Clonación células madre y reprogramación celular

1
CLONACIÓN, CÉLULAS
MADRE Y
REPROGRAMACIÓN
CELULAR
JUSTO AZNAR
DIRECTOR DEL INSTITUTO
DE CIENCIAS DE LA VIDA
NOVIEMBRE 2013

3
DEFINICIÓN DE CLONACIÓN
Por clonación se entiende:
Producir múltiples copias de una secuencia de ADN
mediante técnicas de ADN recombinante
Producir una célula genéticamente idéntica a partir de
otra célula
Obtener una población celular con idéntico genotipo
Producir un ser biológico genéticamente idéntico a
otro a partir del material genético de una célula de
la persona o animal que se va a clonar

4
¿EN QUE CONSISTE LA
CLONACIÓN DE
EMBRIONES REALIZADA
POR TRANSFERENCIA
NUCLEAR SOMÁTICA?

5
TRANSFERENCIA NUCLEAR SOMÁTICA
Ovocito Célula adulta
Enucleación Enucleación
ACTIVACIÓN
TRANSFERENCIA NUCLEAR
Cigoto híbrido
Embrión de dos células
Masa granulosa interna
Resto embrionario
Células madre
embrionarias
Embrión de 64 a 200 células
(blastocisto)

6
Implantación en el
útero de una mujer
Blastocisto
resto del embrión
que se destruye
masa granulosa
interna
obtención de
células madre
• Hígado
• Corazón
• Músculo
• Nerviosas
• Sangre
• etc.
Células de:
cultivo
Clonación reproductiva
Clonación terapéutica
embarazo niño
CLONACIÓN REPRODUCTIVA Y TERAPÉUTICA

7
¿ES ADECUADO EL TÉRMINO
“CLONACIÓN TERAPÉUTICA”?
¿NO SE DEBERÍA LLAMAR
“CLONACIÓN
EXPERIMENTAL”?

9
CLONACIÓN
ANIMAL
RESUMEN
HISTÓRICO
Heidi Ledford. Nature
445; 800-802, 2007

10
Clonación de lobos
Investigadores de la
Universidad de Seúl publicaron
en marzo de 2007 la clonación
de dos lobos, Snuwolf y
Snuwolffy
M.K. Kim y col. Cloning and Stem Cells 9; 130-137, 2007
Nature / DOI: 10.1038 / News 070430- 4. 1 de mayo de 2007 )
Un equipo de la propia
Universidad de Seúl confirmó, el
27 de abril de 2007, que los lobos
clonados eran genuinos clones
CLONACIÓN ANIMAL

11
En 2007el equipo de Shoukhrat Mitalipov conseguió
por primera vez clonar blastocistos de primates no
humanos a partir de fibroblastos de piel de macacus
rhesus
Para ello obtuvieron 304 ovocitos de 14 hembras de esta
misma raza de monos de los que se derivaron 21
blastocistos y 2 líneas de células madre embrionarias,
la CRES 1 y la CRES 2
Pero no lograron clonar un primate vivo
J.A. Byrne y col. Nature 450; 497-502, 2007
CLONACIÓN ANIMAL
Clonación de blastocistos de primates
Eficiencia 0.7%

En un estudio posterior del mismo equipo
utilizando también fibroblastos de piel de
macacus rhesus hembras consiguieron derivar
dos nuevas líneas de células madre
embrionarias, la CRES 3 y CRES 4
Destaca el hecho de que utilizaron menos de
10 ovocitos obtenidos tras una única
estimulación ovárica, es decir consiguieron
mejorar sustancialmente la eficiencia de la
técnica
12
CLONACIÓN ANIMAL
M S Sparman
Stem Cells 27; 1255-1264, 2009

En este mismo trabajo se describe que habían
conseguido 5 embarazos después de transferir 67
embriones a 10 hembras de los cuales solamente 1
progresó hasta el 81 día de la gestación
Los estudios realizados en el feto obtenido mostraron
un pobre desarrollo de la placenta y menos
vellosidades coriales que los controles
Además en el tejido fetal faltaban componentes del
ectodermo
Todo ello sugería un insuficiente desarrollo de los
componentes placentarios lo que podría justificar la
deficiente evolución de los fetos obtenidos
13
CLONACIÓN ANIMAL
M S Sparman
Stem Cells 27; 1255-1264, 2009

La transferencia nuclear somática
realizada en primates es un atractivo
modelo experimental por su indudable
similitud con el modelo humano al cual
podría sustituir con ventaja en muchas
ocasiones
Ello hace que los beneficios de esta
técnica sea de gran interés biomédico
14
CLONACIÓN ANIMAL
Clonación de blastocistos de primates.
Interés biomédico de esta técnica
Stem Cells 27; 1255-1264, 2009

Aunque todavía no se había conseguido
la clonación de un primate no humano
vivo la aportación del equipo de
Mitalipov sugería que podría conseguirse
en un futuro próximo lo que abriría la
puerta a que también pudiera lograrse en
humanos con las dificultades éticas que
ello conllevaría
15
CLONACIÓN ANIMAL
CONCLUSIÓN

16
¿TIENEN PROBLEMAS LAS
ANIMALES CLONADOS?
Prematuro envejecimiento
Desarrollo de malformaciones
congénitas
Padecimiento de distintas patologías:
reuma ceguera sordera defectos
musculares diabetes y procesos
neurodegenerativos

17
¿TIENE PROBLEMAS LA TÉCNICA?
Para la obtención de la oveja Dolly se
realizaron 270 intentos de clonación
Para el galgo afgano se produjeron 1095
embriones que se transfirieron a 123 perras
llegando a término 2 y sobreviviendo 1
Sin embargo en las ultimas experiencias de
Mitalipov se había mejorado
sustancialmente la eficiencia de la técnica
Baja eficiencia

19
1
No consiguieron obtener células madre de los blastocistos clonados
1. Cibelli JB. J Regener Med 2; 25, 20011
2. Chen Y. Cell Res 13; 251, 2003
3. Guangxin L. Chinese Sci Bull 48; 1240, 20031
4. Hwang WS et al. Science 303; 1669, 2004
5. Hwang WS et al. Science 308; 1777, 2005
6. Stojkovic M et al. Reprod Bio Med Online 11; 226, 20051
7. Zavos P. et al. Archives of Andrology 52; 243, 2006
INTENTOS DE CLONACIÓN
HUMANA

20
¿SE HABÍA CONSEGUIDO HASTA
EL AÑO 2007 LA CLONACIÓN
HUMANA?
No parece que hasta este momento
existiera evidencia de que se hubiera
logrado la clonación de blastocistos
humanos de los que se hubieran
podido derivar líneas celulares
J. Yu y col. Science 318; 1917-1920, 2006
J. Hanna y col. Science 318; 1920-1923, 2007
T. Kakahashi y col. Cell 131; 861-872, 2007
X Yang y col. Nature Genetics 39; 295-302, 2007

21
En 2008 un equipo de la firma comercial Stemagen Corporation de la
Jolla California pudo obtener blastocistos humanos por
transferencia nuclear somática utilizando células adultas de piel y 29
ovocitos procedentes de tres mujeres jóvenes (20-24 años) sobrantes
de fecundación in vitro
Obtuvieron 21 embriones de los que 5 alcanzaron la fase de blastocistos
humanos que llegaron a alcanzar un desarrollo de entre 40 y 72
células
De ellos solo en uno se pudo demostrar su verdadera condición clónica
Pero sin que se pudieran derivar líneas celulares
HUMANA
AJ French. Stem Cells 26; 485-493, 2008
Obtención por primera vez de blastocitos humanos
obtenidos por trasferencia nuclear somática

En el año 2011 se publicaron tres trabajos intentando
la clonación humana para obtener de los embriones
producidos líneas celulares
1.Egli y col lo intentaron pero los embriones
producidos no progresaron más allá de ocho células
2.Noggle y col tampoco consiguieron pasar de
embriones de 8 células
3.Fan y col consiguieron alcanzar la fase de
blastocistos tras la trasferencia nuclear somática pero
no lograron derivar líneas celulares embrionarias
22
HUMANA
Nat. Commun. 2; 488, 2011
Nature 478; 70-75, 2011
Stem Cells Dev 20; 1951-1959, 2011

También se ha intentado derivar líneas
celulares de enfermos con una
determinada patología a partir de
embriones clonados
Pero no se pudo lograr tras 270 intentos
de transferencia nuclear somática
siguiendo la técnica habitual
23
OBTENCIÓN DE LÍNEAS CELULARES A PARTIR DE
EMBRIONES HUMANOS DE PACIENTES CON UNA
DETERMINADA PATOLOGÍA
Nature 478; 70-75, 2011

Sin embargo sí que lo consiguieron si al ovocito
utilizado no se le extrae el núcleo sino que
simplemente se le añade el de la célula somática
adulta pudiendo el cigoto híbrido así conseguido
desarrollarse hasta la fase de blastocisto del que
pudieron obtenerse líneas celulares de un paciente
diabético
Estas células fueron cultivadas durante 6 meses
completando más de 30 pases de cultivo sin que se
produjeran anomalías cromosómicas
La dificultad técnica es que las líneas celulares
obtenidas eran triploides
24
Nature 478; 70-75, 2011
OBTENCIÓN DE LÍNEAS CELULARES A PARTIR DE
EMBRIONES HUMANOS DE PACIENTES CON UNA
DETERMINADA PATOLOGÍA

Hasta el momento solamente en dos trabajos
(AJ French. Stem Cells 26; 485-493, 2008 y
Nature 478; 70-75, 2011) se había conseguido
producir blastocitos humanos, aunque
solamente en el segundo de ellos se pudieron
derivar líneas celulares, pero como se ha
comentado la técnica utilizada no fue una
transferencia nuclear somática si no una
hibridación celular
u25
¿SE HA CONSEGUIDO DERIVAR LÍNEAS
CELULARES DE PACIENTES A PARTIR DE
EMBRIONES HUMANOS CLONADOS?

CLONACIÓN HUMANA
El 15 de mayo de 2013 se publicó online
un trabajo del grupo de Mitalipov en el
que los autores manifestaban haber
producido un blastocisto humano y a
partir de él líneas celulares de células
madre embrionarias
Este trabajo se publicó en papel el 6 de
junio del mismo año
26

28
CLONACION HUMANA
Trabajo de Mitalipov
A 8 ovocitos enucleados se
trasfirieron los núcleos de células de
piel
De ellos se obtuvieron 5 blastocistos
y 4 líneas de células embrionarias
humanas

CLONACION HUMANA
El desarrollo embrionario en todas esas
experiencias se detuvo antes de la
octava división celular probablemente
debido a la incapacidad de activar los
genes embrionarios del núcleo de la
célula somática que se había utilizado
como donante
29

TÉCNICA UTILIZADA
Para conseguirlo Mitalipov y su grupo
han utilizado la trasferencia nuclear
somática
Posiblemente el éxito de su trabajo
puede radicar en que han utilizado
ovocitos de mujeres jóvenes y han
añadido cafeína al medio de cultivo
30

VENTAJAS DE LA TECNICA UTILIZADA POR
MITALIPOV CON RESPECTO A LAS CELULAS iPS
Como es sabido de las células iPS
también se pueden derivar células de
todo tipo de tejidos
Por ello habría que preguntarse qué
añade la técnica de Mitalipov a la
reprogramación celular para obtener
células iPS
31

Se sabe que las células iPS tienen un 98%
aproximadamente del material genético del
núcleo del donante y un 1% a 2% de ADN de
las mitocondrias
Las mitocondrias son las responsables del
envejecimiento celular por lo que las células
obtenidas tendrían la edad evolutiva de sus
mitocondrias
Es decir serían células que ya nacen viejas
32
VENTAJAS DE LA TECNICA UTILIZADA POR

Con su técnica las mitocondrias del ovocito
son nuevas y posiblemente funcionantes
porque son las del ovocito de la donante por lo
que las células obtenidas tendrían su edad
mitocondrial
Posiblemente por ello el éxito de la técnica
además de por añadir cafeína en el medio de
cultivo podría radicar en la utilización de
ovocitos de mujeres jóvenes
33
VENTAJAS DE LA TÉCNICA UTILIZADA POR

PROBLEMAS ÉTICOS DE LAS
EXPERIENCIAS DE MITALIPOV
El principal problema ético es que
producen un embrión humano
(blastocisto) que hay que destruir para
obtener las correspondientes líneas
celulares lo que éticamente es difícil de
admitir
34

Para obviar este inconveniente Mitalipov
manifiesta que ellos no han clonado
nada Lo que han hecho es reprogramar
una célula adulta hasta convertirla en
una célula embrionaria por lo que no
habría ninguna dificultad ética en
utilizarla aunque hubiera que destruirla
35
ABC.es 28-05-2013

Afirmación que nos parece claramente
inexacta pues en la reprogramación celular no
se utiliza la trasferencia nuclear somática que
ellos usan sino únicamente se activa un
programa de desdiferenciación de la célula
somática adulta
En su técnica claramente se genera un cigoto
hibrido a partir del ovocito de una mujer y de
una célula somática adulta al que se le permite
que se desarrolle hasta blastocisto
36

También sostienen que con su técnica
no se pueden producir - como tampoco
lo han conseguido con los monos -
embriones viables y por lo tanto al no ser
viables podrían utilizarse para
experimentación aunque hubiera que
destruirlos
37ABC.es 28-05-2013

Por otro lado sustentan que es éticamente
correcto realizar investigaciones que puedan
aportar luz a problemas biomédicos concretos
como puede ser el desarrollo embrionario
aunque haya que destruir los embriones pues
estiman que si se consiguen resultados
clínicos efectivos las dudas éticas
desaparecerían
Posición claramente utilitarista
38ABC.es 28-05-2013

ERRORES EN EL TRABAJO DEL
GRUPO DE MITALIPOV
Tras la publicación del texto online un lector
anónimo manifestó que había encontrado
cuatro errores importantes en el artículo de
Mitalipov y su grupo
Los principales errores se referían a las
duplicaciones de imágenes, especialmente a la
figura 2F que se repite en la figura 6D
También se repiten aspectos de las figuras 6D
y S5
39Nature News 23-05-2013

Mitalipov reconoce que es cierto pero
que tres de ellos eran equivocaciones
inocentes que se produjeron al
ensamblar el trabajo y la cuarta tampoco
supone un problema importante
Incluso culpabiliza al primer firmante del
trabajo Masahito Tachibana del error
40
GRUPO DE MITALIPOV
Nature News 23-05-2013

Estos errores han abierto una amplia discusión ética
sobre la evaluación que se hizo del trabajo de Mitalipov
pues fue aceptado para publicar tres días después de
haber sido enviado y se publicó 12 días después
Todo ello claramente indica que no hubo tiempo de
realizar una evaluación profunda del trabajo sino que
la propia revista Cell se vio posiblemente influida por
lo que ellos consideraban un trabajo de primerísimo
nivel y lo aceptaron y publicaron sin una adecuada
revisión
41
GRUPO DE MITALIPOV

REFLEXIÓN ÉTICA SOBRE
LA CLONACIÓN
REPRODUCTIVA HUMANA
42

REFLEXIÓN ÉTICA SOBRE LA
CLONACIÓN HUMANA
En primer lugar habría que valorar
independientemente la eticidad de la
clonación reproductiva de la llamada
clonación terapéutica
Nos referiremos en primer lugar a la
clonación reproductiva
43

REFLEXIÓN ETICA SOBRE LA
CLONACION REPRODUCTIVA
Si se parte del hecho real de que la
clonación reproductiva está legalmente
prohibida en todos los países del mundo se
podría pensar que difícilmente se pueden
encontrar razones éticas para justificarla
Pero sin embargo en el ámbito bioético hay
planteado un vivo debate sobre la eticidad
de la clonación reproductiva humana
44

mismo
A favor:
El derecho a la libertad reproductiva de
las personas
En contra:
El derecho del niño clonado a ser él
mismo, a que su identidad personal no
venga predeterminada
Bioethics 24; 71-77, 2010
PRINCIPALES ARGUMENTOS QUE SE
VALORAN AL CONSIDERAR LA ETICIDAD DE
LA CLONACION REPRODUCTIVA HUMANA
45

ARGUMENTOS CONTRARIOS
A LA CLONACIÓN
REPRODUCTIVA HUMANA
46

La clonación reproductiva va en contra
el derecho que todas la personas tienen
a su propia individualidad (self-
determination)
47
Feinberg J 1980. The child’s right to an open future. In Whose child?
Children’s rights, parental authority and state power. W Aiken &LA Follette,
eds. Totawa, NJ: Rowman & Littlefield:124-153.
ARGUMENTOS CONTRARIOS A LA
CLONACIÓN REPRODUCTIVA HUMANA

También porque conculca lo que Hans
Jonas ha denominado derecho a la
ignorancia al considerar que al producir
un niño con un genoma determinado se
le priva del derecho a ignorar como
evolucionará en su futuro
Se le conculca el derecho a la ignorancia
Jonas H. Philosophical essays: from ancient creed to technological man.
Englewood cliffs, NJ. Prentice Hall. 1974
La clonación humana conculca el derecho a la ignorancia
48

Sin embargo, un argumento contrario a lo
propuesto por Jonas en 1974 es que cada
día existen más datos para saber que un
individuo no se puede identificar
exclusivamente con su genoma, sino que
su personalidad fenotípica viene
determinada también por mecanismos
epigenéticos derivados de la relación de
su genoma con el medio ambiente
49
La clonación humana conculca el derecho a la ignorancia

Otros consideran que la producción
de un niño es un «bien lujurioso» ya
que no responde a una necesidad
real de la sociedad
50
Birnbacher
Reproductive Biomedicine Online 10; 50-55, 2005

Un problema ético adicional de la clonación
reproductiva humana es el gran numero de
ovocitos que se necesitan
Su obtención puede atentar contra la dignidad de
la mujer, no solamente por instrumentalizarla, sino
porque la hiperestimulación ovárica necesaria
para la obtención de los ovocitos conlleva graves
efectos negativos para su salud como pueden ser
fallo renal, infertilidad, e incluso en ocasiones la
muerte
Reproductive Biomedicine Online 15; 127-133, 2007 51

También parece contrario a la
eticidad de la clonación el que el
niño producido pueda sufrir
problemas psicológicos al
desarrollarse
Igualmente porque se pierden
embriones humanos
52

Pero sin duda, el principal argumento
que excluye definitivamente la licitud
ética de la clonación reproductiva
humana es que se cosifica al ser
humano, se le instrumentaliza, lo que va
en contra de la dignidad que por su
naturaleza intrínsecamente posee
53

ARGUMENTOS A FAVOR DE LA
CLONACIÓN HUMANA
Algunos expertos defienden la clonación
reproductiva como consecuencia de la
libertad reproductiva de los individuos,
expresión concreta de la libertad
individual y del ejercicio de su propia
autonomía personal
Dworkin R Life’s Dominion. New York, NY. Knopf AA 1993 55

Por ello concluyen que en ausencia
de otros impedimentos morales
relevantes la clonación reproductiva
es éticamente admisible
Brock DW. 2003. Cloning human beings: An assessment of the ethical issues pro and con.
In contemporary issues in biomedical ethics, p.594
Harris J. 2005. The poverty of objections to human reproductive cloning. In contemporary
debates in applied ethics, p.358
CLONACIÓN HUMANA
56

Otros estiman que la valoración ética de
la clonación reproductiva humana podría
ser positiva si al mejorar la técnica ésta
pudiera constituir alguna alternativa a
las actuales técnicas de procreación
asistida
57
CLONACIÓN HUMANA
Reproductive BioMedicine Online 14; 125-129, 2006
Reproductive BioMedicine Online 10; 45-59, 2005

Algunos autores defienden que al valorar
la eticidad de la clonación reproductiva
humana hay que armonizar el derecho a
la libertad reproductiva de los individuos
y el derecho del niño producido a ser el
mismo
ARMONIZAR LOS ARGUMENTOS A
FAVOR Y EN CONTRA
Havstad
Bioethics 24, 71-77, 2010
58

RESUMEN SOBRE LA ETICIDAD DE LA
CLONACIÓN TERAPEUTICA
Nos parece que ésta no es éticamente admisible porque:
● Va en contra de la dignidad del individuo humano creado
● Atenta a la individualidad personal al crear copias
génicas
● Es contraria al derecho a la ignorancia del niño producido
● Porque puede tener efectos secundarios negativos en el
niño producido
●También porque va en contra de la dignidad de la mujer
donante de ovocitos
● Por el número de embriones humanos que se pierden
dada la baja eficiencia de la técnica
59
PERO FUNDAMENTALMENTE POR LA INSTRUMENTALIZACION DEL
SER HUMANO CREADO

VALORACIÓN ÉTICA DE LA
CLONACIÓN TERAPÉUTICA
60

• Porque instrumentaliza al embrión
producido, lo cosifica, al crear un
embrión humano para fines distintos a
su propio bien
• Por la ineludible destrucción de
embriones humanos que la técnica
conlleva
61
Razones en contra

Porque a partir del embrión humano
producido se pueden obtener líneas
celulares que pueden ser utilizadas
para fines experimentales y clínicos lo
que presupone utilizar un criterio
bioético utilitarista
62
Razones a favor

Consecuentemente nosotros
opinamos que la clonación
reproductiva humana es
incompatible con la dignidad del
niño producido
63
NUESTRA OPINIÓN SOBRE LA ETICIDAD DE
LA CLONACIÓN REPRODUCTIVA HUMANA

65
HIBRIDACIÓN HOMBRE ANIMAL
JUSTIFICACIÓN
Sustituir los óvulos
humanos en el proceso de
clonación

66
HIBRIDACIÓN HOMBRE-ANIMAL
TIPOS
•Embriones humanos o animales
transgénicos a los que se les ha
trasferido algún gen animal
Transferir el núcleo de una célula
humana adulta a un óvulo animal
enucleado
El 98% del material genético es humano
Algunos lo llaman cíbrido
HIBRIDACIÓN
Fertilización de un óvulo
humano con esperma
animal o viceversa. Son
verdaderos híbridos
Quimera producida a partir de
una célula procedente de un
embrión animal que se
transfiere a un embrión
humano

67
CÍBRIDOS DE HOMBRE Y
ANIMAL
Óvulo de vaca
Célula adultaÓvulo ennucleado
Núcleo
célula
adulta
Blastocisto
Cíbrido
Células madre híbridas Masa granulosa interna

68
HIBRIDACIÓN
¿Podríamos llegar a ser así?

69
¿ES POSIBLE LA PRODUCCIÓN DE
CÍBRIDOS?
Experiencias recientes parecen
demostrar que los factores de
activación del genoma existentes en el
ovocito de los animales no son
capaces de activar el genoma humano
Si esto se confirmara no parece que
fuera posible la producción de cíbridos
entre humano y animal

Robert Lanza de la Advanced Cell
Technology ha demostrado que los
híbridos entre humano y vaca o
entre humano y ratón no se
desarrollan más allá de embriones
de 16 células
70
¿ES POSIBLE LA PRODUCCIÓN DE
CÍBRIDOS?
Cloning Stem Cells
DOI:10.1089/clo.2009.0004;2009

71
HIBRIDACIÓN HOMBRE-ANIMAL
El uso eventual de células troncales extraídas
de cíbridos podría implicar riesgos aun
desconocidos para la persona que las recibe
por la presencia de material genético animal
procedente de sus mitocondrias
Exponer conscientemente a un ser humano a
este riesgo es éticamente inaceptable
RIESGOS del uso de cibridos

73
¿QUE SON LAS CÉLULAS MADRE?
Las células madre, también denominadas
células troncales, estaminales o en inglés
células stem “son células que tienen la
capacidad, no solamente de poder cultivarse
y reproducirse a si mismas, sino también de
poder producir células adultas de diferente
progenie, es decir de diferentes tejidos”
I.L. Weissman. New England Journal of Medicine 346; 1576-1583, 2002

74
TIPOS DE CÉLULAS MADRE
Pueden ser:
Totipotentes
Pluripotentes
Multipotentes
Unipotentes
Pueden
dar
lugar a
Capaces de formar células
de todos los linajes del
organismo y también un
individuo de
su especie completo
Capaces de formar células
de todos los linajes del cuerpo,
son las denominadas
células madre embrionarias.
Son las células madre
adultas capaces de
formar distintos tipos
de células de un mismo
linaje, como las células
madre hematopoyéticas
Son células madre adultas
que producen células de
un solo linaje, como las células
madre germinales, entre ellas
las espermatogonias que
generan el esperma
Células
Porsupotencialidad
Células madre embrionarias
Células madre de tejidos adultos
Por su
origen
Textos de: R. Jaenisch y R. Young. Cell 132; 567-582, 2008

75
CÉLULAS MADRE
EMBRIONARIAS

76
De embriones:
Sobrantes de fecundación in vitro
Producidos por transferencia
nuclear somática (clonación)
Generados por partenogénesis a
partir de ovocitos animales o
humanos
¿DE DÓNDE SE PUEDEN OBTENER
LAS CÉLULAS MADRE
EMBRIONARIAS?

77
FUNDAMENTO DE LA
POLÉMICA ÉTICA
Porque para
obtenerlas hay que
destruir
ineludiblemente un
embrión humano

78
//
cigoto
embriones de:
2 células 3 células 4 células
ser humano adulto
blastocisto
DESARROLLO EMBRIONARIO

79
¿POR QUÉ LA UTILIZACIÓN DE CÉLULAS MADRE
EMBRIONARIAS SUSCITA UNA POLÉMICA
SOCIAL TAN VIVA?
Porque su uso puede ser importante para diversos
estudios biomédicos, especialmente para el mejor
conocimiento de las primeras etapas del
desarrollo del embrión humano
Por sus hipotéticas aplicaciones terapéuticas de cara
a la medicina regenerativa y reparadora
Por los importantes problemas éticos que su
utilización conlleva
Incluso, por la posibilidad de rentabilizar
económicamente su uso

EXPERIENCIASEXPERIENCIAS
PRECLÍNICAS CON CÉLULASPRECLÍNICAS CON CÉLULAS
MADRE EMBRIONARIASMADRE EMBRIONARIAS
80

81
EXPERIENCIAS PRECLÍNICAS CON CÉLULAS
MADRE EMBRIONARIAS HUMANAS
En 2007 se demostró por primera vez
que cardiomiocitos generados a partir
de células madre embrionarias
humanas podían mejorar la función
cardiaca de corazones de rata
infartados
M.A. Laflamme y col.
Nature Biotechnology 25; 1015 – 1024, 2007

82
En 2008 se comprobó que a partir de células
madre embrionarias se podían obtener
células de músculo esquelético y que
cuando éstas se transferían a ratones con
distrofia muscular se lograba mejorar la
función muscular sin que se produjeran
teratomas
Estas experiencias sugerían la posibilidad de
aplicarlas en pacientes con distrofia
muscular, particularmente en la distrofia
muscular de Duchenne
EXPERIENCIAS PRECLÍNICAS CON CÉLULAS
MADRE EMBRIONARIAS HUMANAS
R Darabi y col. Nature Medicine 14; 134-143,
2008

83
ENSAYOS CLÍNICOS
CON CÉLULAS
MADRE

ENSAYOS CLÍNICOS CONENSAYOS CLÍNICOS CON
CÉLULAS MADRECÉLULAS MADRE
• 110.468110.468 ensayosensayos
• 174 países174 países
• 3.6013.601 ensayos con células adultasensayos con células adultas
• 11 ensayos con células11 ensayos con células
embrionarias humanasembrionarias humanas
Acceso 6 octubre 2011
84

11 ENSAYOS11 ENSAYOS
Ensayo 1 (Recruiting)Ensayo 1 (Recruiting)
Safety and Tolerability of Sub-retinal Transplantation of hESC Derived RPE (MA09hRPE) Cells in PaSafety and Tolerability of Sub-retinal Transplantation of hESC Derived RPE (MA09hRPE) Cells in Pa
Condition:Condition: Dry Age Related Macular DegenerationDry Age Related Macular Degeneration Intervention: Biological: MA09-Intervention: Biological: MA09-
hRPE Cellular TherapyhRPE Cellular Therapy
Ensayo 2 (Recruiting)Ensayo 2 (Recruiting) The Derivation of Human Embryonic Stem Cell Lines From PGD EmbryosThe Derivation of Human Embryonic Stem Cell Lines From PGD Embryos
Condition: InfertilityCondition: Infertility
Derivation of New Human Embryonic Stem Cell Lines Lines for Clinical UseDerivation of New Human Embryonic Stem Cell Lines Lines for Clinical Use
Condition: InfertilityCondition: Infertility
Sub-retinal Transplantation of hESC Derived RPE(MA09-hRPE)Cells in Patients With Stargardt's MaSub-retinal Transplantation of hESC Derived RPE(MA09-hRPE)Cells in Patients With Stargardt's Ma
Condition: Stargardt's Macular DystrophyI ntervention: Biological: MA09-hRPE Cellular therapyCondition: Stargardt's Macular DystrophyI ntervention: Biological: MA09-hRPE Cellular therapy
Ensayo 5 (Not yet recruiting)Ensayo 5 (Not yet recruiting)
Derivation of New Human Embryonic Stem Cell Lines: Identification of Instructive Factors for GermDerivation of New Human Embryonic Stem Cell Lines: Identification of Instructive Factors for Germ
Condition: Normal Healthy EmbryosCondition: Normal Healthy Embryos
Ensayo 6 (Active, not recruiting)Ensayo 6 (Active, not recruiting)
Development of iPS From Donated Somatic Cells of Patients With Neurological DiseasesDevelopment of iPS From Donated Somatic Cells of Patients With Neurological Diseases
Condition: Neurodegenerative DisordersCondition: Neurodegenerative Disorders 85

The Transendocardial Autologous Cells (hMSC or hBMC) in Ischemic Heart Failure TriThe Transendocardial Autologous Cells (hMSC or hBMC) in Ischemic Heart Failure Tria
Conditions: SConditions: Stem Cell Transplantation; Ventricular Dysfunction, Lefttem Cell Transplantation; Ventricular Dysfunction, Left
Interventions:Interventions: Biological: Autologous human mesenchymal cells (hMSCs);Biological: Autologous human mesenchymal cells (hMSCs);
Biological: Autologous human bone marrow cells (hBMCs);Biological: Autologous human bone marrow cells (hBMCs);
Biological: PlaceboBiological: Placebo
The Percutaneous Stem Cell Injection Delivery Effects on Neomyogenesis Pilot StudyThe Percutaneous Stem Cell Injection Delivery Effects on Neomyogenesis Pilot Study
Condition: Stem Cell Transplantation Interventions: Biological: Auto-hMSCs;Condition: Stem Cell Transplantation Interventions: Biological: Auto-hMSCs;
Biological: Allo-hMSCsBiological: Allo-hMSCs
Ensayo 9 (Recruiting)Ensayo 9 (Recruiting) Stem Cell Educator Therapy in Type 1 DiabetesStem Cell Educator Therapy in Type 1 Diabetes Condition:Condition:
Type 1 Diabetes Intervention: Device: Stem Cell EducatorType 1 Diabetes Intervention: Device: Stem Cell Educator
Ensayo 10(Recruiting)Ensayo 10(Recruiting)
Evaluation of Circulating Levels of Adult Stem Cells in the Peripheral Blood of PatientsEvaluation of Circulating Levels of Adult Stem Cells in the Peripheral Blood of Patients
Condition: Heart FailureCondition: Heart Failure
Ensayo 11(Recruiting)Ensayo 11(Recruiting) Stem Cell Educator Therapy in Type 2 DiabetesStem Cell Educator Therapy in Type 2 Diabetes Condition:Condition:
Type 2 Diabetes Intervention: Device: Stem Cell EducatorType 2 Diabetes Intervention: Device: Stem Cell Educator
11 ENSAYOS11 ENSAYOS

1 Julio 2002 Derivación de
nuevas líneas de
células madre
embrionarias para
uso clínico
Hadassah
Medical
Organization
En desarrollo Células madre
embrionarias
Obtención de
líneas
celulares a
partir de
embriones
humanos
No
2 Abril 2004 Obtención de
células madre de
embriones
humanos
Hadassah
Medical
Organization
embrionarias
Obtención de
líneas
celulares a
partir de
embriones
humanos
No
3 Agosto
2008
Uso de células
madre adultas en el
infarto de
miocardio
University of
Miami
adultas
autólogas
Reparar el
miocardio
lesionado No
4 Abril 2009 Obtención de
células iPS de
pacientes con
enfermedades
neurológicas
Hadassah
Medical
Organization
En desarrollo células iPS Derivar
células iPS de
pacientes con
enfermedades
neurofísicas
No
5 Diciembre 2009 Evaluación del
número de células
madre adultas
circulantes en
pacientes cardiacos
Monash
University
Reclutando
pacientes
Células madre
adultas
Evaluar los
niveles
circulantes de
células madre
adultas en
pacientes
cardíacos
No
Ensayo
nº
Fecha de inicio Titulo del ensayo Institucion Situacion en
la que se
encuentra
Tipo de
células
utilizado
Objetivo del
ensayo
¿Es un ensayo
realizado con
celulas madre
embrionarias y
fin terapeuticos?

6 Marzo 2010 Evaluación del
efecto de células
madre adultas en la
miogénesis
National Heart,
Lung and
Blood Institute
Reclutando
pacientes
Células
progenitoras
Valorar el
efecto
miogénico de
células madre
adultas
No
7 Octubre 2010 Derivación de
nuevas líneas de
células madre
embrionarias
Soroka
University
Medical Center
Todavía no
iniciado
Células
madre
embrionarias
Estudiar los
factores que
contribuyen a
su desarrollo
No
8 Septiembre 2010 Valoración de las
células madre
adultas en la
diabetes tipo I
University of
Illinois
Reclutando
pacientes
Sangre de
cordón
umbilical
Valoración
del efecto en
pacientes con
diabetes tipo I
No
9 Abril 2011 Evaluación de la
seguridad y
tolerabilidad del uso
de células madre
embrionarias en
pacientes con
degeneración
macular
Advanced Cell
Technology
Reclutando
pacientes
Células
madre
embrionarias
Valorar la
seguridad y la
tolerabilidad
Sí
10 Abril 2011 Valorar el efecto de
células madre
embrionarias en la
enfermedad de
Statgadt
Advanced Cell
Technology
Reclutando
pacientes
Células
madre
embrionarias
Tratamiento
de la
enfermedad
de Statgardt
Sí
11 Julio 2011 Valoración de las
células madre
adultas en la
diabetes tipo I
University of
Illinois
Reclutado
pacientes
Sangre de
cordón
umbilical
Valoración
del efecto en
pacientes con
diabetes tipo I
No

La revisión de Clinical Trials.gov solamente
incluye dos ensayos con células madre
embrionarias humanas con fin directamente
terapéutico
Por otro lado no incluye otros dos ensayos
clínicos realizados con células madre
embrionarias humanas actualmente en
desarrollo, como se evalúa posteriormente
Por lo tanto dicha revisión parece errónea e
incompleta
89
ENSAYOS CLÍNICOS CONENSAYOS CLÍNICOS CON
CÉLULAS MADRECÉLULAS MADRE

ÚLTIMOS ENSAYOS
CLÍNICOS REALIZADOS CON
CÉLULAS MADRE
EMBRIONARIAS
90

91
ENSAYOS CLÍNICOS PROPUESTOS
PARA SU APROBACIÓN POR LA FDA
NORTEAMERICANA
La compañía Geron propuso realizar un ensayo clínico
con células madre embrionarias para el tratamiento
de lesiones de la médula espinal
También Novocell propuso generar células
productoras de insulina a partir de células madre
embrionarias
Igualmente Mytogen quería desarrollar células
epiteliales pigmentadas de retina para tratar a
pacientes con degeneración macular
Nature Biotechnology 26, 598-599, 2008

92
LA FDA DENIEGA LA AUTORIZACIÓN
PARA REALIZAR ESTAS EXPERIENCIAS
Las tres propuestas fueron denegadas por la FDA
norteamericana, objetando que antes de pasar a
realizar en humanos los ensayos clínicos
anteriormente referidos había que cumplimentar
rigurosos controles de seguridad y llevar a cabo las
pertinentes experiencias en animales que a su juicio
no se habían realizado.
Aunque Geron había presentado un informe previo de
21.000 páginas
Nature Biotechnology 26, 598-599, 2008
Nature 479; 272-273, 2011

93
ENSAYO CLÍNICO PROPUESTO POR
GERON
Sin embargo el 23 de enero de 2009 la propia FDA a
propuesta de la firma Geron aprobó la realización de
un ensayo clínico de fase I con células madre
embrionarias dirigido a tratar pacientes con lesión de
médula espinal
El ensayo debía incluir 11 pacientes
En octubre de 2010 se introdujo el primer paciente
Geron anunció a mediados de septiembre de este año
2011 que ya se había incluido en el ensayo el cuarto
paciente
Nature Biotechnology 2009; 27: 213-214
Arlene Weintraub
Boston Article 20-07-2011
aweintraub@xconomy.com

Antes del trasplante las células madre
embrionarias deberían de diferenciarse a
células progenitoras de oligodendrocitos que
posteriormente evolucionarían hasta este tipo
celular
El objetivo de la técnica es tratar de reponer la
vaina de mielina de las fibras nerviosas
94
ENSAYO CLÍNICO PROPUESTO POR
GERON
Procedimiento técnico

La firma Advanced Cell Technology propuso
un segundo ensayo clínico utilizando células
madre embrionarias para a tratar la distrofia
macular de Stargardt una enfermedad
progresiva que afecta a los jóvenes y que
puede llegar a producir ceguera en la edad
adulta y un tercero para tratar la degeneración
macular que puede desarrollarse en la edad
avanzada
ENSAYOS CLÍNICOS PROPUESTOS PORENSAYOS CLÍNICOS PROPUESTOS POR
ADVANCED CELL TECHNOLOGYADVANCED CELL TECHNOLOGY
Nature.com
Posted by Elie Dolgin on September 22, 2011
95

PRIMER ENSAYO CLÍNICO CON CÉLULAS MADRE
EMBRIONARIAS PROPUESTO POR ADVANCED CELL
TECHNOLOGY REALIZADO FUERA DE ESTADOS UNIDOS
La misma firma Advanced Cell Technology
propuso el primer ensayo clínico con células
madre embrionarias a realizar fuera de
Estados Unidos, en el «Moorfields Eye
Hospital» de Londres
En él se pretendía así mismo tratar 12
enfermos con distrofia macular de Stargardt
Nature.com Spoonful of medicine
Posted by Elie Dolgin on September 22, 2011
96

GERON SUSPENDE SU ENSAYO CLÍNICO CON
CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS
El 14 de noviembre de 2011 la firma
californiana Geron líder mundial en
biotecnología anunció que interrumpía su
ensayo clínico de fase I dirigido a tratar
pacientes con lesión de médula espinal
traumática reciente
97
Nature 479; 272-273, 2011

La razón esgrimida por Geron para suprimir el ensayo
clínico parecía ser fundamentalmente debida a problemas
económicos al no haber encontrado las necesarias fuentes
de financiación para su proyecto dado que sus acciones
habían caído drásticamente en el último año
En los tres primeros trimestres de 2011 había perdido 65
millones de dólares
Suspender su ensayo cínico con células madre
embrionarias supuso para Geron la pérdida de 66
puestos de trabajo el 38 % de su plantilla
98
Razones por las que ha abandonado su proyecto
Nature 479; 272-273, 2011

Sin embargo, la firma californiana
juntamente al anuncio de suspensión de
su ensayo clínico manifestaba que
«aunque el tratamiento parece ser que es
seguro no han encontrado ninguna
mejoría en la función de la médula
espinal de los pacientes tratados»
99
Nature 479; 272-273, 2011

Por lo que ¿no será la dificultad
económica debida a no haberse
obtenido los resultados terapeúticos
que la firma esperaba la causa
última de la suspensión del ensayo
clínico por ser muy arriesgado
seguir invirtiendo en un proyecto
científico de tan incierto resultado?
100

Pero sea de una u otra forma lo cierto es que había
sido suspendido el primer ensayo clínico iniciado con
células madre embrionarias lo que supone un fuerte
contratiempo para este tipo de experiencias
Pero además dado que para desarrollar este tipo de
ensayos hay que destruir embriones humanos desde
un punto de vista ético nos parece una noticia muy
positiva
101
Consecuencias éticas

102102
El escaso número de experiencias clínicas con
células madre embrionarias posiblemente se
haya debido a la ineficiencia del proceso de
clonación, la falta de conocimiento de los
mecanismos que regulan estos procesos, la
necesidad de mantener terapia
inmunosupresiva durante toda la vida, el
riesgo de inducir el desarrollo de teratomas y
finalmente por las dificultades éticas que su
uso conlleva
DIFICULTADES TÉCNICAS QUE PUEDE TENER EL USO
DE LAS CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS

103
PRIMERAS EXPERIENCIAS CLÍNICAS
CON CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS
Con respecto a la producción deCon respecto a la producción de
teratomas importantes investigadoresteratomas importantes investigadores
como James Thomson y Johncomo James Thomson y John
Gearhart, creen que “existe una granGearhart, creen que “existe una gran
preocupación entre muchos depreocupación entre muchos de
nosotros ante la posibilidad de quenosotros ante la posibilidad de que
algunos de los pacientes incluidos enalgunos de los pacientes incluidos en
el estudio puedan desarrollar tumoresel estudio puedan desarrollar tumores
lo que podría ser un auténticolo que podría ser un auténtico
desastre”desastre”
Nature Biotechnology 2009; 27: 213-214
DIFICULTADES TÉCNICAS QUE PUEDE TENER EL USO
DE LAS CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS

104
PRIMERAS EXPERIENCIAS CLÍNICAS
CON CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS
En este sentido en febrero de 2009 unEn este sentido en febrero de 2009 un
niño israelí que padecía una ataxianiño israelí que padecía una ataxia
telangiectasia y que había recibidotelangiectasia y que había recibido
varios trasplantes de células madrevarios trasplantes de células madre
neurales fetales desarrolló teratomasneurales fetales desarrolló teratomas
en el cerebro y medula espinal cuatroen el cerebro y medula espinal cuatro
años después de iniciado elaños después de iniciado el
tratamientotratamiento
PLoS Med 6; e1000029

Clinical trials
105
ENSAYOS CLÍNICOS CON
CÉLULAS MADRE
• 144.360 ensayos
• 185 países
• 4.451 ensayos con células adultas
• 15 ensayos con células
embrionarias humanas

106
Ensayo 1Ensayo 1 (Not yet recruiting)(Not yet recruiting) Not yet recruiting A Study Of Implantation Of Human Embryonic Stem Cell Derived
Retinal Pigment Epithelium In Subjects With Acute Wet Age Related Macular Degeneration And Recent Rapid
Vision Decline
Condition: Age Related Macular Degeneration. Intervention: Biological: PF-05206388
Ensayo 2Ensayo 2 (Recruiting)(Recruiting) A Phase I/IIa, Open-Label, Single-Center, Prospective Study to Determine the Safety and
Tolerability of Sub-retinal Transplantation of Human Embryonic Stem Cell Derived Retinal Pigmented
Epithelial(MA09-hRPE) Cells in Patients With Advanced Dry Age-related Macular Degeneration(AMD)
Condition: Dry Age Related Macular Degeneration Intervention: Biological: MA09-hRPE
Ensayo 3 (Ensayo 3 (Recruiting)Recruiting) Safety and Tolerability of Sub-retinal Transplantation of Human Embryonic Stem Cell
Derived Retinal Pigmented Epithelial (hESC-RPE) Cells in Patients With Stargardt's Macular Dystrophy (SMD)
Conditions: Stargardt's Macular Dystrophy; Fundus Flavimaculatus; Juvenile Macular Dystrophy. Intervention:
Biological: Biological: MA09-hRPE Cellular therapy
Ensayo 4 (Recruiting)Ensayo 4 (Recruiting) The Derivation of Human Embryonic Stem Cell Lines From PGD Embryos
Condition: Infertility. Intervention:
EnsayoEnsayo 5 (Recruiting)5 (Recruiting) Safety and Tolerability of Sub-retinal Transplantation of hESC Derived RPE (MA09-hRPE)
Cells in Patients With Advanced Dry Age Related Macular Degeneration
Condition: Dry Age Related Macular Degeneration Intervention: Biological: MA09-hRPE Cellular Therapy
EnsayoEnsayo 6 (Recruiting)6 (Recruiting) Derivation of New Human Embryonic Stem Cell Lines Lines for Clinical Use. Condition:
Infertility. Intervention:
Ensayo 7 (Recruiting)Ensayo 7 (Recruiting) Sub-retinal Transplantation of hESC Derived RPE(MA09-hRPE)Cells in Patients With
Stargardt's Macular Dystrophy
Condition: Stargardt's Macular Dystrophy. Intervention: Biological: MA09-hRPE Cellular therapy
Ensayo 8 (Recruiting)Ensayo 8 (Recruiting) Safety and Tolerability of MA09-hRPE Cells in Patients With Stargardt's Macular
Dystrophy(SMD)
Condition: Stargardt's Macular Dystrophy. Intervention: Biological: MA09-hRPE
ENSAYOS

Ensayo 9 (Unknown †)Ensayo 9 (Unknown †) Derivation of New Human Embryonic Stem Cell Lines: Identification of
Instructive Factors for Germ Cells Development
Condition: Normal Healthy Embryos. Intervention:
Ensayo 10 (Active, not recruiting)Ensayo 10 (Active, not recruiting) Development of iPS From Donated Somatic Cells of Patients With
Neurological Diseases
Condition: Neurodegenerative Disorders. Intervention:
Ensayo 11Ensayo 11 (Completed)(Completed) The Transendocardial Autologous Cells (hMSC or hBMC) in Ischemic Heart
Failure Trial (TAC-HFT)
Conditions: Stem Cell Transplantation; Ventricular Dysfunction, Left Interventions: Biological:
Autologous human mesenchymal cells (hMSCs); Biological: Autologous human bone marrow cells
(hBMCs); Biological: Placebo
Ensayo 12 (Terminated)Ensayo 12 (Terminated) Skin and Blood Research Samples From Healthy Volunteers and Patients With
Hematologic Diseases
Condition: Anemia, Sickle Cell Interventions: Procedure: Skin biopsy; Procedure: Blood draw & sample
Ensayo 13 (Completed)Ensayo 13 (Completed) The Percutaneous Stem Cell Injection Delivery Effects on Neomyogenesis Pilot
Study (The POSEIDON-Pilot Study)
Condition: Stem Cell Transplantation Interventions: Biological: Auto-hMSCs; Biological: Allo-hMSCs
Ensayo 14 (Recruiting)Ensayo 14 (Recruiting) Stem Cell Educator Therapy in Type 1 Diabetes
Condition:Type 1 Diabetes. Intervention: Device: Stem Cell Educator
Ensayo 15 (Active, not recruiting)Ensayo 15 (Active, not recruiting) Evaluation of Circulating Levels of Adult Stem Cells in the
Peripheral Blood of Patients With Acute Decompensated Heart Failure and Following Stabilization, in
Comparison With Healthy Volunteers
Condition: Heart Failure. Intervention:
107
ENSAYOS

ENSAYOS NO DIRECTAMENTE REALIZADOS CON
CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS Y FINES CLÍNICOS
4. Uso de células madre embrionarias para derivar líneas celulares
10. Obtención de células iPS
12. Obtención de células iPS a partir de piel
13. uso de células mesenquimales autólogas
14. Uso de células madre de cordón umbilical
15. Evaluar niveles circulantes de células madre adultas
108
El número corresponde a que el ensayo tienen en la lista general de
Clinicaltrials.org de noviembre de 2013

ENSAYOS CON CELULAS MADRE EMBRIONARIAS
CON FINES CLINICOS DE LOS QUE NO EXISTEN
TODAVIA DATOS PARA EVALUAR RESULTADOS
1. Dirigido a tratar la degeneración macular relacionada con
la edad. Aun no se ha iniciado el reclutamiento de enfermos
2. Dirigido a tratar la degeneración macular relacionada con
la edad. Objetivo: valorar seguridad y tolerancia. Se estima
que los primeros datos se obtendrán en febrero de 2016
3. Trasplante de epitelio pigmentado de retina derivado de
células madre embrionarias para tratar pacientes con la
enfermedad de Stargardt. Valorar seguridad y tolerabilidad.
Se estima que los primeros datos pueden obtenerse en
enero de 2014
109
El número corresponde al que el ensayo tiene en la lista general de
Clinicaltrials.org de noviembre de 2013

ENSAYOS CON CELULAS MADRE EMBRIONARIAS CON
FINES CLINICOS DE LOS QUE YA HAY UNA PUBLICACIÓN
1. Trasplante de epitelio pigmentado de retina obtenido de células madre
embrionarias
2.Las células madre embrionarias humanas se obtuvieron a partir de
células de epitelio de retina
3. Primer ensayo clínico del que existen resultados preliminares
4. El objetivo del ensayo es valorar la seguridad y tolerabilidad
5. Se ha evaluado en dos pacientes, uno de 50 años con distrofia macular
de Stargtardt y otro de 70 años con degeneración macular asociada a la
edad
6. La terapia no presento ningún problema secundario
7. Tras cuatro meses de evaluación los pacientes habían mejorado algo
su visión
110
Objetivo tratamiento de la enfermedad de Stargardt y de la degeneración macular
asociada a la edad
The Lancet DOI:10.1016/S0140/6736(12)60028/2

EXISTENCIA DE CÉLULAS
SIMILARES A LAS
EMBRIONARIAS HUMANAS
EN TEJIDOS ADULTOS
111

EXISTENCIA DE CÉLULAS SIMILARES A LAS
EMBRIONARIAS HUMANAS EN TEJIDOS
ADULTOS
Recientemente se han encontrado
células madre similares a las
embrionarias humanas en el líquido
amniótico y en el cordón umbilical, pero
nunca se habían detectado en un tejido
adulto
Ahora se acaba de describir la existencia
de células madre similares a las
embrionarias en la leche materna
112
New Scientist 2839; 14, 2011

CELULAS MADRE SIMILARES A LAS
EMBRIONARIAS EN LA LECHE MATERNA
Aproximadamente el 2% de las células
existentes en la leche materna son células
madre
Cultivando estas células se ha comprobado
que pueden convertirse en células óseas,
adipocitos, pancreáticas y neuronales
Además estas células expresan la mayoría de
los marcadores de las células madre
embrionarias
113

Las células madre de la leche materna
podrían tener un gran potencial
terapéutico dentro de la medicina
regenerativa al poder teóricamente ser
aplicadas para la propia mujer si ésta las
requiriera en el futuro por alguna
enfermedad degenerativa
114

El descubrimiento de las células madre
embrionarias en la leche materna plantea
la pregunta sobre si éstas podrán jugar
algún papel en el desarrollo de los niños
amamantados habiéndose sugerido que
podrían contribuir a la regeneración de
tejidos, a su desarrollo o incluso a
combatir alguna enfermedad
degenerativa concreta
115

116
CÉLULAS
MADRE DE
TEJIDOS
ADULTOS

117
¿DE DONDE SE OBTIENEN LAS
CÉLULAS MADRE DE TEJIDOS
ADULTOS?
Diferentes tejidos adultos
Cordón umbilical
Placenta
Fetos abortados
Teratocarcinomas o carcinomas embrionarios,
especialmente de tumores testiculares

118
Fusionándose con las células del órgano lesionado
Diferenciándose a células específicas de ese órgano
Favoreciendo la vasculogénesis a partir de células
progenitoras endoteliales contenidas en el material
celular o de células mononucleares de la médula
ósea
Ejerciendo acciones paracrinas por liberación de
factores de crecimiento, proteínas angiogénicas,
factores tróficos o factores moduladores del
sistema inmunológico
Remodelando físicamente la arquitectura tridimensional
del órgano afectado
MECANISMOS POR LOS CUALES
EJERCEN SU FUNCIÓN LAS CÉLULAS
MADRE ADULTAS
Estos
mecanismos
in vivo no
parecen
relevantes

119
EXPERIENCIAS CLÍNICAS CON
CÉLULAS MADRE ADULTAS

120
EXPECTATIVAS CLÍNICAS
DERIVADAS DEL USO DE
CÉLULAS MADRE DE TEJIDOS
ADULTOS
“Seguramente no hay un
precedente así en la
ciencia actual”
J. Martin. The Lancet 365; 2070-2071, 2005

121
En 1992 se publicaron las primeras
experiencias demostrando que las células
madre de tejidos adultos se podían
diferenciar en células de su mismo tejido
comprobándose además que mostraban más
plasticidad de lo que hasta ese momento se
creía
Proc Natl Acad Sci 89; 850, 1992
Science 255; 1717, 1992
BREVE RESUMEN HISTÓRICO

122
En 1997 se confirmó su plasticidad y
se demostró que podían
transformarse en células
multipotentes
Proc Natl Acad Sci 94; 4080, 1997

123
En 2001 se pudo comprobar que
las células madre mesenquimales
de médula ósea se podían
transformar en células de
corazón, hueso, cartílago, grasa y
endotelio
Reyes y col
Blood 98; 2615, 2001

124
Al año siguiente se comprobó
por primera vez que las células
cardiacas lesionadas podían
regenerarse así mismas
Hasta esa fecha se creía que esto
solamente podían hacerlo las
células madre de médula ósea
hígado o intestino
N Engl J Med 346; 5, 2002

USO CLÍNICO DE LAS
125
Todo lo anterior sugirió que las
células madre de tejido adulto
podrían ser utilizadas en la
medicina regenerativa y
reparadora

126
ENSAYOS CLÍNICOS
CON CÉLULAS
MADRE ADULTAS

127
ENSAYOS CLÍNICOS CON CÉLULAS MADRE
ADULTAS APROBADOS POR LA FDA
En enero de 2007 ya había
ensayos clínicos aprobados por la Food and Drug
Administration norteamericana utilizando células
madre de tejidos adultos
De ellos, más de 250 en infarto de miocardio, 24 en
linfoma de tipo no-Hodgkin y 5 en tumores
testiculares
A. D. Prentice y G. Tarne
Science 315; 328,2007
ENSAYOS CLÍNICOS REALIZADOS
1238

CÉLULAS MADRE
En octubre de 2013 hay en
desarrollo
144.360 ensayos clínicos en 185
países
4.451 con células madre adultas
15 con células madre embrionarias
humanas
Clinical Triasl.gov.

TERAPIA CELULAR DE
LA ENFERMEDAD
CORONARIA
129

TERAPIA CELULAR EN LA
ENFERMEDAD CORONARIA
Aunque la terapia celular en
pacientes con infarto de miocardio
se inició hace más de una década
no se ha desarrollado con amplitud
hasta estos últimos años
130
Nat Med 4; 929-933, 1998

Infarto agudo de miocardio
Fallo isquémico cardiaco
Enfermedad isquémica
miocárdica crónica
131
PRINCIPALES PATOLOGÍAS TRATADAS

132
APLICACIONES CLÍNICAS DE LAS
En un artículo publicado en febrero de 2008 se
revisan los estudios realizados entre enero
de 1997 y diciembre de 2007 sobre la
utilización de las células madre de tejidos
adultos con fines terapéuticos
FUENTES: MEDLINE, EMBASE, Science Citatim Index, pagmes
web FDA y de INS de Estados Unidos
R.K. Burt y col. JAMA 299; 925-936, 2008

Burt, R. K. et al. JAMA;299,925-936,2008

134
Burt, R. K. et al. JAMA;299,925-936,2008
Clinical Trials of Stem Cell Therapy for Acute Myocardial Infarction With
>=30 Patients

135
RESULTADOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS
REALIZADOS EN PACIENTES CON INFARTO DE
MIOCARDIO AGUDO
MEJORA DE LA FUNCIÓN
VENTRICULAR IZQUIERDA
Se observa un modesto beneficio de la
fracción de eyección ventricular izquierda
prácticamente en todos los ensayos
En los interensayos es de 8’6 % y en los
intraensayos del 2’4 %
Burt, R. K. et al. JAMA;299,925-936,2008

136
ENSAYOS CLÍNICOS EN ENFERMEDAD
ISQUÉMICA CORONARIA CRÓNICA
VALORACIÓN
GLOBAL
Aumento de la perfusión regional
Mejora de la contractibilidad cardiaca
Modesto aumento de la fracción de
eyección ventricular izquierda
Reducción del dolor anginoso
No se producen efectos secundarios
negativos
Burt, R. K. et al. JAMA;299,925-936,2008
RESULTADOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS
REALIZADOS EN PACIENTES CON INFARTO DE
MIOCARDIO AGUDO

ENSAYOS CLÍNICOS EN
DESARROLLO EN LA
ENFERMEDAD ISQUÉMICA
CORONARIA HASTA 2010
137

TRATAMIENTO DEL INFARTO DE MIOCARDIO
CON CÉLULAS MADRE ADULTAS
En 2010 había ya en el mundo más de
1500 pacientes incluidos en ensayos
clínicos dirigidos a tratar enfermedades
cardiovasculares con células madre
adultas
138
Circulation 121; 325-335, 2010

Los resultados hasta ese momento
conseguidos seguían siendo
modestos aunque no se observaban
efectos secundarios negativos
139
Circulation 121; 325-335, 2010
RESUMEN

TRATAMIENTO CON CÉLULAS MADRE ADULTAS DEL
INFARTO DE MIOCARDIO AGUDO
Evaluar los ensayos clínicos
randomizados dirigidos al
tratamiento de infarto agudo de
miocardio con células madre
adultas tanto autólogas como
heterólogas
141
OBJETIVO
The Cochrane Library 2012, Issue 2

Se evalúan 33 ensayos
clínicos que incorporan 1765
pacientes
142

Se comprueba una mejora significativa
aunque modesta de la fracción de
eyección ventricular
La mejora se mantiene a los 12 y 61
meses
También se reduce el tamaño de la zona
infartada
145

Disminuye el reinfarto y la
mortalidad a los 12 meses
146

A pesar del alto grado de heterogeneidad de
los resultados los autores sugieren una
moderada mejora de la función global del
corazón que se mantiene a largo plazo
Sin embargo a causa de que los índices de
mortalidad de esa patología son muy bajos se
requeriría un mayor numero de pacientes para
poder evaluar adecuadamente los efectos
clínicos de ese tratamiento
147
CONCLUSIÓN DE LOS AUTORES

TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA
CARDIACA
Hasta junio de 2013 se han utilizado para tratar
el miocardio lesionado tras un evento de
isquemia cardiaca células madre de músculo
esquelético, medula ósea, sangre periférica y
más recientemente hasta del propio músculo
cardiaco lesionado
La terapia se ha mostrado segura pero los
resultados han sido variables y el beneficio
modesto
148Journal of the American College of Cardiology 61; 2339-2340, 2013

TRATAMIENTO DEL FALLO CARDIACO
CON CÉLULAS MADRE
El objetivo es valorar la
tolerabilidad y seguridad de las
células madre mesenquimales
tratadas con un coctel de diversos
factores en el tratamiento del fallo
isquémico cardiaco
149
Estudio C-Cure. Objetivo

ESTUDIO C-CURE
No se observan efectos clínicos adversos tras un
seguimiento de dos años
Se comprueba una mejora de la función cardiaca
comparada con un grupo control que ha recibido el
tratamiento estándar
A los seis meses de tratamiento la fracción de eyección
ha mejorado un 7%
También mejora el test de caminar durante seis minutos
Aunque estos resultados son muy estimulantes se
necesitará un número mayor de pacientes para
confirmarlos
150
Resultados
Journal of the American College of Cardiology 61; 2339-2340, 2013

TERAPIA CELULAR EN EL INFARTO
DE MIOCARDIO
Los ensayos clínicos ya concluidos y
los que todavía están en desarrollo
sugieren que la terapia celular en el
infarto de miocardio podría empezar a
utilizarse en la clínica médica en la
próxima década
151
CONCLUSIÓN

TERAPIA CELULAR DE LA
ENFERMEDAD
ISQUÉMICA ARTERIAL
PERIFÉRICA
152

TERAPIA CELULAR DE LA ENFERMEDAD
ISQUÉMICA ARTERIAL PERIFÉRICA
Restaurar la estructura vascular
Restaurar la función
Revertir la senectud de las células
Favorecer el desarrollo de nuevos vasos
153
OBJETIVOS

En los primeros cuatro estudios piloto
no controlados realizados en pacientes
con claudicación vascular periférica tras
la trasferencia celular se pudo
comprobar pequeñas mejorías
circulatorias
154
Vascular Medicine 13; 157-172, 2008
Circ J 70; 1093-1098, 2006
Circulation 109; 1215-1218, 2004
Proc Natl Acad Sci USA 102; 17202-17206, 2005

En 2010 había varios ensayos de
fase II dirigidos a evaluar la
seguridad y eficacia de la terapia
celular en la enfermedad vascular
isquémica periférica
155
Ensayos en desarrollo
Circulation 122; 517-526, 2010

La terapia celular en la enfermedad
arterial isquémica periférica puede ser
potencialmente útil pero queda todavía
mucho camino por recorrer antes de
poder utilizarla en la clínica médica
156
CONCLUSIONES
Circulation 122; 517-526, 2010

TERAPIA CELULAR EN
ENFERMEDADES
AUTOINMUNES
157

TERAPIA CELULAR EN ENFERMEDADES
AUTOINMUNES
La terapia celular en enfermedades
autoinmunes se empezó a utilizar hace
más de 13 años
En 2010 habían sido tratados más de
1000 pacientes de 172 instituciones y 27
países
158
Lancet 349; 254, 1997
Haematologica 95; 284-282, 2010

Esclerosis múltiple
Esclerosis sistémica
Artritis reumatoide
Lupus sistémico eritrematoso
Artritis ideopatica juvenil
Citopenia autoinmune
159
Enfermedades tratadas
AUTOINMUNES
Hematologica 95; 185-188, 2010

La supervivencia libre de recaídas a los
cinco años de tratamiento ha sido del 85
% y la progresión libre de mejorías
estables de enfermedad en el 43%
La mortalidad asociada al tratamiento no
excede el 5% y aun es menor cuando la
terapia se aplica en centros
especializados
160
RESULTADOS GLOBALES
AUTOINMUNES
Haematologica 95; 185-188, 2010

TERAPIA CELULAR EN EL
ÁREA NEUROLÓGICA
161

162
Se han realizado numerosos ensayos clínicos para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, esclerosis
lateral amniotrófica, Alzheimer y otras enfermedades
neurodegenerativas, aunque “no se han conseguido
verdaderos beneficios para estos pacientes”
También en casos de stroke existe abundante
experiencia preclínica, así como en lesiones de médula
espinal
USO DE CÉLULAS MADRE ADULTAS
EN EL ÁREA NEUROLÓGICA
The Journal of Clinical Investigation 2010; 120: 29-40

163
En cuanto a las perspectivas futuras parece que los
estudios orientados a la remielinización de la médula
espinal lesionada empezarán pronto y que células
productoras de dopamina se podrían utilizar en potentes
en Parkinson en cinco años. Sin embargo, el tratamiento
de pacientes con esclerosis lateral amniotrófica parecen
más distantes, y aun más para pacientes de Alzheimer
que aun están más lejanos
The Journal of Clinical Investigation 120; 29-40, 2010

164
The Journal of Clinical Investigation 120; 29-40, 2010
En general parece que hay un amplio consenso que para
aplicar las células madre adultas para el tratamiento de
enfermedades neurológicas degenerativas y traumáticas
se requiere mucho más investigación básica para
conocer los mecanismos biológicos que regulan la
proliferación, migración, diferenciación, supervivencia y
función de las células madre y de sus derivados, para
que siendo bien conocidos puedan ser bien controlados

PRIMER ENSAYO CLÍNICO PARA TRATAR
PACIENTES CON INFARTO CEREBRAL
Se ha puesto en marcha el primer ensayo piloto para evaluar
la terapia celular en pacientes con un infarto cerebral
El ensayo se realiza conjuntamente entre la Universidad de
Glasgow y la firma ReNeuron Group
Se incluyeron 11 pacientes que habían sufrido un accidente
cerebral entre 6 y 24 meses antes
Fue aprobado por la Medicine and Healthcare Products
Regulatory Agency en enero de 2009
Se utilizarán células madre derivadas de cerebros de fetos de
entre 16 y 20 semanas
Los pacientes serán controlados durante dos años
En noviembre de 2010 se comunicó la inclusión del primer
paciente
British Medical Journal 341; c5724, 2010

ENSAYO CLÍNICO PARA TRATAR LA
ENFERMEDAD DE BATTEN
La compañía ReNeurons tiene en
desarrollo un ensayo clínico en fase I
para evaluar el efecto de células adultas
de fetos humanos para tratar en la
lipofuscinosis cerea neuronal infantil o
también denominada enfermedad de
Batten
166
Nature Biotechnology 29; 95, 2011

ENSAYO CLINICO PARA TRATAR LA
ESCLEROSIS AMIOTRÓFICA LATERAL
Ensayo clínico de fase I promovido por la
firma Neuralstem utilizando líneas
celulares neurológicas obtenidas de
espina medular humana dirigido a tratar
la esclerosis lateral amiotrófica
167

LESIONES CRÓNICAS DE LA MÉDULA
ESPINAL
Ensayo clínico de fase I promovido por
Stem Cells utilizando células madre de
tejido fetal para tratar pacientes con
lesiones crónicas de la médula espinal
Se pensaba incluir el primer paciente a
principios de 2011
168

TRATAMIENTO DE LA
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Ensayo clínico de fase I-II en el que se han
incluido 35 pacientes con esclerosis múltiple
agresiva para ser tratados con células de
médula ósea y seguidos durante un periodo de
2 a 15 años (media 11 años)
Se concluye que este tipo de terapia no parece
útil para la población general de pacientes con
esclerosis múltiple pero sí podría ser para los
casos agresivos
169
Neurology 76; 1066-1070, 2011

171
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE CÉLULAS
MADRE DE MUSCULO ESQUELÉTICO
DISTROFIA
MUSCULAR
Problemas técnicos
Las células madre no se distribuyen
uniformente por todos los músculos
afectados
Se han descrito reacciones inmunológicas
adversas
Se ha constatado la muerte rápida de las
células inyectadas
Journal of Clinical Investigation 120; 11-19, 2010

Entre octubre de 2007 y agosto de
2009 se han tratado 7 niños con esta
enfermedad por medio de trasplante
celular alogénico
172
TERAPIA CELULAR EN OTRAS PATOLOGÍAS
EPIDERMOLISIS BULLOSA DISTRÓFICA
New England Journal of Medicine 363; 629-639, 2010

Es una enfermedad recesiva e incurable en el
momento actual que se caracteriza por
erosiones dolorosos en las membranas,
mucosa y en la piel que incluso producen
mutilaciones y que se acompañan de
infecciones sistémicas contracturas
articulares, fusión de dedos y pies y desarrollo
de procesos cancerosos
173

Uno de los niños murió por una cardiomiopatía antes del
trasplante.
De los 6 restantes uno mostró una severa toxicidad cutánea
En 5 de los 6 niños se notó un incremento ene l gen
codificante del colágeno
5 niños sobrevivieron 130 a 176 días tras el trasplante y uno
murió a los 186 días como consecuencia del rechazo del
trasplante y una infección
Finalmente se necesitan nuevos estudios para evaluar los
riesgos y beneficios de esta terapia
174
RESULTADOS

Estos estudios muestran que la infusión de células
madre de médula ósea alogénicas puede inducir un
incremento del gen que codifica el colágeno de tipo 7
y reducir la producción de ampollas en la piel en los
pacientes afectados severamente por esta enfermedad
A pesar de los beneficios clínicos obtenidos existe un
alto riesgo de efectos secundarios negativos que
podrían acortar la supervivencia de estos pacientes,
especialmente los más graves
175
RESUMEN

TERAPIA CELULAR EN
OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA
Reconstrucción de alteraciones endometriales
Regeneración de ovarios disfuncionales para la
producción de ovocitos
Tratamiento de la incontinencia urinaria y anal
Reconstrucción del tejido uretral lesionado
176
Se ha utilizado en
Fertility and Sterility 98; 11-20, 2012
American Journal Obstretrics and Gynecology 207;149-156, 2012

Uso de células mesenquimales
autólogas en diversas patologías
En el trasplante renal el uso de células
mesenquimales autólogas disminuye el
rechazo agudo, el riesgo de infecciones
oportunistas y mejora la función renal al cabo
de un año
También se han utilizado en el tratamiento de la
osteoartritis de rodilla
177
JAMA 307, 1169-1177, 2012
Transplantation 95; 1535-1541, 2013

178
PRODUCCIÓN DE
ÓRGANOS
BIOARTIFICIALES

PRODUCCIÓN DE
ÓRGANOS
EXPERIMENTALES EN
ANIMALES
179

180
PRODUCCIÓN DE UN CORAZÓN
BIOARTIFICIAL
El equipo de Doris A Taylor de
la Universidad de Minessota
consiguió por primera vez crear
un corazón bioartificial
HC Ott. Nature Medicine 14; 213-221, 2008

181
BIOARTIFICIAL
METÓDICA PARA OBTENERLO
Descelularización de corazones de cadáver de rata por perfusión
con detergentes
Mantenimiento de la matriz extracelular, con conservación de una
estructura espacial cardiaca acelular
Reperfusión con células cardiacas neonatales o células
endoteliales aórticas de rata
Cultivo de estas estructuras recelularizadas en un medio similar al
que se utiliza para el mantenimiento de órganos
Mantenimiento de la perfusión durante 28 días

182
A los 4 días de finalizar la reperfusión
celular la estructura cardiaca generada
empezó a contraerse
A los 8 días adquirió la función de bomba
cardiaca
BIOARTIFICIAL
RESULTADOS

PRODUCCIÓN DE UN PULMÓN
ARTIFICIAL EN RATAS
El pasado 24 de junio de 2010 se publicó en la revista
Science que un equipo de la Universidad de Yale
había conseguido generar un pulmón bioartificial en
ratas
El procedimiento técnico utilizado fue similar al
desarrollado por Doris Taylor
Cuando el pulmón se hubo regenerado fue
trasplantado a otras ratas funcionando entre 45 y 120
minutos intercambiando oxígeno y dióxido de
carbono de forma similar a como hacen los
pulmones naturales
183Science 329; 538, 2010

En agosto de este mismo año un equipo
dirigido por Joseph Vacanti del hospital
General de Massachussets consiguió
producir un pulmón bioartificial
igualmente en ratas
El método utilizado fue también el
descrito por Doris Taylor
184
PRODUCCIÓN DE UN PULMÓN
ARTIFICIAL EN RATAS
Nature Medicine 16; 927-933, 2010

GENERACIÓN DE UN PÁNCREAS
ARTIFICIAL EN RATAS
Células madre pluripotenciales de
ratas se transfirieron a blastocistos de
ratón que padecían una afección
pancreática congénita que
condicionaba que estos animales
tuvieran el adecuado nicho pancreático
consiguiendo regenerar en ellos un
nuevo páncreas derivado de las
células pluripotenciales
185Cell 142; 787-799, 2010

CREACIÓN DE UN OVARIO
BIOARTIFICIAL
Un equipo de la Universidad Brown de Rhode Island,
ha logrado producir in vitro un ovario bioartificial
del cual se han podido derivar ovocitos maduros
El sustrato sobre el que se desarrolló el ovario era un
molde de agarosa a partir del cual se construyó una
estructura tridimensional, recubriéndola con células
de teca obtenidas de donantes, que posteriormente
fueron recubiertas por células de granulosa también
de donantes
De este órgano bioartificial se extrajeron ovocitos que
maduraron adecuadamente
186
J Assist Reprod Genet DOI
10.1007/S10815-010-9468-6

CONSTRUCCIÓN DE VÁLVULAS
CARDÍACAS EXPERIMENTALES EN
PERROS
Sobre una estructura de varillas artificiales
tridimensional que fueron recubiertas con tejido
conectivo autólogo, se pudieron construir válvulas
artificiales del sinus de Vasalva, válvulas, que tras
remover las varillas, funcionaron como válvulas
normales
Las válvulas bioartificiales se implantaron en las venas
pulmonares sustituyendo a las válvulas lesionadas,
funcionando adecuadamente
Es la primera vez que se construyen bioválvulas
autólogas, que implantadas en un sabueso
funcionan como las nativas 187

USO DE ÓRGANOS
BIOARTIFICIALES EN
HUMANOS
188

PRODUCCIÓN DE UNA
TRÁQUEA ARTIFICIAL
En diciembre de 2008, se publicó la construcción del
primer órgano humano producido por bioingeniería
Se trataba de una tráquea artificial construida con células
madre de una enferma de treinta años, con lesiones
traqueales irreversibles, utilizando la matriz de una
tráquea donada y descelularizada utilizando un sistema
similar al de Doris Taylor
Las células madre utilizadas para la reconstrucción de la
tráquea fueron células epiteliales y células madre
mesenquimales derivadas de condrocitos de la paciente
A los cuatro meses del trasplante la tráquea transferida
tenía características funcionales normales
189
The Lancet 372; 2023-2030, 2008

PRODUCCIÓN DE UNA TRÁQUEA
ARTIFICIAL EN HUMANOS
Se trata de un niño británico que nació con una
estenosis congénita de tráquea que le
impedía respirar normalmente
Se le trasplantó una tráquea creada
bioartificalmente utilizando la de un cadáver,
que fue descelularizada y recelularizada
utilizando la metodología propuesta por
Doris Taylor
Las células madre utilizadas procedían de la
médula ósea del propio paciente
190British Medical Journal 340; 672, 2010

ÓRGANOS O TEJIDOS PRODUCIDOS
ARTIFICIALMENTE
Científicos japoneses han conseguido desarrollar en el laboratorio finos extractos
de tejido de la glándula pituitaria a partir de células madre derivadas de ratones
Trasplantados estos tejidos a ratones con defectos de dicha glándula se ha
conseguido normalizar los niveles de las hormonas secretadas por la misma
Se ha conseguido producir tejido retiniano que pudo desarrollarse hasta formar una
mini copa óptica estructura precursora del ojo humano
También se ha podido derivar de células madre obtenidas de células de la piel tejido
de cerebro humano que se ha descrito como «mini brains»
Estas estructuras sobrevivieron al menos diez meses en un bioreactor que les
proporcionaba los adecuados nutrientes
En el pasado mes de abril se consiguió producir tejido renal y hacerlo crecer en el
laboratorio que tras ser trasplantado a ratas fue capaz de desarrollar funciones
renales similares a las de los riñones naturales
Pero cuando este tejido fue trasplantado a animales su capacidad funcional fue
mucho menor
Experiencias preclínicas
Richard Gray. Daily Telegraph 30-08-2013
Glándula pituitaria
Ojos
Cerebro
Riñón

Al principio de este año investigadores japoneses han conseguido desarrollar en
el laboratorio fracciones de tejido de hígado humano funcionantes cuando se
trasplantan a ratones
Varios grupos investigadores han puesto a punto técnicas para producir huesos
humanos a partir de células madre en el laboratorio.
Una compañía israelita de biotecnología BonusBioGroup usado una técnica
tridimensional ha conseguido construir un esqueleto óseo y rellenarlo con células
madre procedentes de la grasa desarrollándolos hasta auténticos huesos que han
podido trasplantar a animales
Científicos de la Universidad de Pittsburg el pasado mes de agosto anunciaron
que habían creado un corazón de rata que latía después de reconstruir con células
madre humanas obtenidas tras reprogramar células adultas de piel. Este mismo
grupo piensa que una técnica similar podría utilizarse para crear tejido de corazón
ARTIFICIALMENTE
Hígado
Huesos
Corazón
Experiencias preclínicas

Investigadores de la Universidad Wake Forest de Carolina del
Norte consiguieron desarrollar en 2006 vejigas de siete pacientes,
recomponiendo estructuras de vejigas descelularizadas con
células de los propios pacientes
Hasta ahora es el primer órgano que se ha podido trasplantar a
dos paciente con resultados positivos. Una mujer, Claudia
Castillo, que había sufrido un daño irreversible de la tráquea por
tuberculosis y que tras recomponer ésta pudo sobrevivir
normalmente
También a una niña de dos años, Hannah Warren, se le pudo
recomponer su tráquea previamente lesionada aunque ésta
falleció a los tres meses de la operación
193
Vejiga
Experiencias clínicas
Tráquea
ARTIFICIALMENTE

194
ALTERNATIVAS PARA LAALTERNATIVAS PARA LA
OBTENCIÓNOBTENCIÓN
DE CÉLULAS MADREDE CÉLULAS MADRE
DE TIPO EMBRIONARIODE TIPO EMBRIONARIO
CONSIDERACIONES BIOLÓGICAS YCONSIDERACIONES BIOLÓGICAS Y
ÉTICASÉTICAS

195
ALTERNATIVAS AL USO DE CÉLULAS
MADRE EMBRIONARIAS
Para obtener células madre embrionarias hay
que destruir al embrión del cual se obtienen,
lo que indudablemente supone un importante
problema ético
Por ello, hace unos años se planteó el reto de
obtener células madre similares a las
embrionarias humanas por procedimientos
que no requirieran la destrucción de
embriones
Best Practical Research Clinical
Obstetrics and Gynecology 18; 929-940, 2004

196
ALTERNATIVAS AL USO DE
Esta inquietud fue recogida por
el Consejo Asesor de Bioética
del presidente de Estados
Unidos, que en 2005 propuso
cuatro posibles alternativas
White Paper Alternate Sources of Human Pluripotent Stem Cells.
Washington DC. President’s Councel on Bioethics. 2005

197
MADRE EMBRIONARIAS
1. Embriones en fase de utilización muy
temprana de desarrollo
2. Estructuras biológicas no embrionarias
generadas por transferencia nuclear
somática alterada (ATN)
3. Estructuras biológicas obtenidas por
transferencia nuclear somática alterada
(ATN) con reprogramación asistida del
ovocito (OAR)
4. De pseudoembriones

198
MADRE EMBRIONARIAS
Posteriormente estas cuatro propuestas se
ampliaron a ocho:
5. De células madre germinales
6. De ovocitos activados por
partenogénesis
7. Por fusión de núcleos de células
somáticas adultas con células madre
embrionarias
8. Por reprogramación de células somáticas
adultas

199
DE ESTAS POSIBILIDADES LA
MÁS VENTAJOSA, TANTO
DESDE UN PUNTO DE VISTA
TÉCNICO COMO ÉTICO, ES LA
REPROGRAMACIÓN DE
CÉLULAS SOMÁTICAS
ADULTAS

200
OBTENCIÓN DE CÉLULAS
MADRE SIMILARES
A LAS CÉLULAS MADRE
EMBRIONARIAS POR
REPROGRAMACIÓN
DIRECTA DE CÉLULAS
ADULTAS

201
Célula adulta
Célula pluripotente
Células de todo
tipo de tejidos
REPROGRAMACIÓN
REPROGRAMACIÓN DE CÉLULAS ADULTAS
Célula totipotente Embrión
OBTENCIÓN DE CÉLULAS MADRE
SIMILARESA LAS CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS
POR REPROGRAMACIÓN DIRECTA DE CÉLULAS ADULTAS

202
CÉLULAS MADRE. PASADO Y FUTURO
PASADO FUTURO
Cultivan por primera
vez células madre
embrionarias
humanas
Obtienen células similares a las
embrionarias por reprogramación
de células adultas. Nacen las
células iPS
Shinya Yamanaka
2006
James Thomson
1998 2007
Obtienen
células iPS
humanas

203
CÉLULAS ADULTAS
CÉLULAS SIMILARES A
LAS EMBRIONARIAS
(CÉLULAS iPS)
CÉLULAS DE TODO
TIPO DE TEJIDOS
Genes codificadores de
proteínas de transcripción
Proteínas de transcripción
Genes reprogramadores
REPROGRAMACIÓN DE CÉLULAS
ADULTAS ANIMALES
K. Takahashi y S.
Yamanaka.
Cell 126; 652-655, 2006

204
REPROGRAMACIÓN DE CÉLULAS SOMÁTICAS
A UN ESTADO PLURIPOTENTE
Célula somática
Oct4
Sox2
c-Myc
Klf4
Proceso de reprogramación
Reprogramada
parcialmente
Reprogramada
totalmente
Célula pluripotente
Fbx15 NanogOct4
No expresan Oct4 y
Nanog endógenos
No generan chimeras
Producen teratomas
Expresan Oct4 y
Nanog endógenos
Modificado de: R.
Jaenisch y R. Young Cell
132; 567-582, 2008

205
ADULTAS ANIMALES
K. Okita y col. Nature 448; 313-317, 2007
Estos resultados fueron ampliados y
confirmados en un trabajo posterior del
grupo de Yamanaka
Además, si las células iPS se inyectaban en
blastocistos murinos se conseguían
quimeras adultas de ratones que eran
capaces de transmitir sus características
genéticas a la siguiente generación

206
Confirman las experiencias realizadas en
animales por Takahashi y Yamanaka
M. Wernig y col. Nature; 318-324, 2007
ADULTAS ANIMALES
Confirman las anteriores experiencias y
además consiguen producir quimeras
que si son inyectadas en blastocistos
murinos pueden generar embriones
vivos
N. Maherali y col. Cell Stem Cell 1; 55-70, 2007

207
ADULTAS HUMANAS
Pero el paso de las experiencias
animales a humanos no parecía fácil
Así, Janet Rossant se preguntaba:
“¿Serán eficientes los mismos mágicos
factores moleculares para generar
células iPS humanas?
Diversos grupos están intentándolo,
pero trasladar estas pruebas a
humanos tiene muchas dificultades”
J. Rossant. Nature 448; 260-262, 2007

208
ADULTAS HUMANAS
EXPERIENCIAS DE LOS
GRUPOS DE SHINYA
YAMANAKA Y JAMES
THOMSON

209
Thomson pensaba que la
posibilidad de reprogramar
células adultas humanas
tardaría al menos 20 años
Citado por:
B Goldman
Nature Reports Stem Cells
DOI: 10.1038/stemcells.2008.67
REPROGRAMACIÓN DE
CÉLULAS ADULTAS HUMANAS

210
ADULTAS HUMANAS
Sin embargo, en noviembre de 2007, 16 meses
después de la publicación de las experiencias de
reprogramación celular en animales llevadas a
cabo por Takahasi y Yamanaka, se consigue, por
el propio grupo de Yamanaka y también el de
Thomson, la reprogramación de células adultas
humanas
Contrasta esta rapidez con los 17 años que
transcurrieron desde que se obtuvieron células
madre embrionarias de ratones hasta que se
consiguió lo mismo en humanos
1
2
1. M Evans y col
Nature 292; 154-156, 1981
2. JR Martin
PNAS 78; 763-7638, 1981
3. JA Thomson y col
Science 282; 1145-1147, 1998

211
Por ello, cuando se logró la
reprogramación de células
adultas humanas:
“Nosotros no podíamos creer que
la reprogramación fuera tan fácil”
REPROGRAMACIÓN DE
Citado por:
B Goldman

212
CÉLULAS DE PIEL HUMANA
CÉLULAS
iPS
GENES
REPROGRAMADORES
CÉLULAS DE TODO TIPO
DE TEJIDOS
REPROGRAMACIÓN DE
J. Yu y col. (grupo Thomson).
Science 318; 1917-1920, 2007
K. Takahashi y col. (grupo Yamanaka).
Cell 131; 861-872, 2007

213
GENES REPROGRAMADORES
¿Cuántos genes se
requieren para obtener las
células iPS?

214
Takahasi y Yamanaka
partieron de 24 genes
reprogramadores
Cell 126; 663-676, 2006

215
ADULTAS HUMANAS
Takahashi y col. (grupo Yamanaka):
Genes reprogramados: Oct ¾, Sox2, c-Myc y Klf4
Medio para transferirlos: retrovirus
Fuente de células adultas: prepucio de recién nacido
Yu y col. (grupo Thomson):
Genes reprogramados: Oct ¾, Sox2, Lin 28 y Nanong
Medio para transferirlos: lentivirus
Fuente de células adultas: fibroblastos fetales y
neonatales

216
El Oct4 es altamente específico para las células
pluripotentes
Los otros tres factores se expresan en otras células:
Sox2 en células madre neurales y células
progenitoras
Klf4 en células de piel, estómago, intestino y
músculo esquelético
c-Myc se expresa aleatoriamente
El único gen que parece no puede ser reemplazado
para la reprogramación es el Oct4
Nakagawa et al (Yamanaka)
Nature Biotechnology 26; 101-106, 2008

217
En efecto, Kim et al han
demostrado que se pueden
conseguir células iPS
reprogramando células madre
neurales utilizando como factor de
trascripción únicamente el Oct4
Kim et al
Cell 136; 411-419, 2009

218
Las células iPS generadas muestran
expresión génica y modelos de
metilación muy parecidos a los de las
células madre embrionarias, crecen
internamente mientras expresan
telomerasa, tienen un cariotipo normal
y forman teratomas si se trasplantan a
ratones inmunosuprimidos
Ch.E. Murry y G. Keller. Cell 132; 661-680, 2008
ADULTAS HUMANAS

219
SIMILITUD ENTRE LAS CÉLULAS iPS Y
LAS EMBRIONARIAS HUMANAS
Biológicamente no hay diferencias entre las
células iPS y las embrionarias humanas,
aunque para confirmarlo totalmente habría
que producir embriones humanos por
clonación a partir de las células iPS y
comprobar la similitud biológica de sus
células embrionarias con las de embriones
obtenidos por fecundación in vitro o
transferencia nuclear somática, lo cual
éticamente no es posible llevar a cabo

220
INTERÉS POR LA REPROGRAMACIÓN
CELULAR
Como consecuencia del interés clínico y experimental que tienen las
células iPS, numerosos laboratorios han iniciado trabajos destinados
a obtenerla.
En efecto, según comenta Melina Fan, directora ejecutiva de Addgene, de
Cambridge (Massachusetts), que distribuye los vectores virales
utilizados por Yamanaka y Thomson, con fecha 17 de abril de 2008,
habían recibido 704 peticiones, de 178 laboratorios pertenecientes a
142 instituciones el vector viral utilizado por Thomson y 514 de 131
laboratorios pertenecientes a 113 instituciones del vector utilizado por
Yamanaka para la transferencia de los factores de trascripción a
células humanas, así como más de 1500 peticiones procedentes de
232 laboratorios pertenecientes a 215 instituciones del vector utilizado
para la transferencia a células murinas

221
IMPORTANCIA DE LA
REPROGRAMACIÓN CELULAR
La revista Science calificó la
reprogramación celular como el
descubrimiento científico del año 2008
por la utilidad que puede tener en la
investigación de graves enfermedades
y por su probable utilización dentro del
campo de la medicina regenerativa y
reparadora
Science 322; 1767-1773, 2008

222
INCONVENIENTES TÉCNICOS
Posibilidad de transmisión de enfermedades
virales
Posibilidad, aunque menor, de producir
tumores
Posibles problemas génicos debido a la
introducción del ADN de los genes
reprogramadores en las células receptoras
Lo que puede facilitar una integración
genómica aleatoria y riesgo de ocasionar
mutagénesis
MF Pera y K Hasegawa Nature
Biotechnology 26; 59-60, 2008
MF Pera
Nature 471; 46-47, 2011

223
INCONVENIENTES TÉCNICOS
Además, aunque los genes
reprogramadores son generalmente
silenciados después de la
reprogramación, la activación
epigenética del Oct-4 y Sox2 podría
inducir efectos no deseados en las
células iPS transferidas

224
Técnicos:
Sustituir los vectores virales
Sustituir el oncogén c-Myc
Biológicos:
Conocer mejor los mecanismos de la
reprogramación celular, especialmente si
es debida a modificaciones epigenéticas o
a modificaciones genéticas todavía no
identificadas
PROBLEMAS A RESOLVER
J. Cibelli. Science 318; 1879, 2007

225
El mismo grupo de Yamanaka, en el
reducido tiempo de tres meses,
consigue reprogramar hepatocitos y
células de epitelio de mucosa gástrica
sin utilizar el c-Myc, tanto en humanos
como en ratones, sin que se generaran
tumores
PROBLEMAS RESUELTOS
N. Nakagama y col. Nature Biothecnology 26; 101-106, 2008

226
PROBLEMAS RESUELTOS
Otros autores también consiguen
generar células sin utilizar el c-Myc
Wernig M y col
Cell Stem Cell 2; 10-12, 2008
T Brambrink y col
Cell Stem Cell 2; 151-159, 2008

227
Con relación a la utilización de vectores
virales Aoki y colaboradores
comprueban que al reprogramar células
de estómago e hígado murinas,
utilizando retrovirus estos no penetran
en la célula adulta a reprogramar y por
tanto no alteran su genoma
PROBLEMAS RESUELTOS
T. Aoki y col. Science: DOI 10.1126 / science
1154884 (14 – 2 – 2008)

228
Consiguen introducir los factores de trascripción
utilizando vectores virales que no llegan a integrarse
en el genoma de las células receptoras
Con este sistema evitar la formación de tumores y las
alteraciones génicas del genoma de las células
receptoras
De las células iPS consiguen derivar células de
músculo, sistema nervioso, corazón y pulmón
Esta técnica permite pensar en utilizar las células iPS
en ensayos clínicos con humanos
PROBLEMAS RESUELTOS
M Stadtfeld y col. Science: DOI 10.1126 / science
1162494

229
Generan células iPS a partir de:
• Hepatocitos de ratón utilizando adenovirus
para transferir factores reprogramadores
OBTENCIÓN DE CÉLULAS iPS SIN
INTEGRACIÓN DEL GENOMA VIRAL
Stadtfeld et al
Science 322; 945-949, 2008
• Fibroblastos de embriones de ratón
utilizando plásmidos
Okita et al (Yamanaka)
Science 322; 949-953, 2008
Kaji et al
Nature DOI: 10.1038/nature 07864, 2009

230
Utilizan productos químicos
que pueden reemplazar uno o
dos genes reprogramados
GENERACIÓN DE CÉLULAS iPS
UTILIZANDO COMPUESTOS
QUÍMICOS
Huangfu et al
Nature Biotechnology 26; 1269-1275, 2008
Shi et al
Cell Stem Cell 2; 525-528, 2008

231
Pequeñas moléculas que inhiben el
ácido valpróico inducen reprogramación
utilizando solo Oct4 y Sox2
Otra molécula, el kenpaullné, puede
sustituir el Klf4
GENERACIÓN DE CÉLULAS iPS
UTILIZANDO PEQUEÑAS
MOLÉCULAS
PNAS 106; 8912-8917, 2009

232
Vectores episomales que no se integran en el genoma de la célula
generada. Los restos genómicos episomales que queden se eliminan
y así la célula iPS generada queda libre se secuencias transgénicas
extrañas
FACTORES DE REPROGRAMACIÓN
Yu et al (Thomson)
Science 324; 797-801, 2009
Utilizan doxyciclina para potenciar la acción de los vectores víricos
(lentivirus) y posteriormente la recombinasa Cr/LoxP para eliminar los
restos trangénicos que se hayan podido insertar
Soldner et al
Cell 136; 964-977, 2009
Utilizan plásmidos del tipo piggy Bac
Woltjen et al
Nature DOI: 10.1038/nature 07863.2009
Producción de células iPS utilizando:

233
Posibilidad de crear células iPS
utilizando un único vector
policistrónico no vírico obtenido a
partir de un plasmido que favorece la
expresión de Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc,
que evita la inserción del genoma
vírico en las células generadas
OBTENCIÓN DE CÉLULAS iPS SIN
INTEGRACIÓN DEL GENOMA VIRAL
Gonzalez et al
PNAS 106; 8918-8922, 2009

234
ALTERNATIVA A LA UTILIZACIÓN
DE VECTORES VIRALES
Prime Gen, una empresa californiana de
biotecnología, conjuntamente con Unidyn,
fabricante de nanotubos (cilindros de
moléculas de carbono de pocos nanometros
de diámetro) ha anunciado que se pueden
sustituir los vectores virales necesarios para
la reprogramación celular, por nanotubos de
carbono, tras demostrar que con ellos se
pueden introducir proteínas complejas (hasta
una docena) en células testiculares y de
retina
D Cyranoski y M Baker Nature 452;132-136, 2008

235
Sin embargo, existen justificados reticencias entre los
expertos, sobre la bondad de estas experiencias
pues las mismas aun no han sido publicadas en una
revista científica de garantía
Además algunos autores indican que su introducción
en las células puede tener efectos tóxicos para
ellas, incluso puede ocasionar su muerte
Por ello, los propios fabricantes admiten la existencia
de algunos problemas que hay que resolver antes
de pasar a su utilización clínica
D Cyranoski y M Baker
Nature 452;132-136, 2008
ALTERNATIVA A LA UTILIZACIÓN
DE VECTORES VIRALES

236
Otra posibilidad es reemplazar los vectores
virales introduciendo directamente los
factores reprogramadores con ciertos
aminoácidos unidos a ellos, lo que les
permite penetrar las membranas celulares
También utilizando pequeñas moléculas no
protéicas que remeden la actividad de los
factores de trascripción y que puedan
penetrar las membranas celulares
ALTERNATIVAS A LA UTILIZACIÓN
DE VECTORES VIRALES
B Goldman
Nature Reports Stem Cells DOI: 101038/stemcells.2008.67
1st May 2008

237
MEJORAS DE LA TÉCNICA DE
OBTENCIÓN DE CÉLULAS
También el equipo de R Jaenisch del
Instituto Tecnológico de
Massachusetts utiliza la doxicilina para
mejorar la técnica de reprogramación
de células adultas y conseguir células
iPS de segunda generación
Las células obtenidas tienen una gran
homogeneidad genética lo que
favorece su posible uso clínico
MEJORAS DE LA TÉCNICA DE
OBTENCIÓN DE CÉLULAS iPS
Cell Stem Cell 3; 346-353, 2008

238
En el Instituto Médico Horward Hughes en
colaboración con el Instituto de Células Madre de la
Universidad de Harvard, el equipo dirigido por D
Melton ha conseguido reprogramar células adultas
de ratón (células exocrinas del páncreas) en células
beta productoras de insulina
Con esta técnica se evita el paso intermedio de
convertir la célula adulta en una célula
pluripotencial
Los factores de trascripción que utilizan son el Ngn3,
Pdx1 y Mafa
REPROGRAMACIÓN DIRECTA DE
CÉLULAS ADULTAS
Nature DOI: 10.1038/nature 07314

239
VENTAJAS E
INCONVENIENTES DEL
USO DE LAS CÉLULAS
iPS

240
VENTAJAS TÉCNICAS
No inducen rechazo inmunológico
Lo que abre la posibilidad de crear
fármacos específicos para un paciente
determinado
No requiere la utilización de ovocitos
humanos
Facilidad técnica
Coste reducido

241
POSIBLES
UTILIZACIONES DE LAS
CÉLULAS iPS

242
POSIBLE UTILIDAD DE LAS
CÉLULAS iPS
Para estudios experimentales sobre la
diferenciación celular y para valorar
posibles diferencias entre células
normales y patológicas
Para estudios farmacológicos, que ahora
solo es posible realizar en animales
Para su uso en la medicina regenerativa
Podrían tener tres posibles aplicaciones

243
UTILIDAD EXPERIMENTAL DE
LAS CÉLULAS iPS
Las células iPS podrían suplir
mucha de la información que ahora
proporcionan las células madre
embrionarias en investigación y en
medicina
MF Pera Nature 451; 135-136, 2008

244
OTRAS APLICACIONES DE LAS
CÉLULAS iPS
Las células iPS pueden ser el más
práctico y eficiente camino para
producir grandes bancos de células
humanas pluripotentes de los
haplotipos deseados
Esto evitaría el uso y destrucción de
miles de embriones

245
NUEVAS POSIBILIDADES DE
REPROGRAMACIÓN DE
CÉLULAS ADULTAS

246
¿PUEDEN LAS CÉLULAS iPS HACER
INNECESARIO EL USO DE CÉLULAS MADRE
EMBRIONARIAS?
Sería un importante error llegar a la conclusión de que la
obtención de las células iPS evita la necesidad de usar células
madre embrionarias
D Melton: Es prematuro afirmar esto
GQ Daley: En el momento actual no estamos seguros de que las
células iPS sean absolutamente equivalentes a las células
madre embrionarias
K Egan: Para estar seguro de la utilidad de las células iPS se
necesita hacer un gran número de experiencias con células iPS
de diferentes individuos y compararlos con células madre
embrionarias
C Holden y G Vogel Science319; 560-563, 2008
I Hyun y col. Cell Stem Cell 1; 367-368, 2007

247
La investigación con células iPS
debería continuar junto con la
investigación con células madre
embrionarias
I-Hyun Park. Hastings Center Report 38; 20-22, 2008
EMBRIONARIAS?
BM Kuehn JAMA 299; 26, 2008

248
Sin embargo, la gran mayoría de
investigadores que trabajan en
este campo creen que las células
iPS sustituirán con ventaja a las
células madre embrionarias, tanto
con fines experimentales como
terapéuticos
EMBRIONARIAS?

249
Por ello, Ian Wilmut el creador de la oveja Dolly,
manifiestaba recientemente que iba a abandonar la
clonación para utilizar las células iPS
Y el propio James Thomson comentaba (Gina Kolata.
The New York Times, 22/11/2007) que probablemente
“dentro de una década la guerra de las células madre
embrionarias será solo una nota al pie de una página
curiosa de la historia de la ciencia”
CONSECUENCIAS DEL
DESCUBRIMIENTO DE LAS
CÉLULAS iPS
R Highfield Daily Telegraph (
http://www.telegraph.co.uk) 16-XI-2007

251
EXPERIENCIAS PRE
CLÍNICAS EN ANIMALES

252
EXPERIENCIAS PRECLÍNICAS EN
RATONES CON ANEMIA FALCIFORME
Se obtienen células somáticas de ratones
con anemia falciforme y tras ser corregida la
anomalía genética por terapia génica
molecular se generan células iPS
A partir de ellas se generan células madre
hematopoyéticas normales que se pueden
reinyectar en ratones con anemia falciforme,
consiguiendo mejorar sensiblemente su
cuadro clínico
Hanna J et al
Science 318; 1920-1923, 2007

253
Demuestran que células iPS se pueden diferenciar en
células madre precursoras neurales que en cultivo
puede generar células neurales o de glía
Si las células generadas se transfieren al cerebro de
fetos de ratones, migran a distintas regiones y se
diferencian en glía y neuronas
También las células iPS se diferencian a neuronas
dopaminérgicas
Cuando las neuronas dopaminérgicas se trasplantan
a cerebro de ratas con Parkinson se consigue
mejorar sus síntomas clínicos
Estos resultados demuestran el potencial terapéutico
de células iPS procedentes de fibroblastos para el
reemplazo de células neuronales patológicas en un
modelo animal
M Wernig y col PNAS 105; 5856-5861, 2008
EXPERIENCIAS PRECLÍNICAS EN RATONES
CON PARKINSON

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