1. 24/02/2011
Plan détaillé
Enquêtes de cohorte étiologique
Enquêtes de cohorte étiologique
(exposé‐non exposé)
M1 ESPRC
2012‐2013
Jean‐Luc FAILLIE
• Principes des enquêtes exposé‐non exposé
• Les différents types
• Méthodologie générale
– Mode de recrutement des sujets
– Mode de sélection des groupes
Mode de sélection des groupes
– Choix du groupe de référence
– Prévalence de l’exposition
• Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé
– Constitution de la cohorte
– Recueil des informations
– Suivi de la cohorte
– Bi i
Biais survenant lors du suivi de la cohorte
tl d
i id l
h t
• Analyse / mesure de l’effet d’un facteur
• Nombre de sujets nécessaire
• Avantages et inconvénients des enquêtes exposé‐non exposé
• Grille de lecture STROBE
• Exemple
TYPES D’ÉTUDES ÉPIDÉMIOLOGIQUES
Rappel : facteur de risque
Intervention ou contrôle de l’exposition
facteur de risque
Non
Oui
Études observationnelles
Études descriptives
Fréquence et répartition
d’un état de santé
Enquêtes
de prévalence
Transversales uniques
T
l
i
ou répétées
Enquêtes d’incidence
(cohorte descriptive)
Longitudinales
Études analytiques / étiologiques
Recherche de facteurs de risque /
facteurs pronostiques
Enquêtes cas‐témoins
Retrospectives
Enquêtes de cohorte
exposés – non exposés
‐ Historique/rétrospectives
‐ Historico‐prospectives
‐ Prospectives
Études expérimentales
Études d’évaluation de
procédures :
‐ diagnostiques :
Études diagnostiques
‐ thérapeutiques :
Essais thérapeutiques
‐ d’intervention en santé
publique :
Études avant/après
Études ici/ailleurs
Définition
• Un facteur F est un facteur de risque pour une Maladie M si
l ’exposition au facteur F modifie la probabilité d’apparition
de la maladie M (incidence)
• Incidence (exposés à F)  Incidence (non exposés à F)
• Quand la présence du facteur diminue la probabilité de
survenue de la maladie, on parle de « facteur protecteur ».
1

2. 24/02/2011
Principes (1)
Principes (2)
• Objectif : Epidémiologie observationnelle analytique
• Définition du terme cohorte
– Rechercher l’existence d’une relation entre une exposition et la survenue
d’une maladie
– M
Mesurer l’intensité de cette relation
l’i t ité d
tt
l ti
• Caractéristiques
– Cohorte : groupe de sujets suivis dans le temps ( études longitudinales)
• Enquête de cohorte descriptive/étiologique
– Enquête de « cohorte descriptive »
• ou enquête de cohorte non comparative ou enquête longitudinale
d’incidence
• appartient à l’épidémiologie observationnelle descriptive
• Objectif : mesurer l’incidence dans une cohorte (un seul groupe)
– Etudes ayant un niveau de preuve scientifique supérieur aux études cas‐
témoins :
– Permettent d’établir la séquence chronologique exposition‐maladie
– Moins de biais de mesure de l’exposition
– Mais plus longues et plus couteuses
• Schéma : se rapproche de l’expérimental
– On recrute des sujets indemnes de la maladie exposés ou non exposés au
facteur étudié
– On suit les sujets dans le temps et on enregistre les nouveaux cas de la
maladie étudiée
– On calcule et on compare l’incidence de la maladie chez les exposés et
5
les non exposés (permet le calcul du risque relatif)
– Enquête de cohorte étiologique
• ou enquête de cohorte comparative ou enquête exposé‐non exposé
• appartient à l’épidémiologie observationnelle analytique
• Objectif : mesurer et comparer l’incidence des groupes exposé et
non exposé
6
Enquête exposé‐non exposé prospective
Typologie des enquêtes exposé‐non exposé
• Selon la chronologie du recueil de données
• Recueil prospectif de l’exposition et de la maladie
• Suivi régulier identique entre les 2 groupes
– Cohorte prospective, cohorte historico‐prospective, cohorte
rétrospective
P é
Passé
Pé t
Présent
• Selon le mode de recrutement des sujets
M+
– Cohorte fixe, cohorte dynamique, cohorte mixte
E+
• Selon le mode de sélection des sujets
M‐
M+
E‐
– Exhaustif, échantillon
M‐
• Selon le choix du groupe de référence
Inclusion des sujets
– Groupe de référence interne, groupe de référence externe
• Selon la prévalence de l’exposition
– Prévalence forte et diffuse, prévalence faible et concentrée
F t
Futur
7
Fin de l’enquête
Exemple : Étude radiations ionisantes (E) / leucémie (M)
• Suivi pendant une période fixée de femmes traitées pour cancer gynécologique
séparées en 2 groupes : radiothérapie/pas de radiothérapie
• Fin de période : comparaison de l’incidence de la leucémie entre les groupes 8
2

3. 24/02/2011
Enquête exposé‐non exposé
historico‐prospective
Enquête exposé‐non exposé rétrospective
• Recueil rétrospectif de l’exposition et de la maladie
Passé
Présent
• Recueil rétrospectif et prospectif de l’exposition et de la
maladie
Futur
Passé
Présent
M+
E+
Futur
M+
E+
M‐
M‐
M+
M+
E‐
E‐
M‐
M‐
Inclusion des sujets
Fin de l’enquête
Inclusion des sujets
Exemple : Lien entre pathologie de la grossesse (E) et malformation de l’enfant (M)
• Inclusion des patientes au 3ème mois de grossesse
• Recueil rétrospectif de l’information sur E avant le 3ème mois et suivi prospectif du
3ème mois jusqu’à l’accouchement (recueil de E et M)
10
• Fin de période : comparaison de l’incidence des malformations (M) entre les groupes
Exemple : Étude dans la base de données de la sécurité sociale du lien entre exposition au
Benfluorex (MEDIATOR®) (E) et survenue d’une valvulopathie cardiaque (M) chez des
patients diabétiques
9
Plan
• Principes des enquêtes exposé‐non exposé
• Les différents types
• Méthodologie générale
– Mode de recrutement des sujets
– Mode de sélection des groupes
Mode de sélection des groupes
– Choix du groupe de référence
– Prévalence de l’exposition
• Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé
– Constitution de la cohorte
– Recueil des informations
– Suivi de la cohorte
– Bi i
Biais survenant lors du suivi de la cohorte
tl d
i id l
h t
• Analyse / mesure de l’effet d’un facteur
• Nombre de sujets nécessaire
• Avantages et inconvénients des enquêtes exposé‐non exposé
• Grille de lecture STROBE
• Exemple
Fin de l’enquête
Mode de recrutement des sujets
Cohorte fixe
Seuls les sujets présents le jour ou pendant la période d’inclusion participent à l’étude (A,C,D)
Cohorte dynamique
Cohorte dynamique
Tous les nouveaux sujets présentant les critères d ’inclusion depuis la date de début jusqu’à la
date de fin de l’enquête (D, E, F)
Cohorte mixte
Les sujets présents et nouveaux participent à l’enquête (A, C, D, E, F)
Début enquête
Fin enquête
A
B
C
D
E
G
F
12
3

4. 24/02/2011
Mode de sélection des groupes
exposé et non exposé
Rappel : notion d’échantillonnage
Les enquêtes épidémiologiques sont souvent réalisées sur
un échantillon de la population source.
• Soit ensemble de la population source (exhaustif)
– On recrute la cohorte et on définit les groupes exposé et non exposé
• S i é h ill
Soit échantillon représentatif de la population source,
é
if d l
l i
déterminé par tirage au sort
– Des sujets exposés (taux de sondage f1)
– Des sujets non exposés (taux de sondage f2)
Rappel :
La population cible est l’ensemble des sujets visés par l’enquête, c'est‐à‐dire les sujets
pour lesquels les résultats de l’enquête pourront être généralisés.
La population source est l’ensemble des sujets à partir desquels on va constituer
l’échantillon. La population source doit être voisine de la population cible et généralement
plus facile d’accès parce que rassemblée (établissement, école, service de santé).
La population de l’enquête est soit la population source (exhaustivité) soit un échantillon
représentatif de la population source.
• La représentativité de l’échantillon par rapport à la population source est
fondamentale :
f d
l
• échantillonnage par tirage au sort : seule méthode qui peut « garantir »
la représentativité d’un échantillon
• à partir d’une liste exhaustive de la population source
• Problèmes : aucune liste n’est complète en population générale et
problème des non répondeurs : risque de biais de sélection
• Les indicateurs (prévalence incidence RR OR ) calculés sur ces échantillons
Les indicateurs (prévalence, incidence, RR, OR…) calculés sur ces échantillons
sont des estimations :
• toujours présentés avec leur intervalle de confiance à 95%.
• IC‐95% : intervalle dans lequel la grandeur que l’on étudie a de fortes
chances (95%) de se situer au sein de la population dont est extrait
l’échantillon.
13
Choix du groupe de référence (1)
• Caractéristiques du groupe de référence
– Non exposé au facteur étudié
– Comparable au groupe exposé en tout point sauf sur l’exposition
(au mieux, issu de la même population source que le groupe
exposé)
• Donc comparable avec le groupe exposé sur toutes les
caractéristiques ayant un lien avec la maladie étudiée
(souvent au minimum : âge, sexe, catégorie
socioprofessionnelle, lieu d’habitation)
• Si des différences existent sur ces caractéristiques, cela peut
constituer des facteurs de confusion potentiels
Choix du groupe de référence (2)
• Groupe de référence interne
Le + utilisé dans les études de cohorte prospectives
– Le groupe non exposé est issu de la cohorte
– Permet que les groupes exposé et non exposé ne soient définis
qu’après le recrutement de la cohorte
– Permet d’identifier différents niveaux d’exposition (au moins
trois) dans la cohorte : étude d’une relation dose‐effet
– Permet une standardisation des mesures effectuées entre les
groupes exposé et non exposé (exposition, suivi, survenue de la
maladie)
Exemple : cohorte d’infirmières britanniques ayant permis d’étudier
le lien entre contraception orale et cancer du sein
16
4

5. 24/02/2011
Choix du groupe de référence (3)
Choix du groupe de référence (4)
• Groupe de référence externe (2)
• Groupe de référence externe (1)
– Le groupe non exposé n’est pas issu de la cohorte
g p
p
p
Cohorte prospective (rarement utilisé) :
– Solution lourde : recherche du groupe non exposé, mise en place
d’un suivi identique à celui du groupe exposé
17
Choix du groupe de référence (4)
Cohorte rétrospective : le groupe de référence externe peut être la
population générale (par commodité, car on dispose de statistiques)
– Et de de morbidité : population issue de la même zone géographique
Etude de morbidité
l ti i
d l
ê
é
hi
que la cohorte exposée et dotée d’un registre de la même affection
– Etude de mortalité : disponibilité de données locales, régionales,
nationales (statut vital et causes de décès sont recensées
systématiquement en France)
– Inconvénients :
• On ne dispose généralement pas de l’information sur tous les
facteurs de confusion (uniquement âge, sexe, catégorie
socioprofessionnelle, lieu d’habitation)
• Nombreux biais +++
– Précautions :
• (1) vérifier que les patients exposés n’ont pas un poids excessif dans
les événements recueillis dans les registres, si possible les exclure
• (2) étudier la stabilité des résultats en prenant plusieurs références
externes
Prévalence de l’exposition
Exemple d’études de cohorte avec groupe de référence externe (www.invs.sante.fr)
En 2006, plusieurs cas de cancer de la vessie survenus en 2005 et 2006 parmi les
travailleurs d’une usine d’un département français sont signalés aux autorités sanitaires.
L’usine assure la production de mousse de polyuréthane et certains des composants
utilisés lors de la fabrication sont classés cancérogènes pour la vessie.
Depuis l’ouverture de l’usine en 1970, 138 salariés (tous de sexe masculin) ont été
embauchés, la plupart avant 1995. Ils ont tous travaillé pendant au mois six mois
consécutifs et ont été exposés aux produits. Une étude épidémiologique est menée dans
le but de comparer l’incidence du cancer de la vessie chez les 138 salariés de l’usine
pendant la période 1997‐2006 à l incidence de ce cancer en population générale
pendant la période 1997 2006 à l’incidence de ce cancer en population générale
française.
19
• La prévalence de l’exposition va influencer la méthodologie
de l’enquête
• Prévalence de l’exposition élevée et diffuse :
– Enquête sur un échantillon de population générale avec groupe de
référence interne
• Ex : pollution atmosphérique, facteurs alimentaires, tabac, alcool,
consommation de médicaments courants,…
• Prévalence de l’exposition faible et concentrée :
Prévalence de l exposition faible et concentrée :
– Cohorte exposée issue d’un groupe de sujets particulièrement exposé
(exemple : ensemble d’un groupe professionnel) et groupe de référence
interne ou externe (souvent la population générale)
• Ex : expositions professionnelles
20
5

6. 24/02/2011
Plan
Mise en place d’une enquête
exposé‐non exposé
• Principes des enquêtes exposé‐non exposé
• Les différents types
• Méthodologie générale
– Mode de recrutement des sujets
– Mode de sélection des groupes
Mode de sélection des groupes
– Choix du groupe de référence
– Prévalence de l’exposition
• Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé
– Constitution de la cohorte
– Recueil des informations
– Suivi de la cohorte
– Bi i
Biais survenant lors du suivi de la cohorte
tl d
i id l
h t
• Analyse / mesure de l’effet d’un facteur
• Nombre de sujets nécessaire
• Avantages et inconvénients des enquêtes exposé‐non exposé
• Grille de lecture STROBE
• Exemple
• Constitution de la cohorte
–
–
–
–
Identification de la population source (exhaustif ou échantillon)
Critères d’inclusion
Mode de recrutement
Biais survenant lors de la constitution de la cohorte
• Recueil des informations
–
–
–
–
Mesure de l’exposition
Mesure des facteurs de confusion
Mesure de la survenue des problèmes de santé : morbidité
Mesure de la survenue des décès : mortalité
Mesure de la survenue des décès : mortalité
• Suivi de la cohorte
– Modalités de suivi de la cohorte
– Problèmes techniques de la gestion des données
• Prévoir la gestion des biais survenant lors du suivi
21
Rappel sur les biais en épidémiologie (1)
Notion de biais
Rappel sur les biais en épidémiologie (2)
• Définition :
On distingue 3 familles de biais:
• Biais de sélection
Un biais est une erreur systématique qui fausse les résultats dans un
sens donné.
– Erreur dans l’estimation de l’effet de l’exposition sur la maladie due à la
p
manière dont les sujets ont été extraits de la population étudiée :
problèmes de représentativité ou de comparabilité des groupes
• Attention : ne pas confondre avec :
• Biais de classement
– erreur aléatoire (fluctuation d’échantillonnage  imprécision)
– erreur dans une conclusion statistique (risques alpha et bêta ou
manque de puissance).
– Erreur dans l’estimation de l’effet de l’exposition sur la maladie due à
une erreur de mesure de l’exposition ou de la maladie (subjectivité de
l’enquêteur, mauvais outil de mesure, biais de mémorisation…)
• Biais de confusion
• Décrire un biais c’est donner :
Décrire un biais, c est donner :
– le nom de sa famille
– sa nature différentielle ou pas et son sens le cas échéant
(surestimation ou sous‐estimation du RR)
– son importance (négligeable, faible, modéré, important)
23
– Erreur dans l’estimation de l’effet de l’exposition sur la maladie due à la
Erreur dans l estimation de l effet de l exposition sur la maladie due à la
présence d’un tiers facteur. Un facteur F joue le rôle de facteur de
confusion dans la relation entre E et M si :
• F est lié à E et à M,
• F n’est pas une conséquence de E,
• RR brut différent de RR ajusté
– Exemple : le tabagisme peut être un facteur de confusion dans la relation
entre la consommation d’alcool et le risque de cancer du poumon.
6

7. 24/02/2011
Rappel sur les biais en épidémiologie (3)
Notion de biais
Constitution de la cohorte (1)
Identification de la population source
• Critères pour le choix de la population source
• Deux types de biais :
– biais différentiel :
• Les erreurs affectent différemment les groupes comparés.
• Peut entraîner une surestimation ou une sous‐estimation de
l’association (du RR)
• Exemple : diagnostic non objectif de la maladie en connaissant
le statut sur l’exposition
– biais non différentiel :
• Les erreurs affectent indifféremment les groupes comparés.
• Entraîne toujours une diminution de l’association (RR tend
vers 1)
1)
• Exemple : erreur systématique sur un appareil de mesure
nécessaire au diagnostic, l’erreur survient lors de l’évaluation
des exposés et des non exposés.
– Facilité de recueil des informations (ex : cohorte captive, médecine du travail)
– Motivation des sujets (ex : médecins, infirmières, adhérents d’une mutuelle)
• Exemples de population source
– Population générale (grandes bases de données nationales)
– Patients consultants dans un/plusieurs centre(s) hospitalier(s)
– Adhérents à une assurance, une mutuelle
• Ex : nombreuses études à partir des adhérents de la MGEN, de la MSA
– Adhérents à un ordre professionnel
d é e ts à u o d e p o ess o e
• Ex : médecins britanniques pour l’étude tabac et cancer du poumon (étude de
Doll et Hill 1951‐1954)
– Unité géographiques circonscrites
• Ex : cohorte de Framingham (USA) pour l’étude des FR cardiovasculaires
• On peut contrôler un biais lors de la planification ou lors de
l’analyse
• Plus l’exposition est rare, plus la population d’étude devra être
importante pour obtenir suffisamment de sujets exposés
26
25
Constitution de la cohorte (2)
Constitution de la cohorte (3)
Mode de recrutement
• Cohorte fixe
Critères d’inclusion
• Sujets non atteints par la maladie étudiée à l’inclusion
– S
Souvent enquête transversale préalable au suivi de la cohorte
t
êt t
l
é l bl
i id l
h t
• Sujets pour lesquels on dispose d’une information précise sur
l’exposition
– Risque de biais de sélection particulièrement en milieu de travail :
si l’exposition a des conséquences aiguës sur la santé, la cohorte
fixe sélectionne les sujets les plus résistants et les moins exposés
(sujets prévalents) : « Healthy worker effect »
– Intensité de l’exposition pour une étude de l’effet dose
• Cohorte dynamique
– Durée de l’exposition : calcul du délai exposition‐survenue de la
maladie
• Cohorte mixte
– Limite ce biais de sélection (sujets incidents)
• Sujets pour lesquels un long suivi est possible
– Pour éviter les perdus de vue (accès au statut vital indispensable)
– Permet d’étudier l’effet du biais de sélection en comparant les
sujets incidents et les sujets prévalents
– Peut amener à exclure les étrangers, les sujets difficiles à suivre
(travailleurs intérimaires)…
27
28
7

8. 24/02/2011
Constitution de la cohorte (4)
Suivi de la cohorte
• Recueil de l’information au cours du suivi :
Biais survenant lors de la constitution de la cohorte
– Variables sociodémographiques (sexe, date de naissance, …),
facteurs de confusion potentiels
– D t d
Dates de recrutement, date des dernières nouvelles, perdus de
t
t d t d d iè
ll
d d
vue
– Exposition
– Statut vital / statut vis à vis de la maladie étudiée
– + facile en cas de cohorte captive
• Risque de biais de sélection :
– Si l
Si la population de l’enquête diffère de la population cible*
l ti d l’
êt diffè d l
l ti
ibl *
(représentativité)
– Si le groupe exposé diffère du groupe non exposé*
(comparabilité)
*pour les caractéristiques ayant un lien avec la maladie étudiée
• Biais liés au choix du groupe de référence externe : cas
particulier de la population générale prise comme référence
particulier de la population générale prise comme référence
• Modalités de suivi
– Risque de biais de sélection +++ : si le groupe exposé diffère de la
population générale pour les caractéristiques ayant un lien avec la
maladie étudiée
– Risque de biais de classement +++ : si la prévalence du facteur
d’exposition est élevée en population générale
– Durée : en fonction du délai d’apparition E/M (parfois long,
plusieurs décennies pour certains cancers)
– La surveillance doit être identique dans les deux groupes
– Organisation des visites de suivi : programme de convocation,
relance, déplacement d’un enquêteur ou questionnaire postal
29
Recueil des informations (1)
30
Recueil des informations (2)
• Mesure de l’exposition : exemples
• Mesure de l’exposition
– Un des principaux atouts des études de cohorte est la mesure
précise de l exposition (on évite le biais de mémorisation des
précise de l’exposition (on évite le biais de mémorisation des
études cas témoin)
– Le recueil de l’exposition doit être :
• Précis, intensité sur plusieurs niveaux d’exposition
• Objectif : mesuré avec un outil validé et fiable (questionnaire,
appareil de mesure, interrogatoire, examen clinique, examens
biologiques, explorations fonctionnelles, prélèvements
environnementaux…)
• Daté : durée, changements
 Calcul des personnes‐années (cf. cours spécifique)
31
– Rôle d’aliments spécifiques (vitamines, fibres, graisses,…) dans
le développement de certains cancers et des maladies cardio‐
vasculaires
• Nécessité d’un degré de détail incompatible avec un recueil
rétrospectif
– Rôle des contraceptifs oraux dans le développement du cancer
du sein et des maladies cardio‐vasculaires
• Diversité des formulations => mémoire insuffisante =>
nécessité d’un recueil prospectif
– Etudes pharmaco‐épidémiologiques : recherche d’effets
indésirables médicamenteux rares
• Exposition : Médicaments prescrits / délivrés / consommés,
dose journalière et durée, dose cumulée
32
8

9. 24/02/2011
Recueil des informations (3)
Recueil des informations (4)
• Mesure des critères de jugements :
• Mesure des facteurs de confusion
– Mortalité ou morbidité
– Le recueil de doit être :
• Précis
• Objectif : mesuré avec un outil validé et fiable.
– Ex : CepiDC INSERM base de données nationales exhaustives sur
les causes décès, codées par la CIM
– Ex : Diagnostic histologique pour les cancers
– Ex : Interview par enquêteurs formés avec un questionnaire de
recueil validé
recueil validé
• Standardisé : utilisation des mêmes outils pour les exposés et
les non exposés
– Cohortes prospectives : les facteurs de confusion sont notés en
p p
même temps que le(s) facteur(s) d’exposition
– Cohorte avec groupe de référence externe
• Si le groupe de référence externe est la population générale,
les seules variables disponibles sont généralement âge, sexe,
catégorie socio‐professionnelle et lieu d’habitation
– Cohorte rétrospective
• Les données disponibles et fiables dans les dossiers d’archives
Les données disponibles et fiables dans les dossiers d archives
sont souvent limitées
• En aveugle du groupe d’exposition (si outil objectif inexistant)
• Daté au cours du suivi (vérifier la chronologie E‐M, calcul de la
33
durée d’apparition de la maladie)
Biais survenant lors du suivi de la cohorte (1)
34
Le biais de perdus de vue
Exemple d’une cohorte professionnelle de mortalité
• Risque de biais de sélection : perdus de vue
– Perdus de vue : personnes dont l’état de santé n’est pas
déterminé au terme de l’étude
déterminé au terme de l’étude
– Prévention du biais de perdus de vue :
• Nécessité de suivi exhaustif des exposés et des non‐exposés
jusqu’au terme de l’étude
• Recherches complémentaires souvent nécessaires pour
connaître le devenir des perdus de vue
– % de perdus de vue : critère de qualité d’une étude de cohorte
% de perdus de vue : critère de qualité d une étude de cohorte
– Vérifier que le fait d’être perdu de vue n’est pas lié à l’exposition
ou à la maladie (cohorte professionnelle : mauvaise tolérance de
l’exposition => pré‐retraite, classement, licenciement)
– L’information sur la période de suivi des perdus de vue sera pris
en compte dans l’analyse (personne‐temps)
35
36
9

10. 24/02/2011
Biais survenant lors du suivi de la cohorte (2)
• Risque de biais de classement
– Prévention :
• Mesure de l’exposition et de la maladie identique pour les
exposés et les non exposés (standardisation, aveugle/insu…)
• Vigilance sur d’éventuels changements d’outil de mesure au
cours du suivi (nouvelles méthodes diagnostiques, outils plus
performants)
 éviter un biais de classement différentiel
Biais survenant lors du suivi de la cohorte (2)
Recueil
Exposition
Recueil prospectif
Facteurs de confusion
Maladie
Inclusion
Suivi
Analyse
Temps
– Prévention : recueillir et suivre l’exposition aux facteurs de
confusion potentiels et connus :
• Stratification ou appariement a priori
• Ajustement a posteriori
– Cohorte avec référence externe : souvent limités à âge, sexe,
catégorie socio‐professionnelle et lieu d’habitation
Biais de sélection si
Biais de confusion si
‐ Exposition subjective,
non fiable, non valide,
imprécise
p
• Risque de biais de confusion
Biais de sélection si
‐ Perdus de vue liés à exposition et/ou maladie
‐ Pas d’ajustement sur
facteurs de confusion
‐Recrutement sans
tirage au sort, non
exhaustif
Biais de classement si
‐ Exposition ou sa mesure évolue
‐ Recueil de la maladie pas en insu de l’exposition
(biais différentiel), non standardisé
‐ Critères diag. subjectifs, imprécis, non fiables, ou
qui évoluent (suivi long)
37
‐Suivi incomplet / pas assez long
38
Plan
• Principes des enquêtes exposé‐non exposé
• Les différents types
• Méthodologie générale
– Mode de recrutement des sujets
– Mode de sélection des groupes
Mode de sélection des groupes
– Choix du groupe de référence
– Prévalence de l’exposition
• Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé
– Constitution de la cohorte
– Recueil des informations
– Suivi de la cohorte
– Bi i
Biais survenant lors du suivi de la cohorte
tl
d
i id l
h t
• Analyse / mesure de l’effet d’un facteur
• Nombre de sujets nécessaire
• Avantages et inconvénients des enquêtes exposé‐non exposé
• Grille de lecture STROBE
• Exemple
Mesure d’effet d’un facteur
• Mesure de l’effet :
– Calcul des taux d’incidence chez les exposés et chez les non
exposés
– SIR ou SMR (standardized incidence/mortality ratio) : cohorte
(
/
y
)
rétrospective avec groupe de référence externe en population générale
– Mesure d’association : Risque Relatif (RR)
– Mesure d’impact :
• Excès de risque ou Risque Attribuable (RA)
• Pourcentage de Risque Attribuable (PRA)
• Fraction Etiologique du Risque (FER)
• Interprétation de l’effet :
– Chronologie : survenue de la maladie après le début de
: survenue de la maladie après le début de
l’exposition ( et délai compatible avec les connaissances
disponibles)
– Existence d’une relation dose‐effet (selon les niveaux
d’exposition)
– Analyse des effets ultérieurs de l’arrêt de l’exposition chez les
exposés
40
10

11. 24/02/2011
Risque relatif
Risque relatif
Cohorte fixe avec un temps de participation identique pour
chaque sujet (avec groupe de référence interne)
Groupe
G
Nouveaux cas
N
Non malades
N
l d
Total
T t l
Exposés
a
b
a+b
Non exposés
c
d
Cohorte dynamique avec un temps de participation différent
pour chaque sujet (avec groupe de référence interne)
c+d
RR 
Exposés
IE=a/(a+b)
INE=c/(c+d)
Nouveaux cas
N
a
PA (exposés)
Non exposés
Taux d’incidence (exposés) :
Taux d’incidence (non exposés) :
Groupe
G
c
PA (non exposés)
Taux d’incidence (exposés) :
Taux d’incidence (non exposés) :
au d c de ce ( o e posés)
Taux d' i id
T
incidence (
(exposés)
é)
a/(a  b)
/(

Taux d' incidence (non exposés) c/(c  d)
RR 
Rem :
Si a<<b et c<<d, on a : RR 
a/b a  d

c/d b  c
Personnes années
P
é
(PA) à risque
IE=a/PA (exposés)
INE=c/PA (non exposés)
c/ ( o e posés)
Taux d' incidence (exposés)
a/PA (exposés)

Taux d' incidence (non exposés) c/PA (non exposés)
41
Risque relatif
42
Intervalle de confiance du RR
• Le calcul du RR est une estimation. Il doit toujours être
représenté et interprété avec son intervalle de confiance
à 95%.
• Mesure la force de l’association entre exposition et
maladie
• Calcul de l’intervalle de confiance du RR (simplifié)
• Interprétation d’un RR brut
– RR=1 : pas de lien entre exposition et maladie
– RR > 1 : l’exposition est un facteur de risque
– RR < 1 : l’exposition est un facteur protecteur
– La variance du RR est estimée en passant par une transformation
logarithmique
• Cohorte fixe : Var (LnRR) = [b/(a*(a+b))]+ [d/(c*(c+d))]
• Cohorte dynamique : Var (LnRR) = 1/a + 1/c
y
q
(
)
– IC95% du RR :
IC 95%( LnRR )  LnRR  1.96  var( LnRR )
IC 95%( RR)  [e LnRR 1.96
43
var( LnRR )
; e LnRR 1.96
var( LnRR )
]
44
11

12. 24/02/2011
Interprétation du RR
Intervalle de confiance du RR
• L’IC95% du RR est l’intervalle dans lequel on est sûr à 95% que
se situe la vraie valeur du RR
Exemples :
• Si l’IC95% ne contient pas la valeur 1, le lien entre le facteur et
p
,
la maladie est statistiquement significatif (facteur de risque ou
protecteur)
Radiations ionisantes et leucémie :
RR = 3,0 [IC95% : 2,6 – 3,7]
Les RI sont un facteur de risque de leucémie. Le fait d’être exposé à des
radiations ionisantes multiplie par 3 le risque de développer une leucémie.
• Si l’IC95% contient la valeur 1, le facteur n’est pas
statistiquement lié à la maladie
Infection virale en début grossesse et malformation :
RR = 1,5 [IC95% : 0,7 – 2,4]
p
g
Il n’est pas mis en évidence de lien entre infection virale en début grossesse et
malformation.
– Si puissance suffisante (effectif = NSN calculé a priori) :
→ le facteur n est pas associé à la maladie
→ le facteur n’est pas associé à la maladie
– Si étude peu puissante :
→ non interprétable : « Nous n’avons pas mis en évidence
d’association statistiquement significative entre l’exposition et la
maladie »
45
Test statistique sur le RR (cohorte fixe)
Activité physique quotidienne et surpoids :
RR = 0,5 [IC95% : 0,2 – 0,7]
L’activité quotidienne est un facteur protecteur de surpoids. Elle diminue de
moitié le risque de développer un surpoids.
Test statistique sur le RR (cohorte fixe)
• Interprétation du test du χ2
Si la valeur observée du χ2 à 1 degré de liberté est :
• Alternative à l’IC95% :
– H0 : RR=1
– H1 : RR ≠1
>χ2 (table au point α) (ex: pour α=0.05, χ2 à 1 ddl =3.84)
• Test χ2 de Pearson :
Groupe
Nouveaux cas
Non malades
Total
Exposés
a
b
e1
c
d
e0
m1
m0
On rejette H0 : RR ≠ 1
Le lien entre le facteur et la maladie est statistiquement significatif
(facteur de risque ou protecteur)
p donne le degré de signification (p< α)
n
Non exposés
Total
2
 P  1
k
C1 
e1  m1
n
Oi  Ci 
2
Ci
Degré de liberté (ddl) = (c‐1)x(l‐1) =1
(c=nb colonnes, l= nb lignes)
Conditions applications : effectifs théoriques (Ci) ≥ 5
Sinon Test exact de Fisher
47
<χ2 (table au point α) (ex: pour α=0.05, χ2 à 1 ddl =3.84)
On ne rejette pas H0
La différence observée n’est pas statistiquement significative, le
facteur n’est pas statistiquement lié à la maladie (p> α)
48
12

13. 24/02/2011
Prise en compte des facteurs de confusion et
d’interaction
Prise en compte des facteurs de confusion
• Lors de la planification
– Discuter une stratification ou un appariement
• Lors de l’analyse
– Calcul RR ajusté sur les FC + intervalle de confiance
– Méthodes multivariées permettent des ajustements
sur plusieurs variables
• Modèle de Poisson (variable à expliquer comptage)
(
p q
p g )
• Modèle de Cox (variable à expliquer censurée)
• Régression logistique (variable à expliquer
qualitative)
– la standardisation indirecte (calcul de SIR et SMR) permet de
comparer l’incidence en ajustant sur une ou plusieurs variable
(généralement âge et sexe)
• Prise en compte des facteurs d’interaction
Prise en compte des facteurs d interaction
49
Plan
• Principes des enquêtes exposé‐non exposé
• Les différents types
• Méthodologie générale
– Mode de recrutement des sujets
– Mode de sélection des groupes
Mode de sélection des groupes
– Choix du groupe de référence
– Prévalence de l’exposition
• Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé
– Constitution de la cohorte
– Recueil des informations
– Suivi de la cohorte
– Bi i
Biais survenant lors du suivi de la cohorte
tl
d
i id l
h t
• Analyse / mesure de l’effet d’un facteur
• Nombre de sujets nécessaire
• Avantages et inconvénients des enquêtes exposé‐non exposé
• Grille de lecture STROBE
• Exemple
Cf cours spécifiques
s
• Prise en compte des facteurs de confusion : Cas
particulier des enquêtes exposé‐non exposé avec groupe
i li d
ê
é
é
de référence externe en population générale :
50
Nombre de sujets nécessaires (1)
• Doit être calculé a priori comme pour toute étude
• Buts
– Déterminer le nombre de sujets devant être inclus afin d’avoir
une puissance statistique suffisante pour mettre en évidence un
lien exposition‐maladie
– Permet d’évaluer la faisabilité (recrutement, budget)
• Dépend de
– Risque α fixé (généralement 5% bilatéral) et puissance fixée (1‐β,
généralement ≥80%)
– Incidence de la maladie chez les non exposés
Incidence de la maladie chez les non exposés
– Importance de la taille d’effet attendu (exposés vs non‐exposés)
• Mesuré par excès de risque, RR ou OR, SIR ou SMR
• Taille d’effet minimum pour que l’étude présente un intérêt
de SP
– Equilibre entre effectifs exposés et non exposés
52
13

14. 24/02/2011
Plan
Nombre de sujets nécessaires (2)
• Le NSN ↑ si :
– α↓
– β ↓ (puissance a priori ↑)
– Taille d’effet attendu ↓ :
• Excès de risque ↓
• RR OR SIR SMR proche de 1
• Niveau d’exposition du groupe exposé ↓ (si dose/effet)
– Déséquilibre entre exposés et non exposés : on peut, dans une
certaine mesure, ↑ effectif non exposé pour compenser un faible
effectif exposé
• La logistique (coûts) ↓ si :
–
–
–
–
NSN ↓
durée suivi ↓
Recrutement rétrospectif : ↓ coût sans ↓ NSN
Référence externe (population générale)
53
Avantages et limites des études de cohorte
• Principes des enquêtes exposé‐non exposé
• Les différents types
• Méthodologie générale
– Mode de recrutement des sujets
– Mode de sélection des groupes
Mode de sélection des groupes
– Choix du groupe de référence
– Prévalence de l’exposition
• Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé
– Constitution de la cohorte
– Recueil des informations
– Suivi de la cohorte
– Bi i
Biais survenant lors du suivi de la cohorte
tl
d
i id l
h t
• Analyse / mesure de l’effet d’un facteur
• Nombre de sujets nécessaire
• Avantages et inconvénients des enquêtes exposé‐non exposé
• Grille de lecture STROBE
• Exemple
Avantages et limites des études de cohorte
Avantages
Limites
• Particulièrement indiquées quant l’exposition est rare
• Permettent d’examiner les conséquences multiples d’une
Permettent d examiner les conséquences multiples d une
même exposition
• Permettent d’établir la séquence chronologique
exposition‐maladie
• Prospectives, elles réduisent les biais de mesure de
l’exposition et de la maladie
• Permettent la mesure directe de l’incidence de la maladie
dans les groupes exposé et non‐exposé (calcul du RR)
• Non adaptée aux maladies rares ou à long délai
d apparition
d’apparition
• Prospectives, elles sont longues et couteuses
• Rétrospectives, elles nécessitent de disposer des
documents appropriés
• La validité des résultats peut être sérieusement entamée
par les problèmes de suivi : perdus de vue, changement
des expositions au cours du temps, modification des
d
d
df
d
critères diagnostiques
55
56
14

15. 24/02/2011
Plan
• Principes des enquêtes exposé‐non exposé
• Les différents types
• Méthodologie générale
– Mode de recrutement des sujets
– Mode de sélection des groupes
Mode de sélection des groupes
– Choix du groupe de référence
– Prévalence de l’exposition
• Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé
– Constitution de la cohorte
– Recueil des informations
– Suivi de la cohorte
– Bi i
Biais survenant lors du suivi de la cohorte
tl
d
i id l
h t
• Analyse / mesure de l’effet d’un facteur
• Nombre de sujets nécessaire
• Avantages et inconvénients des enquêtes exposé‐non exposé
• Grille de lecture STROBE
• Exemple
Checklist of items that should be included in
reports of cohort studies
Grilles de lecture : www.equator‐network.org
Pour les
Pour les
études
épidémio
Checklist of items that should be included in
reports of cohort studies
15

16. 24/02/2011
Checklist of items that should be included in
reports of cohort studies
Plan
• Principes des enquêtes exposé‐non exposé
• Les différents types
• Méthodologie générale
– Mode de recrutement des sujets
– Mode de sélection des groupes
Mode de sélection des groupes
– Choix du groupe de référence
– Prévalence de l’exposition
• Mise en place d’une enquête exposé‐non exposé
– Constitution de la cohorte
– Recueil des informations
– Suivi de la cohorte
– Bi i
Biais survenant lors du suivi de la cohorte
tl
d
i id l
h t
• Analyse / mesure de l’effet d’un facteur
• Nombre de sujets nécessaire
• Avantages et inconvénients des enquêtes exposé‐non exposé
• Grille de lecture STROBE
• Exemple
Checklist of items that should be included in
reports of cohort studies
Exemple : Benfluorex (MEDIATOR®) et valvulopathies
D’après Weill A et al. Benfluorex et la valvulopathie : une étude de cohorte d'un million de personnes diabétiques.
Pharmacoepidemiol Drug Saf. Nov. 2010; 19 (12) :1256‐62.
INTRODUCTION: Le benfluorex est un anti‐diabétique dérivé de la fenfluramine. Une
augmentation possible du risque de valvulopathie a été suggéré par plusieurs rapports de cas
publiés. L’objectif de cette étude est d’évaluer et de quantifier le risque de valvulopathie chez
les patients diabétiques traités par benfluorex en France.
MÉTHODES: Une étude de cohorte rétrospective française a été conduite en utilisant les
données de deux grandes bases de données nationales liées, le système d'assurance maladie
(SNIIRAM) et de l'hospitalisation (PMSI). Les patients âgés de 40‐69 ans avec remboursement
d’antidiabétiques oraux et / ou d'insuline en 2006 ont été inclus. L’exposition a été définie par
au moins un remboursement de benfluorex en 2006. Le critère de jugement était la survenue
d’une hospitalisation en 2007 ou 2008 avec un diagnostic d'admission parmi les suivants :
insuffisance valvulaire, insuffisance mitrale, insuffisance aortique ou chirurgie de remplacement
valvulaire avec circulation extracorporelle. Les risques relatifs (RR) ont été ajustées sur le sexe,
l'âge et des antécédents de maladie cardio‐vasculaire chronique.
RÉSULTATS: Un total de 1 048 173 patients diabétiques ont été inclus parmi eux 43 044 (4,1%)
étaient exposés au benfluorex. Le risque d'hospitalisation en 2007 et 2008 pour une insuffisance
valvulaire cardiaque était plus élevée dans le groupe benfluorex : RR brut = 2,9 [IC 95% 2.2‐3.7]
et RR ajusté = 3,1 [2,4 à 4.0]. Un risque plus faible était observé chez les patients présentant une
dose cumulée faible.
CONCLUSIONS: Le benfluorex chez les patients diabétiques était significativement associée à
l'hospitalisation pour cardiopathie valvulaire dans les 2 années qui suivent l'exposition.
L’utilisation des bases de données SNIIR‐AM et PMSI en France est un outil précieux pour
quantifier le risque de réactions indésirables graves.
64
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