofilaxia em cirurgias do SNC Muito ativa contra S. pneumonie e S. pyogenes Não é ativa contra B. fragilis Infecções de pele e tecidos moles, artrite séptica, osteomielite, infecções das vias aéreas (PAC) CEFUROXIMA (KEFUROX®, ZENACEF®)
  31. 31. CEFUROXIMA AXETIL É o ester 1- acetiloxietil da cefuroxima Disponível na apresentação VO Excreção renal Concentração liquórica é inadequada Pneumonias Infecções urinárias Infecções de pele Sinusite Otite média
  32. 32. CEFPROZIL (CEFZIL®) Apresentação VO Excreção renal Mais ativo contra estreptococos sensíveis às penicilinas, E. Coli e Klebsiella Principais usos: Infecções urinárias, de pele, sinusite, otite média
  33. 33. CEFOTAXIMA CEFTAZIDIMA CEFTRIAXONA CEFPODOXINA CEFIXIMA CEFTIBUTENO CEFTIZOXIMA CEFIDINIR
  34. 34. Espectro: são ativas contra gande parte dos cocos Gram+, exceto Staphylococcus aureus resistentes à oxacilina e Enterococcus sp.; Possuem boa atividade contra Gram- (E.coli, Klebsiella sp., Proteus sp., H.influenzae, Neisseria sp., Shigella, Moroxella sp.); No tratamento, algumas bactérias podem desenvolver resistência como Serratia sp. e Enterobacter sp. Cepas de Acinetobacter sp. e Pseudomonas aeruginosa  resistentes a Cefotaxima e Ceftriaxona; Aminoglicosídeos, diuréticos de alça e Vancomicina potencializam a nefrotoxicidade. CARACTERÍSTICAS GERAIS
  35. 35. Genérico: Cefotaxima. Frasco-ampola. 500mg ou 1g. Uso: pneumonias, infec.urinárias, meningites, IVAS, sepse neonatal tardia, infecções hospitalares . Dose: Até 1 semana: 25-50 mg/kg. > 4 semanas: 50-180mg/Kg. Não possui atividade contra anaeróbios e bacilos gram+, como a Listeria. CEFOTAXIMA IM, IV. Seguros na gestação e lactação (Risco B) Exantema, urticária, febre, broncoespasmo, anafilaxia,
  36. 36. Alcança níveis terapêuticos no LCR Excreção renal Necessita de correção na IR Reposição na hemodiálise CEFOTAXIMA
  37. 37. CEFTAZIDIMA Frasco-ampola 1 ou 2g É inferior a outras cefalosporinas de 3º Boa atividade contra P.aeruginosa e bacteremias. Dose: 60-100mg ou 30-50 mg IM;IV LCR Pneumonias, inf.urinárias, meningites, inf.intra-abdominais. Usada preferencialmente para infecções por germes hospitalares. Fibrose cística: 200mg/Kg/dia;6/ 6h. Reações adversas iguais a cefotaxima Necessita de ajuste para função renal
  38. 38. CEFTRIAXONA Citrobacter sp., Enterobacter sp. podem desenvolver resistência no tratamento Não possui atividade contra anaeróbios e bacilos gram+, como a Listeria Uso: igual aos anteriores + infecções intra- abdominais e ginecológicas Reações adversas: anteriores + barro biliar levando a quadro semellhante de colelitíase. Bacteremia, Gonorreia, Sífilis, infec.hospitalares Usada na profilaxia de Doença Meningocócica na gestante Não necessita de ajuste para função renal
  39. 39. CEFTRIAXONA Infecções de feridas cirúrgicas Evitar na 1ª semana de vida Não existe estudo quanto à gestação e lactação Não deve ser usado próximo à termo (risco ao feto)
  40. 40. Genérico: Cefpodoxina Proxetil. Comprimido 100 e 200mg; frasco 100 ml. Uso: pneumonia adquirida na comunidade, infecções da pele, faringite, gonorreia, inf.urinárias não complicadas. Dose: Adultos: 100- 400mg V.O. Criança: 8mg/Kg/dia. Espectro: ativo contra S.pneumoniae, Streptococcus sp., H.Influenzae, N. Gonorrhoea, E.coli, Proteus, S.pyogenes.. CEFPODOXIMA (CEFPODOXIMA PROXETIL) Necessita de ajuste para função renal. É excretado no leite (cautela). Exantema, urticária, febre, broncoespasmo, anafilaxia, mal estar, vômitos, alterações hepáticas
  41. 41. CEFEPIMA CEFPIROMA CEFTAROLINE CEFTOBIPROLE 5ª GERAÇÃO? MRSA ATIVO
  42. 42. Usada em infecções nosocomiais graves em suspeita de resistência Espectro aumentado de ação Atividade antipseudomonas Atividade contra estafilococos sensíveis à oxacilina Faz parte do esquema empírico usado nos pacientes neutropênicos febris CARACTERÍSTICAS GERAIS
  43. 43. CARACTERÍSTICAS GERAIS Ajuste necessário em IRC Inibe a síntese da parede igualmente as outras, porém possui maior afinidade pelas PBPs presentes na parede dos Gram-negativos. Espectro: •Contra Gram – é igual a Ceftazidima •Contra Gram + atua bem contra Estafilococo oxa-S •NÃO atua contra enterococo Intuito desta classe de drogas: •Manter a ação das 3ª geração contra Gram-negativos •Melhorar ação contra Gram- positivos
  44. 44. Altamente ativa contra Enterobacteriaceae, Neisseria, H. influenzae e gram +, como a ceftriaxona Ativa contra P. aeruginosa, como ceftazidima Mais resistentes às beta-lactamases de Enterobacter que as de 3ª geração Devido à sua estrutura química penetra pela membrana externa mais rapidamente Atinge uma maior concentração nas células bacterianas Sofre pouca ação das enzimas bacterianas no espaço peri- plasmático. Não é aprovada para tratamento da meningite, ao contrário da ceftazidima Não é eficaz contra S. aureus resistente à meticilina, pneumococos resistentes à penicilina e enterococos Efeito adverso incomum: desenvolvimento de auto-anticorpos contra antígenos eritrocitários (sem hemólise significativa) Excretada por via renal Excelente penetração no LCR Dose: 0,5 - 2g IV a cada 8 a 12h (adultos) 50-100 mg/kg/dia (crianças) CEFEPIMA (MAXCEF®) CLORIDRATO DE CEFEPIMA
  45. 45. Espectro de atividade semelhante à da cefepima É mais ativa que a cefepima contra S. pneumoniae e menos ativa contra germes Gram-negativos, em especial P. aeruginosa Dose: 1-2g IV a cada 8-12h 50mg/Kg/dia Cefrom, Keiten, Broact, Cefir CEFPIROMA (CEFROM®) INFECCÇÕES GRAVES CONTRA COCOS GRAM + EFICAZ NO TTO DE MENINGITE PURULENTA DA INFÂNCIA SULFATO DE CEFPIROMA
  46. 46. Atividade contra estafilococos meticilino–resistentes e S. pneumoniae não suscetível à penicilina (PNSP) Pouca atividade contra enterococos Sem ação contra Pseudomonas Pele e partes moles Pneumonia Dose: 600mg IV a cada 8-12h CEFTAROLINE (ZINFORO®) INFECÇOES COMPLICADAS CEFTAROLINA FOSAMILA GRANDE AFINIDADE COM AS PBPS
  47. 47. Dose: 0,5g IV a cada 8-12h Aprovada em países da União Europeia e Canadá CEFTOBIPROLE CAPACIDADE DE SE LIGAR ÀS PBPS ANÔMALAS CEFTOBIPROLE MEDOCARIL Gram-negativos e alguns anaeróbios, além da atividade contra Gram- positivos multirresistentes, incluindo MRSA
  48. 48. BARROS, E. et al. Antimicrobianos: consulta rápida. 4 ed. Porto Alegre: Artmed, 2008 BRUNTON, L. L. et al. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 12 ed. AMGH Editora, 2012 GILBERT, D.N. Guia Stanford para terapia antimicrobiana. 44 ed. Rio de Janeiro: AC Farmacêutica, 2014 GOLAN, D.E.; TASHJIAN JR, A.H.; ARMSTRONG, E.J.; ARMSTRONG, A.W. Princípios de Farmacologia. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009 RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.; FLOWER, R.J. Farmacologia. 6 ed. Elsevier, 2007 REY, L. Dicionário de termos técnicos de medicina e saúde. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008 BIBLIOGRAFIA

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