Servicio de Reumatología - Síndrome Pulmón-Riñón

Servicio de Reumatología
Hospital Universitario “Dr. Jose Eleuterio Gonzalez”
Universidad Autónoma de Nuevo León

Puntos a tratar
 Objetivos
 Definición
 Introducción
 Etiopatogenia
 Epidemiología y Patogénesis
 Cuadro Clínico
 Abordaje Diagnóstico
 Tratamiento
 Pronóstico
 Conclusiones

Objetivos
 Definir el Síndrome Pulmón-Riñón (SPR), las
enfermedades causantes, así como su epidemiología.
 Realizar un enfoque diagnóstico y terapéutico enfocado
en las patologías más frecuentes causantes del síndrome.
 Revisar el pronóstico de esta patología.

Definición
 El Síndrome Pulmón Riñón (SPR) se define como la
combinación de una glomerulonefritis aguda, por lo general
rápidamente progresiva (GNRP) y hemorragia alveolar difusa
(HAD) en el contexto de una enfermedad sistémica.
de Groot K. Internist. 2005;46:769–82

Introducción
 Históricamente, el término Síndrome Pulmón-Riñón se ha conocido
con el nombre del patólogo Ernest W. Goodpasture debido a sus
hallazgos en la autopsia de un hombre de 18 años en 1919, durante
una epidemia de Influenza.
 El epónimo fue acuñado en 1958 por Stanton y Tange, cuando
relacionaron los hallazgos hechos por Goodpasture con hemorragia
pulmonar y glomerulonefritis (GN).
Stanton MC, Tange JD. Australas Ann Med 1958;7:132-44.
Goodpasture EW. Am J Med Sci. 1919;158:863-70

Introducción
 Hoy en día, se reconoce que diversos mecanismos subyacen a esta
patología.
 Por tanto, se prefiere una terminología más precisa que esté ligada a la
patogénesis de cada una de las enfermedades específicas causantes.
 Y se deja el epónimo de Sd. Goodpasture (enfermedad de Goodpasture)
para definir a una entidad patológica bien caracterizada, activada por los
anticuerpos contra la membrana basal glomerular (Anti-GBM).
(GN + HAD + Anti-GBM)
Pusey CD. Kidney Int. 2003;64(4):1535.
Glassock RJ, et al. N Engl J Med 2012;367:1540-53

Introducción
 Las entidades subyacentes más frecuentes del SPR son las
enfermedades autoinmunes sistémicas:
 Especialmente las asociadas a ANCA con vasculitis sistémica,
 Seguidas de la Enfermedad Anti-GBM.
 En el diagnóstico diferencial se deben distinguir enfermedades
en las que un SPR es imitado por la presencia de Insuficiencia
Renal y Pulmonar aguda, pero sin hemorragia alveolar ni GNRP.

Introducción
 Un número significativo de pacientes se presentarán con
deterioro clínico rápido y requerirán admisión a UCI.
 Los SPR representan un gran reto, ya que el pronóstico
esta basado en un diagnóstico temprano y exacto, así
como en el tratamiento correcto.
Brown, KK. Proc Am Thorac Soc 2006;3: 48-57
RodriguezW, et al. Crit Care Clin 2002, 18: 881-95.
Camargo JF, et al. Lupus 2005;14:315-20.

 Distintos tipos de daño inmunológico y otros mecanismos no
inmunológicos están involucrados en la patogénesis de este
síndrome.
 Así, distintas causas de SPR son conocidas.
Lerner RA, et al. J Exp Med 1967, 126:989-1004.
Specks U. Curr Opin Rheumatol. 2001;13:12-17.
Wiik A. Arthritis Res Ther. 2003;5:147-52.
Etiopatogenia

Etiopatogenia
 Sin embargo, un abordaje clínico útil a los diagnósticos diferenciales,
involucra también una categorización serológica.
Glassock RJ, et al. N Engl J Med 2012;367:1540-53

Papiris et al. Critical Care. 2007;11:213
Etiopatogenia
Clasificación de acuerdo a mecanismo patogénico

Etiopatogenia
Entidades clínicas clasificadas de acuerdo a mecanismo patogénico
 Vasculitis sistémica ANCA asociadas
Granulomatosis con Poliangitis
Poliangitis Microscópica
Granulomatosis Eosinofílica con
Poliangitis
 Vasculitis ANCA asociada a fármacos
Propiltiouracilo
D-Penicilamina
Hidralazina
Alopurinol
Sulfasalazina
Cocaína (levamisol)
 Asociada a Anticuerpos Anti-GBM
Enfermedad Anti-GBM

Etiopatogenia
Entidades clínicas clasificadas de acuerdo a mecanismo patogénico
 Vasculitis Sistémica No ANCA asociadas
Púrpura de Henoch-Schönlein
Crioglobulinemia Mixta
Enfermedad de Behçet
Nefropatía por IgA
 Enfermedades autoinmunes reumáticas
(mediada por inmunocomplejos y/o ANCA)
Lupus Eritematoso Sistémico
Esclerosis Sistémica (SSc)
Polimiositis
Artritis Reumatoide
Enfermedad Mixta del Tejido
Conectivo
 SPR en Microangiopatía Trombótica
Síndrome de Anticuerpos
Antifosfolípidos
Púrpura Trombocitopénica
Trombótica
Infecciones
Neoplasias
 Otras causas
Infecciones (endocarditis bacteriana)
Neoplasias
Griffin KA, et al. Am J Kidney Dis. 1989 Oct;14(4):329-32.
Wu HC, et al. J FormosMed Assoc. 2005 Aug;104(8):588-92.

Epidemiología y Patogénesis
P-ANCA
C-ANCA
P-ANCA/antiGBM
antiGBM
27.5% otros
14,3%
39%
24,5%
3,8%

Lesión pulmonar
Etiopatogenia
Patología del SPR
 Mayoría de los casos  vasculitis de pequeño vaso (proceso
inflamatorio destructivo que involucra arteriolas, vénulas y
capilares alveolares [capilaritis pulmonar necrótica].
  Extravasación de sangre al espacio alveolar  HAD.
Davies DJ. Cardiovasc Pathol. 2005;14:335-46.

Lesión Renal
Etiopatogenia
Patología del SPR
 Mayoría de casos  glomerulonefritis proliferativa focal.
 Necrosis fibrinoide  frecuentemente vista, +/- trombosis
microvascular.
 Formación extensa de Semilunas
Erlich JH, et al. Nephrology . 2004;9:49-51.
Lau K, et al. Adolesc Med. 2005;16:67-85.

Lesión Renal
Etiopatogenia
Patología del SPR
 Granulomas necrotizantes  hallazgo raro.
 +/- vasculitis
 La inmunoflourescencia  distinguir:
 Enf. Anti-GBM (deposito linear de IgG),
 Lupus y GMN postinfecciosa (deposito granular de inmunoglobulinas y
complemento),
 Vasculitis necrotizante (GMN pauci-inmune).
Lau K, et al. Adolesc Med. 2005;16:67-85.
Contreras G, et al. N Engl J Med. 2004;350:971-980.

Vasculitis ANCA asociadas
GPA
 Incidencia 8.5 casos/millón (estudio en país caucásico)
 Hombres : mujeres  misma frecuencia
 Respiratorio  + frec. Mujeres.
 Predomina  países caucásicos (norte Europa)
 4ª – 5ª década al diagnóstico.
 15% casos  inicio en infancia.
HoschbergM, et al. The Vasculitides; Rheumatology; 5th Edition; 2010.
Reinhold-Keller E, et al. Arthritis Rheum 2005;53:93-99.

Vasculitis ANCA asociadas
PAM
 La incidencia anual: 5/millón.(Datos Europeos)
 Pico edad inicio  65 - 74 años.
 Más común en hombres : mujeres; muy raro en infancia.
 ¿Patrón cíclico de aparición? cada 3 - 4 años, ¿etiología infecciosa?
 Exposiciones asociadas: (fenotipo similar a PAM)
 Sílice, cuarzo, arenisca, hidralazina, propiltiouracilo, alopurinol,
penicilamina y sulfazalacina.
Hoschberg M, et al. The Vasculitides; Rheumatology; 5th Edition; 2010
Watts RA, et al. Vasculitis, 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2008:7-22.

Vasculitis sistémicas ANCA asociadas
 El rol de ANCA´s en la patofisiología de las vasculitis no esta
bien entendido.
 La evidencia sugiere  ANCA´s inducen o aumentan
inflamación.
 Observaciones in vitro  un rol patogénico de ANCA´s en
vasculitis.
Calabrese LH. Firestein: Kelley´s Textbook of Rheumatology. Chapter 82; 8th ed. 2010.

Vasculitis sistémicas ANCA asociadas
 GPA  expresión PR3 en neutrófilos circulantes
 liberación de MPO en lesiones renales.
 Unión PR3-ANCA, MPO-ANCA, y otros ANCA´s a su objetivo en
neutrófilos
  aumenta funciones activadoras neutrofílicas
 Colectivamente estos eventos contribuyen al daño vascular.
 Correlación entre ANCA´s, magnitud de ANCA´s y una variedad de
manifestaciones de la enfermedad.
Calabrese LH. Firestein: Kelley´s Textbook of Rheumatology. Chapter 82; 8th ed. 2010.

 Predominantemente caucásicos.
 Pico en la 2ª-3ª y 5ª-6ª decada.
 No datos confiables incidencia en la población.
 Se estima  1 / 1 millon población / año
Bolton WK. Kidney Int 1996; 50:1753.
Anti-GBM

 20% de los casos de Falla renal Aguda por GNRP
 Reportes Anti-GBM en 7% de casos de HAD + GN.
 Reportes  Anti-GBM + ANCA en 8% de casos de HAD + GN.
Salama AD, Levy J, Lightstone L, et al. Lancet. 2001; 358:917-20.
Anti-GBM

 Niños mayores y adultos de todas la edades
 Edad <30 años  constelación del GN+HAD
>50 años  Glomerulonefritis aislada
 Jovenes: Hombres>Mujeres
 Edad avanzada: Mujeres>Hombres
Savage CO, et al. Br Med J (Clin Res Ed) 1986; 292:301.
Levy JB, et al. Ann Intern Med 2001; 134:1033
Anti-GBM

 Factores genéticos y ambientales han sido implicados.
 ¿Tabaco, hidrocarburos, infecciones?
 Gemelos idénticos
 HLA DR15 o DR4 en 80%
Phelps RG, et al. Int Immunol 2000, 12:1135-43.
Bombassei GJ, Kaplan AA. Am J Ind Med 1992, 21:141-53.
Anti-GBM

 IgG anti-GBM  más comunes
 Reaccionan con epítopos (EA y EB)
en dominio No Colagenoso de
cadena α3 del colageno tipo IV
 (NC1 α3 IV)
 Expresada: membrana basal renal
glomerular, tubulo renal, alveolos,
plexos coroideos, capilares
retineanos y membrana de Bruchs
(coroides).
Hudson BG, et al. N Engl J Med 2003, 348:2543-56.
Erlich JH, et al. Nephrology 2004, 9:49-51.
Anti-GBM

 SPR ha sido reportado en LES.
 DAH +/- GN  2% en LES.
 Rara vez  1ª manifestación
 Deposito de complejos inmunes  vasos pulmonares y renales.
 Mortalidad  70-90%, (de las mayores de todas las casuas de SPR)
Hughson M, et al. Arch Pathol Lab Med 2001, 125:475-483.
Keane M. Thorax 2000, 55:159-66.
Enfermedades Autoinmunes Reumáticas

 Autoanticuerpos contra DNAdc (interacción entre Células B y
Células T cooperadoras).
 Complejos inmunes DNA – Anti-DNA  dentro del glomérulo 
activación de complemento  citocinas + quimioatrayentes
  inflamación persistente  deposito de matriz extracelular en
mesangio renal.
Lamprecht P, et al. Lupus. 1997;6(5):445-8.
AringerM, Smolen JS. Lupus. 2005;14(1):13-8.

Esclerosis Sistémica
 SPR es una complicación rara
 Coexiste con fibrosis pulmonar.
 Falla renal  normotensiva (contraste con nefropatía hipertensiva de la SSc)
 ANCA-Perinuclear o ANCA-MPO  algunos pacientes
Bar J, et al. Semin Arthritis Rheum 2001, 30:403-10.
Wutzl A, et al. Arthritis Care Res 2001, 45:533-36.

Vasculitis Sistémicas ANCA Negativas
Crioglobulinemia
 Crioglobulinemia Mixta Esencial (tipo II)  causa rara de SPR.
 Mayoría de casos  Infección Crónica Virus Hepatitis C.
 Antígenos Virales  producción monoclonal de anticuerpos
vasculitis por inmunocomplejos.
Gordon SC. Dig Dis. 1996;14:157-68.
McCabe C, et al. Respiratory Medicine. 2011; 105:1413-21

Vasculitis Sistémicas ANCA Negativas
Púrpura de Henoch-Schönlein
 En general, la PHS es más frecuente en niños
 SPR  más frecuente en adultos (mal pronóstico)
 Incidencia ¿?
 Capilaritis pulmonar aguda + HAD  complejos inmunes IgA

Vasculitis ANCA – asociadas a fármacos
 Causa potencialmente reversible de vasculitis ANCA positiva.
 Más frecuentemente  vasculitis p-ANCA/ANCA-MPO
 Usualmente se asocian a títulos elevados de ANCA.
 Sólo una minoría  desarrollan vasculitis sistémica, incluyendo SPR.
 Intervalo de exposición a drogas es de meses a años
Choi HK, et al. Arthritis Rheum 2000, 43:405-413.
Schwarz MI. Clin ChestMed. 2004; 25(1):133-40.

 Asociados a SPR  propiltiouracilo e Hidralazina (+frec)
D-penicilamina, Alopurinol y sulfasalazina (- frec)
 La hidralazina  riesgo dosis dependiente
 ANCA  20% de pacientes con Propiltiouracilo.
 Curso más benigno que SPR-ANCA positivos de otras etiologías.
Choi HK, et al. Arthritis Rheum 2000, 43:405-413.
Kalra A, et al. Am J Ther. 2012 Jul;19(4):136-8
Schwarz MI, et al. Clin Chest Med 2004, 25: 133-140.

 Formación complejos inmunes  capilares de la vasculatura
pulmonar y renal.
 Los fármacos pueden actuar como Haptenos
(desencadenan una respuesta inmune sólo cuando se unen a
una proteína transportadora)

Síndrome de Anticuerpos Antifosfolípidos
 SAAF Catastrófico agudo (CAPS)
 Serie 1000 pacientes SAAF
  Seguimiento media 7 años, 8 (0.8%)  CAPS.
 Frecuencia: Riñon (78%), Pulmón (66%), SNC (56%), Corazón
(50%), Piel (50%).
 Mortalidad cercana a 50% a pesar del tratamiento.
Espinosa G, Santos E, et al. Medicine (Baltimore). 2003;82(2):106
Cervera R, Piette JC, et al. Arthritis Rheum. 2002;46(4):1019.
Gezer S. Dis Mon. 2003; 49:696-741.
Microangiopatía Trombótica

Síndrome de Anticuerpos Antifosfolípidos
 Los anticuerpos antifofolipidos  contra fosfolípidos de carga
negativa y proteínas séricas de unión a fosfolípidos.
 Inhiben la Proteina C activada, Antitrombina III y la Fibrinolisis
 Regulan a la alta  actividad del factor de tisular  Estado
Procoagulante.
Hanly JG: Antiphospholipid syndrome: an overview. CMAJ 2003, 168:1675-82.

Púrpura Trombocitopénica Trombótica
 Enfermedad multisistémica (fatal)
 Trombocitopenia, Anemia Hemolítica Microangiopática
 Manifestaciones isquémica agregación de plaquetas en
microcirculación.
 Deficiencia de metaloproteinasa ADAMTS-13  patogénesis de
casos familiares e idiopáticos.
 ADAMTS-13  responsable de degradación de proteina de anclaje
del Factor vW
Levy GG, et al. Nature 2001, 413:488-494.
George JN. N Engl J Med. 2006; 354:127-1935.

Púrpura Trombocitopénica Trombótica
 En algunos casos  inhibidor anti-proteina de anclaje Factor vW
 Factores predisponentes Embarazo, Neoplasias diseminadas,
quimioterapia.
 Trombos hialinos en arteriolas, vénulas y capilares sin evidencia
de inflamación vascular
Soejima K, Nakagaki T. Semin Hematol. 2005;42:56-62.
Tsai HM. Ann Intern Med 2000, 132:794-99.
Fontana S. Vox Sang 2006, 90:245-54

Presentación Clínica y Diagnóstico

Cuadro Clínico
 Heterogeneidad  presentación clínica, severidad y pronóstico.
 Reconocimiento temprano  alta sospecha.
 Presentación frecuente  disnea, fiebre, infiltrados pulmonares.
 Número significativo  deteriora rapido  falla respiratoria y/o
renal

 Presentación pulmonar
 Subaguda-aguda
 50% HAD: Insuficiencia
respiratoria aguda
 Disnea, tos, fiebre/febrícula
 Hemoptisis: 65-70%
 Infiltrados bilaterales y difusos
+ anemia aguda sugiere el dx
HAD
Collard HR. Clin ChestMed 2004, 25:583-92
Cuadro Clínico
 Presentación renal:
 Hematuria glomerular
asintomática
- con función renal
normal
 Síndrome nefrítico
 GN Rápidamente
progresiva con IR Grave

Dos posibles Escenarios Clínicos
 SPR con otras manifestaciones clínicas
 SPR sin otras manifestaciones clínicas
Ioachimescu OC. Cleve Clin J Med. 2008 Apr;75(4):258, 260, 264-5
Cuadro Clínico

Cuadro Clínico
 Inicialmente el diagnóstico puede
NO ser claro.
 Similitud
Neumonía
ICC + Edema
Pulmonar.
 Ciertas anormalidades orientan
a considerar un SPR.

Cuadro Clínico – Anti-GBM
 Síntomas constitucionales
 Tos, hemoptisis
 Glomerulonefritis (GNRP)
 hematuria y/o proteinuria con
Cr normal  36%
 Involucro pulmonar (HAD) 30-
40%  SPR.
 Raros casos predomina la
enfermedad pulmonar
Ang C, et al. Nephrol Dial Transplant. 1998;13(4):935.
Kluth DC, et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10(11):2446.
Lazor R, et al. Medicine (Baltimore). 2007;86(3):181.
Dammaco F, et al. Autoimmunity Reviews. 2013;12:1101-08.

Abordaje Diagnóstico
 Cuadro Clínico
 Laboratorio
 Imagenológico
 Histopatológico
SÍNDROME DE RIÑÓN PULMÓN

Laboratorio General
 Hematológico:
 Anemia Aguda o Crónica
 Leucocitos ↑ o ↓
 VSG normal o ↑
 PCR normal o ↑
 Frotis Sangre Periférica (ej. Esquistocitos en Microangiopatía Trombótica)
 PFH
 Renal
 Cr sérica ↑, BUN ↑
 EGO: hematuria, proteinuria, cilindros celulares (sedimento urinario activo)

Estudios de Imagen
 Radiografía de Tórax
 Infiltrados alveolares difusos o en parches (nuevos, antiguos,
cambiantes)
 Infiltrados intesticiales reticulares (fibrosis )
 Nódulos (granulomas en GPA)
 TAC tórax
 Áreas de consolidación alternadas con áreas normales
 Vidrio despulido

ANCA
 Realizar en todo paciente sugestivo de vasculitis
 Dos tipos de ensayos ANCA actualmente usados:
 IF Indirecta (↑ Se) (por tanto “screenig”)
 ELISA (↑ Sp, ↑ VPP ) (confirmatoria)
 Dos antígenos relevantes:
 Proteínasa 3 (PR3)
 Mieloperoxidasa (MPO)
Jayne, D. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(3):445.
Stone, J. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies.
Uptodate. 2014
Inmunológico

C-ANCA
PR3
P-ANCA
MPO
• Patrón citoplasmático
• Tinción difusa en el citoplasma
• Ac vs PR3 (mayoría casos)
• Patrón perinuclear
• Tinción alrededor del núcleo
• Ac vs MPO (mayoría de casos)
Wiik, A. Rheum Dis Clin N Am. 2010; (36):479–89

ANCA
ANCA en GPA
 (+) ~ 90% (activa)
 Formas limitadas (ej. Pulmonar): (-)
~ 40%
 PR3-ANCA (Se: varia con actividad y
severidad)
 80-90% (+)
ANCA en PAM
 (+) 70%
 MPO-ANCA (+) 50-70%
 Útiles para distinguirla de la PAN
ANCA en CSS
• ANCA (+) ~ 50%
• PR3 y MPO (+) varia
dependiendo de
actividad.
• Mayoría MPO (+) ~ 40%
Stone, J. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies. Uptodate, 2014

ANCA
 ANCA asociados a fármacos:
 (+) ~90% MPO-ANCA
 Elastasa, Lactoferrina
 (+) ~15% PR3-ANCA
 Mxs. anti-Tiroideos:
 Propiltiouracilo, metimazol, carbamizol (OR:11.8 , IC95%, 1.5-
93.3).
 Otros: Hidralazina, Minociclina, penicilina, alopurinol,
procainamida, fenitoina, isoniazida, indometacina, rifampicina,
etc.
Stone, J. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies. Uptodate, 2014

Anticuerpos Anti-GBM
 IF Indirecta o ELISA
 Western Blot (WB)  útil para confirmar
 Títulos altos Enfermedad Rapidamente Progresiva.
 ELISA: Sn 63% - 100% (variación kit comercial utilizado)
• Kits con mayor Sn (95-100%) y Sp (91-100%)  substratos del Ag α3(IV) recombinate humano.
• Falsos negativos títulos bajos de anticuerpos
• Falsos Positivos  Importante eliminarlos, si la Bx Renal no disponible WB
Litwin CM, et al. BiochemMol Med 1996;59(1):52.
Salama AD, et al. Am J Kidney Dis. 2002;39(6):1162.
Sinico RA, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(2):397.

Anticuerpos Anti-GBM y ANCA
 10 – 38% de pxs con anticuerpos Anti-GBM  también ANCA (+ frec.
MPO) al diagnóstico (Doble Positivos)
Pueden tener signos sistémicos de vasculitis.
 Niveles bajos de ANCA  detectados años antes de la producción de
anticuerpos Anti-GBM y el inicio de los síntomas.
 ANCA negativos al inicio  repetir si signos de enfermedad
recurrente.
Olson SW. J Am Soc Nephrol 2011; 22:1946.
Kalluri R. J Am Soc Nephrol 1997; 8:1795.
Levy JB. Kidney Int 2004; 66:1535.

Inmunológico
Solicitar estudios dependiendo de la sospecha clínica diagnóstica
ANA (IFI Hep-2 o ELISA)
ANTI-DNAdc (Crithidia Luciliae)
COMPLEMENTO C3, C4
AC ANTIFOSFOLÍPIDOS (AL, ACL IgG e IgM, Anti β2-GPI)
CRIOGLOBULINAS
ANTICUERPOS ANTI-Scl 70
AC ANTICENTROMERO
Anti-RO/SSA, Anti-LA/SSB
SEROLOGÍA - HEPATITIS C

Broncoscopía
Dweik RA, et al. Clin Chest Med 1999; 20:89–105
LBA
 Hemorragia alveolar (diagnóstico > en <48
hrs)
 Excluir otras áreas de sangrado
 Excluir infección asociada
 Alicuotas seriadas(3x)
 Macrófagos cargados hemosiderina (HAD
subaguda o recurrente)
Biopsia Transbronquial
Dx poco probable x muestra pequeña.
Ej. vasculitis ANCA
diagnóstico < 10%
Biopsia pulmonar abierta o
toracoscopía
preferida (si condiciones lo permiten).
Pruebas de función Pulmonar
Usualmente imposibles de realizar en
periodo agudo
DLCO elevada en HAD
Incrementos seriados en DLCO =
HAD progresiva
FVC disminuida

Histopatología
Gaffo AL. Rheum Dis Clin North Am. 2010 Aug;36(3):491-506.
 Biopsia Pulmonar
 Confirma el diagnóstico y determina
tipo histológico
HAD
Capilaritis pulmonar
Hemorragia alveolar
blanda
Daño alveolar difuso
GN
FOCAL
DIFUSA
CON NECROSIS FIBRINOIDE
SEGMENTARIA
 Biopsia Renal
 Via percútanea
 IFI Determina si la patogenia coincide con la
pulmonar

 La apariencia histológica de la HAD
es relativamente uniforme,
independientemente de la causa.

 Biopsia Pulmonar →
 Asociaciones más frecuentes:
 GPA = Vasculitis Granulomatosa
 PAM = Capilaritis pulmonar
 Todas → +/- Capilaritis/Hemorragia
alveolar.
 Puede excluir la necesidad de Biopsia
Renal.
King TE. Epidemiology, pathogenesis, and pathology of Churg-Strauss
syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Uptodate. 2014
Falk RJ. Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with
polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis. Uptodate. 2014.
Vasculitis ANCA asociada

Granuloma pulmonar
en GPA
Capilaritis y
hemorragia
pulmonar en
PAM
Granuloma eosinofílico pulmonar en
CSS

 Biopsia Renal → usualmente px con ↓ TFG o Sed. Urinario Activo.
 Glomerulonefritis Necrotizante Segmentaria +++/- Semilunas
 Pauci-inmune en IF o ME
Jayne, D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(3):445.
Ronald J Falk. Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with polyangiitis
(Wegener's) and microscopic polyangiitis. Uptodate. Last updated: sep 25, 2012

Enfermedad Anti-MBG
 Biopsia Renal
 ML  Glomerulonefritis con semilunas
 IF  Depósito linear de IgG a lo largo de los
capilares glomerulares y ocasionalmente túbulos
distales.
 Rara vez IgA o IgM
Borza DB, et al. Am J Kidney Dis 2005; 45:397.

Lupus Eritematoso Sistémico Henoch-Schönlein

Tratamiento
 El tratamiento deberá ir enfocado a la causa del SPR
 Para fines de esta revisión nos enfocaremos
principalmente en:
 Vasculitis ANCA asociadas
 Enfermedad Anti-GBM

Terapia Inicial
 GPA y PAM
 Ciclofosfamida (CFM) y glucocorticoides (GCC).
 Rituximab (RTX)  contraindicación o rechazo a CFM.
 MTX  rol en enfermedad limitada
 Plasmaféresis  beneficio en pxs seleccionados con enfermedad severa.
 Uso de tx agresivo inicial  justificado por alta mortalidad en
enfermedad geneneralizada (hasta 90% a 2 años en GPA)
Stone JH, Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis
(Wegener's) and microscopic polyangiitis Uptodate. 2014

Régimen CFM
GPA y PAM
 CFM Oral diaria (CFM-O)
 CFM Intravenosa mensual (CFM-IV)
 Ambos inducen remisión a una tasa similar
 Oral  menos recaídas y mayor leucopenia/posibilidad infección.
Stone JH. Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis
(Wegener's) and microscopic polyangiitis Uptodate. 2014.

 CFM-O diaria
 Dosis: 1.5 - 2mg/kg/día
 Continúa hasta remisión estable inducida (3-
6 meses)
 Preferida por muchos médicos para el
tx inicial
 Sobrevida 80% (media seguimiento:
8 años)
 Mejoría significativa 90%
 Remisión completa 75% (sostenida
>5 años en 50%)
 Entre 2 – 6 meses
Hoffman GS, et al. Ann Intern Med. 1992;116(6):488.
Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. N Engl
J Med. 2005;352(4):351-61
Stone JH, Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with
polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis Uptodate. 2014.
 CFM IV
 Intenta disminuir la dosis
acumulativa de CFM
 Estudios: CFM IV mensual vs Oral
diaria: tasa de inducción a remisión =
equivalente
 Ventaja menos exposición y menor
tasa de Neutropenia e Infección.
 Desventaja  mayor tasa de
recaídas
 No diferencia en:
Mortalidad
Incidencia de Enf. Renal Terminal.
de Groot K, et al. Ann Intern Med. 2009;150(10):670.

Régimen GCC
 Iniciar con pulsos de Metilprednisolona (MPD) (7-15 mg/kg, max 500-1000
mg/día x 3 días
 GCC-O
 Desde el Día 1 ó Día 4 (si pulsos MPD)
 Prednisona (PDN) 1 mg/kg/día, max 60-80 mg/día. [o equivalentes]
 Destetar dosis inicial: generalmente 2-4 sem.
 Duración: 6-9 meses, si respuesta.
 > 6 meses  mas infecciones, no reduce recaídas.
McGregor JG, et a. Clin J Am Soc Nephrol. 2012 Feb;7(2):240-7.
Stone JH, Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and
microscopic polyangiitis Uptodate. 2014.

Regímenes alternativos
 Rituximab
 Alternativa efectiva a CFM para:
Tx inicial de pxs con enfermedad recién diagnosticada
Recaída post-tx con CFM u otro inmunosupresor.
Jones RB, et al. N Engl J Med. 2010;363(3):211
Mukhtyar C, Guillevin L, et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(3):310.

 RTX
 Misma eficacia (RTX = CFM) para manejo inicial o recaídas de GPA y
PAM
 Ambos estudios limitados por la duración del seguimiento.
 Se sigue prefiriendo CFM hasta que más datos estén disponibles.
 Alternativa  pxs rechazan o con contraindicación para CFM.
Jones RB, et al. N Engl J Med. 2010;363(3):211

 Plasmaféresis
 Beneficio en pacientes con uno o más de los siguientes:
 Enfermedad renal severa
 Anticuerpos anti-GBM concurrente
 Hemorragia pulmonar severa.
Jayne DR, et al. EUVAS Group. J Am Soc Nephrol. 2007;18(7):2180.
.
 Hemorragia pulmonar
 Estudios aleatorizados no se han realizado
 Estudios retrospectivos muestran beneficios de la Plasmaféresis.
 Se sugieren 7 sesiones en 2 semanas (60ml/kg cada sesión)
Stone JH. Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis
(Wegener's) and microscopic polyangiitis Uptodate. 2014

Terapia de Mantenimiento
Stone JH, Falk RJ. Maintenance immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis
(Wegener’s) and microscopic polyangiitis. Uptodate. 2014.
Jayne D, et al; N Engl J Med. 2003;349(1):36.

¿RTX vs AZA?
¿RTX vs RTX?
¿RTX + GCC corto
tiempo?
¿RTX Eficacia y
seguridad a largo
plazo?
¿RTX dosis repetidas
Recaida?

¿PFM + Inmunosupresión (GCC) reducen mortalidad y ESRD?

Tratamiento
Enfermedad Anti-GBM

Enfermedad Anti-GBM
Tratamiento
 Tratamiento de elección:
 Plasmaféresis + GCC + CFM
 Terapia inicial
 La mayoría de estudios “no controlados”
 40-45% se beneficiarán (no progresión a ESRD o muerte)
 Recuperación más probable  inicio del tx antes de oliguria
 Menos probable en Dialisis o Bx con 100% semilunas
Johnson JP, et al. Medicine (Baltimore) 1985; 64:219.
Kaplan AA. Ther Apher Dial 2003; 7:165.
Levy JB, et al. Ann Intern Med 2001; 134:1033.

Enfermedad Anti-GBM
Tratamiento
 Plasmaféresis
 Dos factores considerados por expertos justifican su uso:
 Mejora morbilidad y mortalidad
 Plausibilidad biológica de una mayor mejora de las consecuencias
de la enfermedad (remoción rapida de anticuerpos)
 Diaria o días alternados (Intercambio de 4 lts por 2-3 semanas)
 Cr <3mg/dl y <30% semilunas  mejor pronóstico

Enfermedad Anti-GBM
Tratamiento
 Plasmaféresis
 Revaloración
 Mejoría clínica y Anti-GBM  no necesidad de más PMF
 No mejoría clínica y anti-GBM persistentemente  Continuar

Enfermedad Anti-GBM
Tratamiento
 Terapia Inmunosupresora
 Metilprednisolona  15-30mg/kg (max. 1 gr) diario por 3 dosis
 Seguido de PDN oral (1mg/kg/día – max 80mg/día)
 CFM Oral  2mg/kg/ día (max. 100mg/día en >60 años)
 CFM IV  Pxs que: No toleran VO, Poco confiables, Falla Renal
severa y oliguria
Rees A. Current Therapy in Nephrology and Hypertension, 4th ed, Glassock R (Ed), Mosby, St. Louis 1998. p.166.
Syeda UA, et al. Semin Arthritis Rheum 2013; 42:567.

 Los estudios muestran que la combinación PMF + PDN + CFM debe
administrarse en los siguientes contextos:
 HAD, independientemente de la presencia y/o severidad del involucro renal
 Involucro Renal (incluyendo aquellos con Cr >5 – 7 mg/dl) que no requieran
terapia de reemplazo renal inmediata (<72hrs)
 Sin embargo el Tx agresivo inicial  justificado por alta mortalidad y
alto riesgo de falla renal permanente
Jennette JC. Kidney Int 2003; 63:1164.
Enfermedad Anti-GBM
Tratamiento

 Reporte de Caso y revisión de otros 5 casos tratados con RTX
 N=1, GNRP + Anti-GBM  GCC + Plasmaféresis + CFM oral
 Desarrolló PTT  suspenden CFM e inician RTX (375mg/m2 x 4 sem)
 Mejoría hematológica pero no de la función renal

Enfermedad Anti-GBM
Tratamiento
 Rituximab
 Se necesitan estudios controlados.
 Puede usarse en pxs que NO toleran CFM o la rechazan
 1º dosis  después de los primeros 7 días consecutivos de la
plasmaferesis
 2º dosis  después de un 2º periodo de 7 días consecutivos de PMF
 (48 hrs entre última dosis de RTX e inicio de PMF)

Enfermedad Anti-GBM
Tratamiento
 Duración de la Terapia
 Duración óptima desconocida
 Desaparición de anticuerpos (6-9 meses o más)
 Después de inducción a la remisión, terapia de mantenimiento (GCC y AZA) por 6
a 9 meses.
Flores JC. Lancet 1986; 1:5.

Enfermedad Anti-GBM
Tratamiento
 Duración de la Terapia
 Series grandes sugieren 3 meses de Inducción a Remisión: CFM + GCC
 Seguida de GCC solos, por los siguientes 6 - 9 meses (disminución gradual
lenta)
 Títulos de Anti-GBM deben monitorizarse regularmente (hasta por 6
meses)
  persistentemente negativos  asegurar remisión.
 Persistentemente positivos  Continuar CFM (2-4 meses) y posteriormente
sustituir por AZA.
Savage CO, et al. Br Med J (Clin Res Ed) 1986; 292:301.
Pusey CD. Kidney Int 2003; 64:1535.
Levy JB, et al. Ann Intern Med 2001; 134:1033.

Comparación de Plasmaféresis en distintas patologías
Enfermerdad Procedimiento Recomendación Categoría Volumen Frecuencia duración
Vasculitis-
ANCA(GPA)
GNRP
TPE 1A
1C
2C
I (dependiente dialisis)
I (HAD)
III (Independiente
Dialisis)
1 -1.5 TPV
Reemplazo:
albumina;
PlasmaHAD
(evitar
coagulopatía
dilucional)
Diaria o cada
otro día.
Diariacada 2-3 días
(total 6-9
procedimientos)
Anti-GBM TPE 1A
1B
1A
I (dialisis
independiente)
I (HAD)
IV (dialisis dependiente;
no HAD)
1 -1.5 TPV
Albumina,
plasma
Diaria o cada
otro día
Cursominimo 14 días
Activacontinuar
hasta evidencia de
resolución.
LES TPE 2C
1B
II (Severo)
IV (Nefritis)
1 – 1.5 TPV
Albumina,
plasma
HAD: diaria o
cada otro día
Otros: 1-3
veces/semana
Tipicamente 3-6 TPE
son suficientes para
ver respuesta en HAD
¿Mas prolongada es
cuestionable?
SAAF
catastrófico
TPE 2C II 1 – 1.5 TPV
(plasma en
mayoria de
casos)
Diaria Mínimo 3-5 días
Respuesta clínica
dicta su uso.
Reporte de casos
tratados por semanas
SUH TPE 2C II (aSUH por mutación
de genes de
complemento)
I (aSUH por
auntoanticuerpos vs
factor H)
IV (d+SUH o SUH
típico)
1 – 1.5 TPV
Plasma o
Albúmina
Diaria 5 días al inicio
5 veces/sem x 2
semanas
3 veces/sem x 2 sem
Evaluar resultado al
día 33.
Szczepiorkowski et al. Journal of Clinical Apheresis 25:83–177 (2010)

Pronóstico
 SPR  Alta tasa de mortalidad
 Dx temprano y tratamiento agresivo
 Mayor Sobrevida,
Mayor respeto a órganos.
Jayne, D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(3):445.

 GPA
Pronóstico
 Mortalidad relacionada a GPA o su tratamiento: 12-13%
 86% morbilidad relacionada con enfermedad permanente,
incluyendo ERC (42%).
 Infecciones serias en 26 - 46%.
 Profilaxis vs Pneumocystis jiroveci es un componente esencial del
tratamiento.
 PAM
 Sobrevida a 1 año = 84%, y a 5 años = 76%.
 Menor sobrevida a mayor creatinina. [a largo plazo]
 Hemorragia pulmonar es el peor predictor (RR = 8.0) [a corto plazo]
Hoschberg, M, Stone, J. Wegener´s Granulomatosis. Section 11: The Vasculitides; Rheumatology; 5th Edition; 2010
Ognibene FP, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151(3 Pt 1):795

Pronóstico
Anti-GBM
 Tiempo del diagnóstico y el inicio de la Triple terapia han mejorado
remarcablemente el pronóstico.
 Sobrevida
 Cr < 5.7 mg/dl  1 año  Paciente 100% / Renal 95%
90 meses (media) Paciente 84% / Renal 74%
 Cr > 5.7 mg/dl
 No dialisis inmediata(<72hrs) 1 año Paciente 83%/Renal 82%
90 mesesPaciente 72%/Renal 69%
 Dialisis inmediata  1 año Paciente 65%/Renal 8%
90 mesesPaciente 36%/Renal 5%
Dammacco F, et al. Autoimmun Rev. 2013 Sep;12(11):1101-8

Pronóstico
Anticuerpos Anti-GBM + ANCA
 Detección de ANCA  clinicamente relevate (pueden tener una
enfermedad mas tratable comparado con sólo Anti-GBM)
 Pronóstico inicial de pxs Doble Positivos  similar a los que sólo tienen anti-
GBM.
 Tratamiento a largo plazo  enfocado con respecto a la vasculitis.
Yang R, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18:1338.
Rutgers A, et al. Am J Kidney Dis 2005; 46:253.
Levy JB, et al. Kidney Int 2004; 66:1535.
Hellmark T, et al. J Am Soc Nephrol 1997; 8:376.

Conclusiones
 El SPR es una combinación potencialmente mortal de hemorragía
pulmonar(HAD) y falla renal (GNRP).
 Es causado por una variedad de patologías con mecanismos
fisiopatológicos disntintos.
 Las dos principales causas son Vasculitis ANCA asociada y
enfermedad Anti-GBM.
 La alta sospecha clínica, el diagnóstico, la rápida interpretación
serológica y el inicio del tratamiento agresivo temprano son factores
que contribuyen a mejor pronóstico.

Conclusiones
 Las terapias actuales han contribuido a disminuir la mortalidad
y la sobrevida renal.
 El rol de la Plasmaferesis es distinto, según la enfermedad
subyacente.
 En pacientes que se presentan con falla renal dependiente de
dialisis, la recuperación renal es menos probable incluso con
terapia apropiada.

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Notas do Editor