1. Długotrwałe leczenie przeciwzakrzepowe a
planowe i doraźne zabiegi
Specjalnie dla Medycyny Praktycznej - Chirurgii.
prof. dr hab. med. Anetta Undas
Zakład Kardiochirurgii, Anestezjologii i Kardiologii
Doświadczalnej Instytutu Kardiologii UJ CM w Krakowie
Skróty: ACCP - American College of Chest Physicians; ASA - kwas acetylosalicylowy; HDCz -
heparyna drobnocząsteczkowa; INR - międzynarodowy wskaźnik normalizacyjny; VKA -
antagoniści witaminy K
U chorego leczonego lekami przeciwzakrzepowymi i kwalifikowanego do zabiegu inwazyjnego
należy ocenić i porównać ryzyko poważnego krwawienia i zgonu z tego powodu z ryzykiem
zakrzepowo-zatorowym, to jest ryzykiem: udaru niedokrwiennego u osób z migotaniem
przedsionków, zakrzepicy na zastawce i obwodowej zatorowości u osób z mechaniczną
zastawką serca, zawału serca u chorych po zawale leczonych i nieleczonych za pomocą
angioplastyki, zatoru tętnicy płucnej u chorych po incydencie zatorowości płucnej lub zakrzepicy
żył głębokich i wielu innych.
Eksperci są zgodni, że wiele interwencji można wykonać, nie odstawiając leku
przeciwzakrzepowego, aby niewielki udany zabieg inwazyjny nie został "opłacony" trwałym
kalectwem (np. wskutek udaru) lub zgonem (tab. 1). Jakiekolwiek manipulacje dawkowaniem
leków przeciwzakrzepowych, a zwłaszcza ich odstawianie na kilka dni, są dopuszczalne jedynie
wtedy, gdy zabieg jest bezwzględnie konieczny. Zabieg należy wykonać jak najpóźniej od
incydentu zakrzepowo-zatorowego, będącego wskazaniem do leczenia przeciwzakrzepowego,
z tym że ostateczna decyzja o czasie operacji pozostaje w gestii chirurga.
Tabela 1. Ryzyko krwawienia (na podstawie De Caterina R. i wsp. Eur. Heart J., 2007; 28:
880-913)
Ryzyko małe Ryzyko duże
zabiegi w jamie ustnej duże zabiegi naczyniowe
(usunięcie zęba) duże zabiegi ortopedyczne
artrocenteza zabiegi w obrębie jamy brzusznej
drobne zabiegi w zakresie zabiegi w obrębie klatki piersiowej
skóry zabiegi neurochirurgiczne
operacja przepukliny zabiegi kardiochirurgiczne
chirurgia moszny prostatektomia

2. chirurgia pęcherza moczowego
koronarografia wszczepienie rozrusznika/kardiowertera-defibrylatora
endoskopia diagnostyczna biopsja tkanki niepoddającej się uciskowi (np. wątroby,
operacja zaćmy stercza, oskrzela, szpiku)
nakłucie niepoddającej się uciskowi tętnicy
Antagoniści witaminy K
Pochodne kumaryny (acenokumarol: okres półtrwania 8-11 h; warfaryna: okres półtrwania
36-44 h) są antagonistami witaminy K (vitamin K antagonists - VKA), hamującymi
γ-karboksylację czynników II, VII, IX, X, białka C i białka S, a w konsekwencji ich aktywność w
procesie powstawania trombiny, kluczowego enzymu kaskady krzepnięcia. Początek działania
przeciwkrzepliwego oraz normalizacja układu krzepnięcia następują stopniowo w ciągu 4-5 dni z
powodu długiego czasu półtrwania protrombiny (60 h), od której aktywności z kolei zależy w
największym stopniu laboratoryjny marker działania VKA, czyli międzynarodowy wskaźnik
normalizacyjny (international ratio - INR).
Zasady odstawiania antagonistów witaminy przedstawiono na rycinie. Chory kwalifikowany do
zabiegu operacyjnego obarczonego dużym ryzykiem krwawienia wymaga odstawienia
warfaryny na 5 dni, a acenokumarolu - na 2-3 dni przed operacją. Pomiaru INR dokonuje się na
24 h przed zabiegiem; jeśli wartość INR przekracza 1,5, należy odczekać dodatkowy dzień lub
podać, najlepiej doustnie, małą dawkę witaminy K (1-2 mg); większe dawki witaminy K podane
dożylnie wywołują kilkudniową oporność na VKA, co ujawnia się po ich ponownym włączeniu po
zabiegu. Po zakończeniu operacji VKA podaje się pod warunkiem zadawalającej hemostazy
miejscowej, zwykle po upływie 24-48 h (najwcześniej po 12 h od zabiegu). Pragmatyczne
podejście popularne w USA i Kanadzie polega na podaniu pierwszej dawki warfaryny, gdy
pacjent może przyjmować płyny doustnie.
Jeśli odstawienie VKA na kilka dni jest zbyt ryzykowne, w okresie okołozabiegowym stosuje się
tzw. terapię pomostową (bridging therapy) za pomocą heparyny drobnocząsteczkowej (HDCz)
podawanej podskórnie lub heparyny niefrakcjonowanej podawanej dożylnie (ryc.). Podawanie
heparyny rozpoczyna się na 3-4 dni przed zabiegiem, zwykle po 24 h od ostatniej dawki
warfaryny (w przypadku acenokumarolu, o krótkim czasie półtrwania, wystarczą 2-3 dni przed
zabiegiem). Zalecane dawki HDCz przedstawia tabela 2.
(kliknij, by powiększyć)

3. Ryc. Leczenie pomostowe w okresie okołozabiegowym u chorych obciążonych ryzykiem
zakrzepowo-zatorowym leczonych VKA (na podstawie wytycznych ACCP 2008)
Tabela 2. Dawkowanie heparyn w leczeniu pomostowym
Heparyna Dawka lecznicza Dawka profilaktyczna
100 IU/kga co 12 h s.c.
dalteparyna 5000 IU co 24 h s.c.
200 IU/kga co 24 h s.c.
1 mg/kgb co 12 h s.c. 40 mg co 24 h s.c. (dopuszcza
enoksaparyna
1,5 mg/kgb co 24 h s.c. się 40 mg co 12 h)
85 IU/kg co 12 h s.c.
nadroparyna 3800 IU co 24 h s.c.
170 IU/kg co 24 h s.c.
utrzymująca APTT w przedziale
niefrakcjonowana 5000 IU co 12 h s.c.
terapeutycznym, s.c. co 12 h lub i.v.
a
maksymalna pojedyncza dawka 18 000 IU
b
maksymalna pojedyncza dawka 180 mg
Według wytycznych American College of Chest Physicians (ACCP), opartych w tym zakresie
głównie na opinii ekspertów (wytyczne klasy 1C lub 2C) wielkość ryzyka związanego z
odstawieniem VKA zależy od wielkości ryzyka zakrzepowo-zatorowego, czyli od
charakterystyki pacjenta. Nie ma jednak uznawanych przez większość ośrodków kryteriów
stratyfikacji pacjentów poddawanych zabiegom inwazyjnym pod względem takiego ryzyka.
Większość ekspertów zgadza się, że duże ryzyko wiążące się z koniecznością terapii
pomostowej za pomocą dawek terapeutycznych heparyny dotyczy pacjentów:
z wszczepioną sztuczną zastawką mitralną;
z wszczepioną zastawką aortalną starego typu;
z reumatyczną wadą zastawkową serca

4. po przebytym w ciągu ostatnich 3 miesięcy poprzedzających zabieg incydencie
niedokrwienia mózgu lub zatoru tętnicy płucnej.
W większości przypadków terapię pomostową stosuje się ambulatoryjnie. Wytyczne
ACCP zalecają terapię pomostową dawkami terapeutycznymi lub profilaktycznymi
heparyny, najczęściej HDCz (tab. 2), aby zmniejszyć ryzyko klinicznie istotnych
incydentów zakrzepowo-zatorowych, wychodząc z założenia, że jest ono większe niż
ryzyko incydentów krwotocznych wśród chorych obciążonych dużym lub średnim
ryzykiem zakrzepowo-zatorowym. Ocenia się, że około 1-2% takich pacjentów
poddawanych zabiegom doświadczy w czasie subterapeutycznej (niewystarczającej)
antykoagulacji takich powikłań jak zakrzepica na sztucznej zastawce (ryzyko zgonu co
najmniej 15-30%) lub udar wywołany zatorem materiałem pochodzącym z serca (około
70% ryzyko zgonu lub trwałego inwalidztwa). Niewątpliwie im skuteczniejsza
antykoagulacja w okresie okołooperacyjnym, tym większe ryzyko krwawienia, a w
przypadku poważnego krwawienia (średnio u 2-3% operowanych) ryzyko zgonu wynosi
8%. Najnowsze dane pokazują, że stosowanie terapeutycznej dawki heparyny w ramach
terapii pomostowej z powodu zabiegu operacyjnego wiąże się z 4-krotnie większym
ryzykiem krwawienia w porównaniu z niepodawaniem takiego leczenia w okresie
okołooperacyjnym. Niemniej jednak terapia pomostowa heparynami nie zwiększa ryzyka
zgonu. U chorych obciążonych dużym ryzykiem krwawienia po operacji, mimo istotnego
ryzyka zakrzepowo-zatorowego, terapia pomostowa heparyną powinna być stosowana
przed zabiegiem, ale nie po nim. Najlepszym przykładem takiej sytuacji klinicznej jest
chory operowany z powodu nowotworu wewnątrzczaszkowego, u którego niewielka
objętość wynaczynionej krwi i mały krwiak może spowodować groźne powikłania.
Jeśli przyczyną stosowania VKA była żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, to duży
zabieg operacyjny uważa się za szczególnie silny nabyty czynnik ryzyka zakrzepicy.
Jeżeli od incydentu zakrzepowo-zatorowego minęło mniej niż 12 miesięcy, ryzyko
nawrotu zakrzepicy żylnej lub zatoru tętnicy płucnej w okresie okołooperacyjnym uważa
się za istotnie większe niż ryzyko ponownego incydentu zakrzepowo-zatorowego u
większości chorych z migotaniem przedsionków lub po wszczepieniu protezy
zastawkowej serca. U takich chorych terapia pomostowa jest uważana za konieczną,
najlepiej dawkami terapeutycznymi HDCz. W USA i w krajach Europy Zachodniej,
podobnie jak w Polsce, nie przyjęto jednej strategii postępowania u osób leczonych za
pomocą VKA i wymagających zabiegu operacyjnego. Odsetki pacjentów długotrwale
stosujących warfarynę, poddawanych planowej operacji i terapii pomostowej heparyną w
dawkach terapeutycznych znacznie różnią się w zależności od ośrodka. Okazuje się
także, że charakterystyka pacjentów kwalifikowanych do operacji ma mniejszy wpływ na
sposób postępowania u chorego przyjmującego VKA przed operacją niż preferencje
lekarza prowadzącego i pośrednio ośrodka, w którym przeprowadzany jest zabieg.
W sytuacji gdy chory wymaga doraźnego zabiegu inwazyjnego, konieczna jest szybka
normalizacja aktywności układu krzepnięcia. Jeśli INR jest zwiększony przy przyjęciu do
szpitala, wytyczne ACCP roku sankcjonują postępowanie znane od lat i polegające na
przetoczeniu świeżo mrożonego osocza (zalecana dawka 15 ml/kg masy ciała, średnio
4-5 jednostek, co naraża chorego na duże objętości przetaczanego płynu - średnio 1 litr)
lub koncentratu czynników zespołu protrombiny (normalizacja INR nastąpi w ciągu kilku
godzin), równocześnie z witaminą K w dawce 2,5-5 mg p.o. lub i.v. [2C], przy czym nagłe
odwrócenie działania VKA nie jest możliwe poprzez podanie samej witaminy K (przy INR
<4 dawka 5 mg witaminy K podana i.v. powinna u 95% chorych obniżyć INR <1,3 w ciągu
48 h).
Zamiast koncentratu czynników zespołu protrombiny można podać rekombinowany

5. czynnik VIIa (NovoSeven) [2C], zwłaszcza w przypadku jednoczesnego krwawienia. Ta
strategia jest jednak kosztowna i może sprzyjać powikłaniom zakrzepowo-zatorowym,
zatem jest dobrą opcją przy uporczywych krwawieniach niepoddających się innej terapii.
NovoSeven nie powinien być stosowany do odwracania efektu przeciwkrzepliwego VKA.
Zaleca się kontrolę INR nie rzadziej niż co 6-12 godzin dopóty, dopóki INR się nie
znormalizuje.
Leki przeciwpłytkowe
Zaleca się odstawienie leków przeciwpłytkowych przed zabiegiem inwazyjnym
obciążonym dużym ryzykiem krwawienia: kwasu acetylosalicylowego (ASA) (bez względu
na dawkę) - na 7-10 dni przed terminem zabiegu, klopidogrelu - na 5 dni przed terminem
zabiegu. Obecnie odradza się odstawianie ASA przed zabiegiem pomostowania
naczyń wieńcowych (coronary artery bypass graft). Nie należy wykonywać operacji
mózgu i kręgosłupa u osób leczonych klopidogrelem lub ASA; mały krwiak może w takiej
lokalizacji spowodować trwałe kalectwo lub zgon.
Rozważając odstawienie tych leków u chorych poddawanych innym operacjom, należy
pamiętać, że przerwanie leczenia przeciwpłytkowego w przebiegu choroby wieńcowej
wiąże się z 3-krotnym wzrostem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Około 90%
przypadków odstawienia leków przeciwpłytkowych następuje z inicjatywy lekarza, ale
tylko w 20% jest związane z operacją obciążoną dużym ryzykiem krwawienia.
Nie ma leczenia alternatywnego dla terapii przeciwpłytkowej. Podejmuje się próby
stosowania innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych zamiast ASA - np.
flurbiprofenu (lek jest zarejestrowany dla tego wskazania we Francji); HDCz nie zastępują
działania leków przeciwpłytkowych, mimo że z obserwacji praktyki lekarskiej wynika, iż w
50% przypadków lekarze podają małe dawki heparyny jako substytut leków
przeciwpłytkowych. Z oczywistych względów inny mechanizm działania heparyn
(nasilający działanie przeciwzakrzepowe antytrombiny) upośledza krzepnięcie, ale nie
chroni pacjenta przed zawałem serca lub udarem, ponieważ w incydentach zakrzepicy
tętniczej kluczową rolę odgrywa aktywacja płytek, na który to proces heparyny nie
oddziałują w sposób przewidywalny.
Klopidogrel generuje istotne ryzyko powikłań krwotocznych w trakcie zabiegów
operacyjnych. Jeśli chodzi o operacje kardiochirurgiczne, dysponujemy spójnymi danymi
pokazującymi, że leczenie klopidogrelem wiąże się z większym zapotrzebowaniem na
przetoczenie preparatów krwi i ryzykiem reoperacji, a w rezultacie - zgonu w okresie
okołooperacyjnym, co zależy przede wszystkim od charakterystyki pacjenta, a nie
samego zabiegu. Coraz więcej danych wskazuje jednak na niezwiększone ryzyko zgonu
po operacji pomostowania aortalno-wieńcowego u pacjentów leczonych kropidogrelem.
Ocena laboratoryjna czynności płytek albo efektu działania klopidogrelu bądź ASA nie jest
obecnie zalecana w rutynowej praktyce klinicznej, wymaga bowiem specjalistycznego
badania agregacji płytek krwi. W praktyce coraz częściej wykonuje się takie oznaczenia
(zazwyczaj za pomocą metod półautomatycznych, np. z użyciem aparatu VerifyNow lub
trudniejszej agregometrii impedancyjnej), zwłaszcza u chorych poddawanych zabiegom
operacyjnym w trybie pilnym, którzy przyjmowali w ostatnich dniach leki przeciwpłytkowe.
Nie zaleca się zdecydowanie podawania koncentratu krwinek płytkowych przed operacją.
Natomiast jeśli po zabiegu wystąpi istotne krwawienie, należy przetoczyć taki koncentrat,
jako - zdaniem ekspertów - najskuteczniejszy sposób na zmniejszenie utraty krwi.
Tienopirydyny nieodwracalnie blokują receptor purynergiczny dla ADP, P2Y12, a ASA
blokuje cyklooksygenazę 1, hamując produkcję tromboksanu A2, jednego z agonistów
płytkowych. Dopiero po kilku dniach (zwykle po upływie 3-7 dni), gdy pojawi się pula

6. nowych płytek (10% krążących płytek na dzień), które nie zetknęły się z żadnym z tych
leków, powraca w pełni zdolność płytek do hamowania krwawienia z uszkodzonych
naczyń. Dotąd nie opublikowano wyników dużego badania prowadzonego metodą
podwójnie ślepej próby potwierdzającego skuteczność i bezpieczeństwo przetaczania
koncentratów płytek. Nie należy operować pacjenta leczonego klopidogrelem do 5 dni
przed zabiegiem bez zabezpieczenia koncentratu krwinek płytkowych. Szacuje się, że do
normalizacji czynności płytek poddanych działaniu ASA trzeba przetoczyć 5 jednostek
koncentratu (20% puli płytek), a w przypadku leczenia klopidogrelem - 10-15 jednostek
(50-60% puli płytek). Poprawę hemostazy miejscowej obserwuje się już przy podaniu
nawet połowy dawki powodującej normalizację czynności płytek.
Zaleca się rozważenie dodatkowo w przypadku krwawienia leków antyfibrynolitycznych
(np. Exacylu) lub 1-deamino-8-D-aminowazopresyny (desmopresyny), która stymuluje
uwalnianie czynnika von Willebranda z płytek krwi i ze śródbłonka. Użycie tej ostatniej
może jednak zwiększać ryzyka zawału serca.
Największe ryzyko zgonu z powodu zakrzepicy w naczyniu tętniczym obserwuje się u
osób, u których niedawno wszczepiono stent do tętnicy wieńcowej, zwłaszcza leczonych
angioplastyką wieńcową z powodu ostrego zespołu wieńcowego.
Eksperci zalecają:
Przesunięcie terminu zabiegu planowego tak, aby od implantacji stentu minęło co najmniej
6 miesięcy w przypadku stentu uwalniającego lek i 6 tygodni w przypadku stentów
metalowych.
Przesunięcie terminu zabiegu planowego tak, aby od ostrego zespołu wieńcowego minęło
12 miesięcy leczenia przeciwpłytkowego.
Jeśli jest to niemożliwe, trzeba na 5 dni przed operacją przerwać podawanie ASA i
klopidogrelu, a gdy ryzyko krwawienia jest pośrednie - tylko klopidogrelu. W wybranych
przypadkach operacje kardiochirurgiczne wykonuje się w czasie podwójnej terapii
przeciwpłytkowej.
Po operacji należy ponownie rozpocząć podawanie leków przeciwpłytkowych, gdy tylko
hemostaza miejscowa jest zadowalająca, czyli najwcześniej po 12-24 h. Jeśli obserwuje
się krwawienie, np. krwiomocz po operacji stercza, należy poczekać z ponownym
włączeniem ASA lub klopidogrelu do czasu normalizacji hemostazy. Taka decyzja powinna
być podejmowana indywidualnie, przy uwzględnieniu ryzyka zakrzepicy, zwłaszcza w
stencie wszczepionym do tętnicy wieńcowej - wystąpienie takiego powikłania wiąże się z
40% ryzykiem zgonu; im szybsze ponowne rozpoczęcie leczenia przeciwpłytkowego, tym
mniejsze zagrożenie owym groźnym powikłaniem.
Na koniec warto przypomnieć, że nie każde krwawienie po operacji u osoby stosującej
wcześniej leki przeciwzakrzepowe należy wiązać z terapią pomostową lub "zbyt szybkim"
ponownym włączeniem leków o takim działaniu. Trzeba pamiętać, że po operacji może
dojść do krwawienia wynikającego z wcześniej występujących nieprawidłowości, które
były skąpo- lub wręcz bezobjawowe, takich jak choroba von Willebranda (typ 1 występuje
u 1-2% osób), hipo- lub dysfibrynogenemia, niedobór czynnika XIII, małopłytkowość
poheparynowa, pojawienie się nabytych inhibitorów czynników krzepnięcia, zwłaszcza
czynnika VIII. Zawsze należy pamiętać o kontroli liczby płytek krwi, czasu
protrombinowego, czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, stężenia fibrynogenu.
Niestety, podejrzenie choroby von Willebranda czy niedoboru czynnika XIII wymaga
specjalistycznych oznaczeń, zwykle dostępnych w klinicznych ośrodkach
hematologicznych.
Krwawienie może być równie groźnym powikłaniem co incydent zakrzepowo-zatorowy. U
osób poddanych zabiegom inwazyjnym, w tym operacji, warto zawsze rozważyć, czy

7. działanie operatora i anestezjologa minimalizujące ryzyko krwawienia nie przyniesie
większego ryzyka udaru niedokrwiennego, zawału serca lub zgonu w okresie
pooperacyjnym, aby nie spełniło się powiedzenie: "Zabieg się udał, ale pacjent zmarł". W
większości planowych zabiegów u chorych uprzednio długotrwale leczonych
przeciwzakrzepowo ryzyko zgonu z powodu zakrzepu/zatoru jest jednak większe niż
ryzyko zgonu z powodu krwotoku. Warto o tym pamiętać.