Ku 05 08 2009

1. Open problems in association mapping Thomas Mailund & !" Bioinformatics !!"#$%&$'()*"%(+,&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& Centre Research

2. Stuff about Open problems in association mapping Thomas Mailund & !" Bioinformatics !!"#$%&$'()*"%(+,&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& Centre Research

3. Overview • Tutorial • Multi-marker methods - rare(er) variants • Multi-loci methods - epistasis

4. Tutorial

5. Gunshot wounds Car accidents Smoking induced lung cancer “Genetic” diseases Cardiovascular disease Obesity Diabetes 2 Alzheimer Schizophrenia BRCA1 breast cancer Cystic ﬁbrosis Haemophilia

6. Disease mapping... Locate disease-affecting polymorphisms Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)

7. Disease mapping... Locate phenotype-affecting polymorphisms --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G----

8. Disease mapping... Markers are locally correlated Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)

9. Marker Relatedness Linkage disequilibrium (LD) Empirical Results Theoretical Results LD (r2) Recombination rate Clark et al. 2003, AJHG 73:285-300. Hein et al. 2005

10. Disease mapping... Search for indirect signals Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)

11. Indirect Association “Tag” markers Unobserved marker Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)

12. Indirect Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)

16. GWA Type 500k - 1m and get 3b

17. GWA Type 500k - 1m and get 3b The common variants

18. Multiple test issues 5% signiﬁcance threshold means 5% false positives...

20. Null distribution Alternative distribution

23. Null distribution "Real" null distribution Alternative distribution

24. WTCCC results

25. GWA a successful approach ~500 validated ﬁndings for ~100 different traits

26. GWA a successful approach ~500 validated ﬁndings for ~100 different traits ...but much genetic risk remains unexplained!

27. Why?

28. Why? • Rare variants? • We only tag common variants... • Gene-gene interaction? • Marginal effects vs interactions...

29. Multi-marker methods

34. Indirect Multi-Marker Association Cases (affected) --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------G--------A----G---X----C---C---A---- --A--------G--------G----G---X----C---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----G---X----T---C---A---- --T--------C--------A----T---X----T---A---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---G---- --T--------C--------A----T---X----T---C---A---- --A--------C--------A----G---X----T---C---A---- --A--------C--------G----T---X----C---A---A---- --A--------C--------A----G---X----C---C---G---- Controls (unaffected)

35. Local trees along the genome

39. Trees and LD Tree similarity LD r2 Recombination rate Recombination rate

40. Clustering on a tree Disease affecting mutation

41. Clustering on a tree Complete penetrance Incomplete penetrance Spurious disease

42. Clustering on a tree 25% Case/control clustering is not random on the tree... 75% 40% 60%

43. Scoring the clustering Red=cases Green=controls Are the case chromosomes signiﬁcantly over-represented in some clusters?

47. Besenbacher et al. 2009

48. Multi-loci methods

49. A A A G G A 3 2 A A G 3 2 A G G 3 1.5 0 A G

50. T T A A A T 2 3 A A A 2 3 A T T 3 1.5 0 T A

51. A T A T A A AT 2 0 G A G A AA 1 1 GA 2 0 A A A A A A GT 0 2 G T G T 2 1 0 AT AA GA GT

52. Explosion in complexity 500k markers gives us ~125 billion pairs!

53. Explosion in complexity 500k markers gives us ~2·10 16 triplets

59. • Using protein interaction networks we • Reduced ~125 billion tests to ~3-4 million • Reduced corrected signiﬁcance threshold -8 from ~4·10-13 to ~9·10

62. Perspectives... • Complete genome sequencing • No need for tagging • Rare variants • Structural variation • Pathway analysis • Analysis of pathways as a whole • Constructing tests from known pathways

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