Presentación de epilepsia y antiepilépticos, inicia con un pequeño repaso acerca de los diferentes tipos de convulsiones. Continúa con fármacos antiepilépticos, su mecanismo de acción, farmacocinética, farmacodinamia y reacciones adversas.

1. Terapéutica farmacológica.
Manuel López Sandoval.

2. Historia…
• Hace más de un siglo, John Hughlings
Jackson, postuló que las convulsiones eran
causadas por "descargas ocasionales,
repentinas, excesivas, rápidas y locales de
la sustancia gris", y que sobrevenía una
crisis convulsiva generalizada cuando el
tejido cerebral normal se veía invadido por
actividad convulsiva iniciada en un foco
normal.

3. • El advenimiento del electroencefalograma
(EEG), en la década de 1930, permitió el
registro de la actividad eléctrica a partir
del cuero cabelludo del ser humano que
sufría epilepsia, y demostró que las
diversas formas de esta enfermedad eran
trastornos de la excitabilidad neuronal.

4. ¿Qué es la epilepsia?
• La epilepsia (también designada como
<convulsiones>) Se caracteriza por una actividad
excesiva e incontrolada de cualquier parte del
sistema nervioso central o de todo de él. Una
persona predispuesta a padecerla sufre ataques
cuando el nivel basal de excitabilidad en el
sistema nervioso (o en la porción propensa al
estado epiléptico) aumenta sobre cierto umbral
crítico. Mientras el grado de excitabilidad se
mantenga por debajo de este umbral, no
ocurren estos ataques.

5. • La epilepsia puede clasificarse en tres tipos
fundamentales: la epilepsia tonicoclónica
generalizada, la epilepsia de ausencias y la
epilepsia focal.

8. Neurotransmisores.
• Los neurotransmisores que median de
manera general la transmisión sináptica en
el encéfalo del mamífero son aminoácidos,
ácido aminobutírico γ (GABA) y glutamato,
como
principales
neurotransmisores
inhibidores
y
excitadores,
respectivamente.

9. Mecanismos de acción de los
anticonvulsivos
Destinatario molecular y
actividad.
Fármaco
Consecuencias de la acción.
Acentúan la inactivación
rápida
Fenilhidantoína,
Carbamazepina,
Lamotrigina,
Felbamato,
Oxcarbazepina,
Topiramato, ácido
valproico
• Bloquea la propagación de acción
• Estabiliza las membranas neuronales
• Disminuye liberación de
neurotransmisores, descargas
focales y diseminación de las
convulsiones.
Acentúan la inactivación
lenta.
Lacosamida
• Aumenta la adaptación a la
frecuencia de las espigas
• Disminuye estallidos AP, descargas
focales y diseminación de
convulsiones.
• Estabiliza la membrana neuronal.
Moduladores de los
conductos de Na+ que:

10. Destinatario molecular y
actividad.
Fármaco
Consecuencias de la
acción.
Antagonistas de los
conductos de Ca2+
Lamotrigina, Ácido
valproico,
• Disminuye la liberación
de neurotransmisores
(tipo N y P)
• Disminuye la
despolarización lenta
(tipo T) y descargas de
espigas-ondas.
Ligandos de α2δ
Gabapentina, Pregabalina.
• Modulan la liberación
de neurotransmisores.

13. Se sintetizó en
1908 por Blitz.
Su actividad
anticonvulsiva se
descubrió hasta
1938
Eficaz contra todas
las variedades de
convulsiones
parciales y
tonicoclónicas,
pero no contra
crisis de ausencia.
No es sedante en
dosis ordinarias, se
estableció que los
anticonvulsivos no
necesitan inducir
somnolencia.

14. Sistema nervioso central: Ejerce actividad
anticonvulsiva sin producir depresión general del
SNC.
En dosis tóxicas, puede originar signos excitadores y,
en concentraciones letales, cierto tipo de rigidez de
descerebración.
El efecto más importante de la fenitoína es su
propiedad para modificar el modelo de las
convulsiones por electrochoque máximo.
No inhibe las convulsiones clónicas evocadas por el
pentilenetetrazol.

15. Limita la activación
representativa de los
potenciales de acción evocados
por la despolarización
sostenida de las neuronas de la
médula espinal.
Este efecto es mediado por
un retraso en la velocidad de
recuperación de los
conductos del Na+ activados
por voltaje (mayor efecto si
la membrana está
despolarizada) a partir de la
inactivación, una acción que
depende tanto de voltaje
como del uso.

16. Farmacocinética.
Depende en gran medida de su unión a proteínas séricas.
Cinética de eliminación no lineal. (Es uno de los pocos fármacos cuya velocidad
de eliminación varía según su concentración.)
Metabolismo por CYP hepáticos.
Se encuentra unida en forma amplia (~90%) a proteínas séricas, sobre todo
albúmina.
Las variaciones pequeñas en el porcentaje de fenitoína unida modifican
considerablemente la cantidad absoluta del medicamento libre.

17. Los efectos adversos dependerán de la vía de administración,
la duración y la dosis:
Vía intravenosa:
A velocidad excesiva en el tratamiento de urgencia del estado
epiléptico, los signos adversos más evidentes son arritmias
cardiacas con o sin hipotensión o depresión del SNC.
Estas complicaciones se reducen si se administra fosfenitoína a
una velocidad menor de 150 mg de equivalentes de fenitoína
sódica por minuto.

18. La sobredosis oral se acompaña de signos
cerebelosos y del sistema vestibular.
Los efectos adversos del tratamiento crónico también
son, sobre todo, efectos cerebelosos y vestibulares
que guardan una relación directa con la dosis, pero
también comprenden otros efectos del SNC, cambios
en el comportamiento, aumento de la frecuencia de
las convulsiones, síntomas gastrointestinales,
hiperplasia gingival (20%), osteomalacia y anemia
megaloblástica. Hirsutismo en mujeres jóvenes.

20. Efectos endocrinos.
Inhibición de la liberación de ADH.
Hiperglucemia y glucosuria tal vez se deban a inhibición de la
secreción de insulina.
La osteomalacia, con hipocalcemia y aumento de la
actividad de fosfatasa alcalina, se ha atribuido tanto a
trastorno del metabolismo de la vitamina D como a
inhibición de la absorción intestinal del Ca2+.
Incrementa el metabolismo de la vitamina K y reduce la
concentración de proteínas dependientes de esta vitamina,
importantes para el metabolismo normal del Ca2+ en el hueso.

21. Interacciones.
• La administración simultánea de cualquier
fármaco que es metabolizado por CYP2C9 o
CYP2C10 aumenta la concentraicón plasmática
de fenitoína al reducir su metabolismo. La
carbamazepina, estimula el metabolismo de la
fenitoína, provoca descenso evidente de
concentración de este fármaco.
• Fenitoína
reduce
concentración
de
carbamazepina.

22. Éste fue el primer anticonvulsivo orgánico eficaz. Tiene
toxicidad relativamente baja, es barato y se conserva
como uno de los fármacos más eficaces y de mayor uso
con esta finalidad.
Propiedades anticonvulsivas. La mayor parte de
los barbitúricos posee propiedades
anticonvulsivas. Para ejercer acción
anticonvulsiva máxima con dosis inferiores a las
necesarias para la hipnosis, es lo que determina
su utilidad clínica como anticonvulsivos.
Eficaz para convulsiones tonicoclónicas generalizadas y
parciales. No es eficaz para las crisis de ausencia.

23. Mecanismo de acción.
• Se incluye, tal vez, la potenciación de la
inhibición sináptica por una acción en el recepto
GABAa. Estudios en animales manifiestan que el
fenobarbital intensifica las reacciones al GABA
aplicado de manera iontoforética. Estos efectos
se han observado con concentraciones de
fenobarbital
importantes
en
términos
terapéuticos.

24. Farmacocinética.
Absorción vía oral completa, pero lenta; se obtienen
concentraciones plasmáticas máximas varias horas después de
administrar una sola dosis.
Se fija en proporción de 40% a 60% en proteínas plasmáticas, y
en un grado similar a los tejidos, entre ellos el cerebral.
Hasta 25% de una dosis es eliminada por la excreción renal del
fármaco sin cambios, y depende del pH; el resto es inactivado
por las enzimas microsómicas del hígado, en particular CYP2C9
Los fármacos metabolizados por CYP2C y CYP3A pueden ser
degradados con mayor rapidez si se administran en forma
simultánea.

25. Interacciones farmacológicas.
• Por lo general comprenden la inducción de
enzimas de los citocromos P450 hepáticos
por parte del fenobarbital. La interación
entre fenitoína y fenobarbital es variable.
Cuando se administra con ácido valproico,
la concentración plasmática d fenobarbital
se incrementa hasta 40%.

26. Toxicidad.
La sedación, efecto
adversos más frecuente
del fenobarbital, es
notable en cierto grado
en los pacientes al
iniciarse el tratamiento,
pero aparee tolerancia
durante la medicación
prolongada.
Nistagmo y ataxia con la
dosificación excesiva.
En niños produce
irritabilidad e
hiperactividad, en
ancianos agitación y
confusión.

27. Se ha observado
hipotrombinemia con
hemorragia en los recién
nacidos de mujeres que
han recibido fenobarbital
durante su embarazo; la
vitamina K es eficaz en el
tratamiento o la
profilaxia.
Al igual que la
fenilhidantoína, se
produce anemia
megaloblástica que
reacciona al folato, y
osteomalacia que
reacciona a las dosis altas
de vitamina D durante el
tratamiento a largo plazo
de la epilepsia con
fenobarbital.

28. Derivado de feniltriazina
Estudios indican que su
eficacia como
anticonvulsivo
Se fábrico en un inicio
como antifolato por la
idea equivocada de que
al reducir el folato se
combatían las
convulsiones.

29. • Útil en monoterapia y tratamiento
complementario de convulsiones parciales
y tonicoclónicas generalizadas secundarias
en los adultos, así como el síndrome de
Lennox-Gastaut.

30. Mecanismo de acción
Bloquea descargas
reiteradas y sostenidas
de las neuronas de la
médula espinal y
retrasa la recuperación
de la inactivación de
los conductos
recombinantes de Na+,
mecanismo similar a la
fenitoína y
carbamazepina.
Los mecanismos que
fundamentan su
espectro tan amplio de
acciones todavía no se
conocen bien.

31. Farmacocinética.
Se absorbe por completo en el
aparato digestivo y es metablizada
por glucuronidización.
La semivida plasmática es de 24 a
30 h.

32. Interacciones.
La administración de fenitoína, carbamazepina o fenobarbital reduce la
semivida y concentración plasmática de lamotrigina.
La adición de valproato aumenta mucho la concentración plasmática
de lamotrigina, quiza al inhibir la glucuronidación.
La adición de lamotrigina al ácido valproico produce una reducción
cercana de 25% d concentración de valproato en unas cuantas
semanas.
Administración simultánea de carbamazepina se acompaña del
incremento de un metabolito (10,11-epoxido de carbamazepina) y
efectos secundarios clínicos.

33. Reacciones adversas.
• Mareo, ataxia, visión borrosa o doble,
náusea, vómito y eritema cuando se
agrega lamotrigina a otro convulsivo.

34. Felbamato un dicarbamato
aprobado en 1993 por la
FDA para tratar
convulsiones parciales.
La experiencia después de la
comercialización reveló una
relación entre el contacto con
felbamato y la insuficiencia
hepática.
La relación entre el felbamato
y la anemia aplásica en por lo
menos 10 casos dio por
resultado la recomendación de
la FDA y del fabricante para
que se suspendiera la
utilización de este fármaco.

35. Mecanismo de acción.
• Es eficaz en modelos de convulsiones inducidas
por electrochoque máximo y penilenetetrazol.
• La concentración clínica de felbamato inhibe las
respuestas evocadas por NMDA y potencializa
las respuestas evocadas por GABA en los
registros de voltaje de célula completa. Esta
acción sobre las respuestas transmisoras
excitadoras e inhibidoras contribuye al espectro
tan amplio de acción del fármaco en los modelos
de convulsiones.

36. Aplicaciones terapéuticas.
• En un protocolo doble ciego, con asignación al
azar y con testigos activos se demostró la
eficacia del felbamato en los pacientes con
convulsiones
parciales
y
generalizadas
secundarias resistentes al tratamiento (Sachdeo
al., 1992)

37. Felbamato redujo las
convulsiones en los
individuos con síndrome de
Lennox-Gastaut.
La eficacia clínica de este
compuesto, que inhibe las
respuestas de NMDA y
potencializa las de GABA,
destaca la utilidad potencia
de otros anticonvulsivos
con mecanismos de acción
semejantes.

38. • Monosacárido sustituido con sulfamato que ha sido aprobado
por la FDA como monoterapia inicial (en pacientes de cuando
menos 10 años de edad) y como tratamiento complementario
(para enfermos desde los 2 años de edad) para convulsiones
de inicio parcial o tonicoclónicas generalizadas primarias,
síndrome de Lennos-Gastaut en pacientes de dos años de
edad y más y la profilaxis de la migraña en adultos.

39. Efectos farmacológicos y mecanismos
Reduce las corrientes de Na+ regualadas por voltaje en las
células granulares del cerebelo y actúa sobre el estado
deinactivado del conducto en forma similar a la fenitoína.
acción.
Además, el topiramato activa una corriente hiperpolarizante
de K+, acentúa las corrientes postsinápticas de los
receptores GABAa y limita la activación de los subtipos
AMPA-cainato del receptor de glutamato.

40. Topiramato es un inhibidor débil de la
anhidrasa carbónica.
Inhibe las convulsiones inducidas por
electrochoque máximo y
penilenetetrazol,
así como las convulsiones parciales y
tonicoclónicas generalizadas secundarias
en el modelo de activación inducida,
hallazgos que pronostican un espectro
amplio de acciones anticonvulsivas en la
clínica.

41. Farmacocinética.
Se absorbe con
rápidez
después de su
administración
oral.
Se une muy
poco (10 a
20%) con las
proteínas
plasmáticas.
Es excretado
casi sin
cambios en la
orina.
El resto es
metabolizado por
hidroxilación,
hidrólisis y
glucuronidación,
y ningún
metabolito
aislado proviene
de más del 5% de
las dosis oral.
Su semivida es
de alrededor
de un día.

42. La concentración plasmática del
estradiol disminuye cuando se
administra al mismo tiempo que el
topiramato, lo que sugiere la
necesidad de utilizar dosis más altas
de los anticonceptivos orales cuando
se combinan con topiramato.

43. • Lacosamida es un aminoácido funcionalizado
aprobado por la FDA en el 2008 como
tratamiento complementario de las convulsiones
de inicio parcial en pacientes de 17 años de edad
y más.
• Existe una presentación inyectable para
tratamiento inmediato cuando no es posible la
administración oral.

44. Efectos farmacológicos y mecanismos
de acción.
• Lacosamida intensifica la inactivación lenta de los
conductos de Na+ regulados por voltaje y
• Limita descargas reiteradas sostenidas, que es el patrón
de descarga neuronal característico de las convulsiones
parciales.
• Asimismo, la lacosamida se une a la proteína 2
mediadora de la respuesta de colapsina, fosfoproteína
que participa en la diferenciación neuronal y el
crecimiento axonal. Su mecanismo anticonvulsivo tal vez
consista en acentuar la inactivación lenta de los
conductos de Na+

45. • Los estudios clínicos comparativos doble ciego
de adultos con convulsiones parciales resistentes
al tratamiento, demostraron que la adición de
lacosamida a otros fármacos es mejor que el
placebo.

46. Bibliografía.
• Goodman y Gillman: Las bases farmacológicas de la
terapéutica. 12 ed. España: Mc Graw Hill; 2011.
• Harrison Principios de Medicina Interna. 18ed. España: Mc
Graw Hill; 2013.