Gastrolearning II modulo/15a lezione Sindrome dell'intestino irritabile: meccanismi fisiopatologici Relatore: Prof. Giovanni Barbara (Bologna)

1. SINDROME DELL’INTESTINO IRRITABILE
MECCANISMI FISIOPATOLOGICI
Giovanni Barbara
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Università di Bologna
(1088 – 2014)

2. Impatto delle Malattie Funzionali nella
Pratica Clinica Ambulatoriale
RANK DIAGNOSI No VISITE
1 Dolore addominale 15.836
2 Diarrea 4.236
3 Stipsi 3.175
4 Vomito 2.861
5 Nausea 2.814
6 GERD, Dispepsia 1.982
7 Rettorragia 1.702
8 Altri, non specificati 1.357
9 Disfagia 1.148
10 Emorragia GI 1.073
Peery AF et al., Gastroenterology 2012;143:1179–1187

3. Disordini Funzionali Gastrointestinali
“Disordini funzionali GI non sostenuti da anomalie biochimiche o strutturali”
Esofagei
• Globo
• Ruminazione
• Dolore toracico funzionale
• Pirosi funzionale
• Disfagia funzionale Intestinali
Gastro-duodenali
• Dispepsia funzionale
• Aerofagia
• S. dell’intestino irritabile
• Gonfiore funzionale addominale
• Stipsi funzionale
• Diarrea funzionale
• Dolore funzionale addominale
Anorettali
• Incontinenza funzionale
• Dolore anorettale funzionale
• Dischezia

4. Definizione (Criteri di Roma III)
Dolore o fastidio addominale ricorrente
per almeno 3 giorni negli ultimi 3 mesi associati
ad almeno 2 dei seguenti sintomi :
Miglioramento con
l’evacuazione
Esordio associato a
modificazioni della
frequenza delle
evacuazioni
Esordio associato a
modificazioni della
forma delle feci
Longstreth et al., Gastroenterology 2006;130:1480-91

5. Classificazione dell’IBS in base all’alvo
25 50 75 100
Longstreth et al., Gastroenterology 2006;130:1480-91
Bristol Stool Form Scale
0 25 50 75 100
% Loose or Watery Stools (type 6, 7)
% Hard or Lumpy Stols (type 1, 2)
IBS-C IBS-M
IBS-U IBS-D

6. Origine dei Sintomi nell’IBS
• Fattori psicologici
• Alterazioni della motilità
• Ipersensibilità viscerale
Percezione del dolore
Brain-Gut axis
Turbe dell’alvo

7. Risposta Motoria del Colon allo Stress
Almy TP et al., Gastroenterology 1949; 12:437-49
Motilità
3+
2+
1+
0
“Rassicurazione”
10 20 30 40
Tempo (min)
“Scoperta del
cancro”

8. FATTORI PSICOLOGICI: CAUSA O CONSEGUENZA?
! *
NO
PSY
YES
PSY
12 years
(questionnaires)
n=1002
new FGID = 22%
IBS = 8%
FD = 4%
1775
community
subjects
FGID
L’IBS precede ed è un fattore di rischio indipendente per
lo sviluppo di ansia e depressione
…in alcuni pazienti lo stress origina dall’intestino l
FD, functional dyspepsia; FGID, functional gastrointestinal disorder;
PSY, psychological issue e.g. anxiety or depression Koloski NA et al. Gut 2012;61:1284-90

9. Origine dei Sintomi nell’IBS
• Fattori psicologici
• Alterazioni della motilità
• Ipersensibilità viscerale
Percezione del dolore
Brain-Gut axis
Turbe dell’alvo

10. Contrazioni Giganti Post-prandiali nel
Colon Umano di Pazienti con IBS
Chey WJ, AJG 2001
Rogers et al., Gut 1989
Controllo sano
IBS
2000
1500
1000
500
0
0 50 100 130
Indice
motorio
IBS
Controllo
Pasto
Tempo (min)

11. CONTRAZIONI PROLUNGATE PROPAGATE
 Più comuni nell’IBS
 Si verificano nell’ileo
 Peristaltiche
 Non specifiche
 Fortemente correlate con il
dolore (pazienti con IBS)
Kellow & Phillips, Gastroenterology 1987
Dolore addominale

12. Tempi di Transito Intestinale nell’IBS
Studio con i Markers Radiopachi
Ore * p < 0.01 vs HC
Cann et al, Gut 1983
6
5
4
3
2
1
0
*
*
Controlli Diarrea Stipsi

13. Correlazione tra tempi di transito colico
e scala di Bristol
1 2 3 4 5 6 7
O'Donnell et al Br Med J 1990;300:439-40
Tempi di
transito
colico
(ore)
Bristol stool form score
80
40
0

14. Gonfiore e distensione addominale
• Gonfiore e distensione non sempre coincidono
- Solo il 50% dei pazienti con gonfiore presenta una distensione misurabile
Hougton et al., Gastroenterology 2006
- Gonfiore indotto da lattulosio non si associa a distensione addominale
Basilisco et al., NGM 2003

15. Gonfiore e Distensione Addominale
Muscolatura Addominale e Ridistribuzione del Gas Intestinale
Paziente IBS con gonfiore
diaphragmatic
descent
anterior
abdominal
wall
protrusion
* p<.05 vs basale
Volontari sani
IBS
Tremolaterra et al. Gastroenterology 2006;130:1062-8
Accarino et al., Gastroenterology 2009
30
20
10
0
-10
-20
-30
Retto
Superiore
Retto
Inferiore
Ext
obliquo
Int
obliquo
Attimvità EMG (%)
*
*
*

16. Origine dei Sintomi nell’IBS
• Fattori psicologici
• Alterazioni della motilità
• Ipersensibilità viscerale
Percezione del dolore
Brain-Gut axis
Turbe dell’alvo

17. Stimolo
(intesità)
Risposta
0
1
2
3
Normale
Percezione -Caratteristiche
(corteccia somatosensoriale)
0
Emotività - Esperienza
(sistema limbico)
2
3
4
Iperalgesia
1
3
4
5
Allodinia
Anticipazione
0 = nulla 1 = fastidio 2 = fastidio intenso 3 = Dolore 4 = Dolore Intenso 5 = Dolore molto intenso

18. IPERSENSIBILITA’ / ALLODINIA NELL’IBS
60
30
0
Allodinia
IBS
Iperalgesia
Controlli
0 50 100
Intensità dello stimolo
Sensazione  Fastidio  Dolore
Whitehead et al., 1980
% Pazienti che riportano dolore

19. Attivazione Cerebrale Indotta da Stimolo Meccanico nell’IBS
Controllo
IBS
MRI Funzionale
ACC: anterior cingulate; PCC: posterior cingulate;
PFC: prefrontal cortex; Ins: insula
Verne et al., Pain 1996
Stimolo Meccanico

20. Ipersensibilità Viscerale:
Un marcatore biologico di IBS !
Ipersensibilità
IBS
Controllo
95% Sensibilità
Normale
5%
Mertz H et al., Gastroenterology 1995
• 100 pazienti con IBS
• Criteri di Roma I
• Barostato rettale
P
60
50
40
30
20
10
0
20 60 100 140 180
Volume (ml)
Dolore riferito (%)
Control IBS
Verne et al., Pain 1996

21. Prevalenza della Ipersensibilità Rettale nell’IBS
Studi Condotti in Centri di Riferimento
Autore Centro
Definizione
della Soglia
% pazienti con
 sensibilità
Mertz, ‘90 UCLA Discomfort 3/5 95%
Bouin,’02 Montreal Dolore 3/10 88%
Posserud, ‘07 Gothenburg Dolore 61%
Dorn, ’07 UNC Dolore 3/5 50%
Van der Veek, ‘08 Leiden
Soglia
(> 10mm; VAS)
33%
Camilleri, ‘08 Mayo Dolore
21% Ipers.
16% Ipos.

22. Fattori Genetici, Molecolari e Microbiologici nell’IBS
Polimorfismi genetici
(IL-10, TGF-b, TNF-a, IL-6, SERT)
Metabolismo della
serotonina
Ipersensensibilità
BAM
Microbiota / Infezioni
Neurotransmittitori & recettori
(SP, NGF, 5-HT)
 Barriera mucosa
( ZO-1)
Stress (CRF)
Ansia, depressione
Attivazione
immunitaria
Barbara and Stanghellini. Gut 2009;58:1571-5

23. Micro-Ambiente Intestinale e IBS
Geni Stress
Acidi biliari
Microbiota
Cibo
Attivazione immunitaria
?
↓glutamina
Luminale
Interplay
Mucosa
Cellule
epiteliali

24. Percezione dell’efficacia delle strategie per l’IBS
82%
67%
45%
27%
5%
10%
27%
16%
9%
17%
23%
53%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Dieta Farmaci
(Prescrizione
medica)
Farmaci OTC Terapie alternative
SI
No
Non so
Lacy BE et al., Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1329-41

25. Effetto delle fibre sui sintomi globali nell’IBS
Subtotal (95%CI) (41% pla vs 64% treatment)
Test for heterogeneity chi square=13.44; P=0.062
Test for overall effect z=6.31; P<0.0001
INSOLUBLE FIBRE
Cook et al., 1990
Fowlie et al., 1992
Snook and Shepherd, 1994
Soltoft et al., 1976
Subtotal (95%CI) (56% pla vs 50% treatment)
Test for heterogeneity chi square=0.68; P=0.88
Test for overall effect z=-1.01; P=0.3
-1 -2 1 5 10
Favours control Favours treatment
Bijkerk et al, Aliment Pharmacol Ther 2004;19:245
SOLUBLE FIBRE
Arthurs and Fielding, 1983
Jalihal and Kurian, 1999
Longstreth et al., 1981
Nigam et al., 1984
Prior and Whorwell, 1987
Toskes et al., 1993
Ritchie and Truelove, 1979
Ritchie and Truelove, 1980
Total (95%CI) (45% pla vs 60% treatment)
Test for heterogeneity chi square=27.97; P=0.0033
Test for overall effect z=4.93; P<0.00001

26. FODMAPS Microbiota e IBS
Fermentable oligo-, di-, mono-saccharides and polyols (short chain carbohydrates)
Simren M. Gastroenterology 2014;146:10-12

27. Sensibilità al Glutine “la terra di nessuno”
• Reazione avversa al glutine
• Istologia/sierologia –va o non conclusiva per la diagnosi di celiachia
• I sintomi migliorano con dieta priva di glutine ?
IBS GS CD
GS, sensibilità al glutine; CD, malattia celiaca Sapone et al., BMC Medicine 2012;10;13

28. Effetto della dieta priva di glutine nell’IBS
Biesiekierski et al., Am J Gastroenterol 2011;106:508-14
34 pazienti con IBS e GS a dieta aglutinata
Esposti al glutine in DBPC
Sintomi not adeguatamente controllati
• 13/19 pts (68%) - glutine
• 6/15 pts (40%) – placebo
VAS
*P<0.0001

29. Microbiota e IBS: Scenari Clinici
90%
guarigione
10%
IBS
Gastroenterite
 Bambini
 Donne
 Fattori psicologici
 Antibiotici
IBS
Antibiotici
Sistemici
disbiosi
Probiotici
Antibiotics N/A
IBS
Miglioramento
Sintomatologico
Simren, Barbara et al., Gut 2013;62:159-76

30. • Vomiting
• Diarrhea
• Fever
• >1 week
• Antibiotics
• Persistent:
• Abdominal pain
• Diarrhea
Post-infective IBS
• Blood work-up
stool 
parasites, bacteria
sigmoidoscopy (biopsy):
all negative

• Improved