1. Imunodeficiência Comum
Variável (ICV)
Annie Mafra Oliveira
Estagiária do Serviço de Alergia e Imunologia do
HBDF/HCB

2. Imunodeficiência Comum Variável
• Segunda causa mais frequente de IDP.
• Deficiência grave de anticorpos mais comum .
• Janeway , 1953.
• Definição:
Entidade clínica heterogênea presente em qualquer idade,
caracterizada
por
infecção
bacteriana
recorrente,
hipogamaglobulinemia, resposta humoral prejudicada e
imunidade celular normal ou pouco afetada.

3. Imunodeficiência Comum Variável
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•
•
Homens = Mulheres.
Sintomas surgem após a puberdade.
2ª ou 3ª década de vida (Grumach).
Etiologia.
Sabe-se que há uma correlação entre membros de uma
mesma família com ICV e deficiência de IgA.
• Dividem mesmo loci - HLA-DQ-DR, no cromossomo 6.
• Pontos não correlacionados com HLA - 4p, 5p, 12p e 14q.

4. Diagnóstico
Idade no momento do diagnóstico > 2 anos.
Demonstração de imunidade específica diminuída.
Exclusão das causa genéticas que têm o fenótipo de ICV.
Tabela 1 - Critérios laboratoriais estabelecidos para o diagnóstico de ICV.
Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A: Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies: representing PAGID (Pan-American
Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies). Clin Immunol 1999; 93: 190–197

5. Tabela 2 - Condições que potencialmente imitam ICV.
Tabela 3 - Doenças monogênicas indistinguíveis de ICV.

6. Imunopatogenia
• Defeitos na Imunidade Inata
• Defeitos na Imunidade Adaptativa

7. Defeitos na Imunidade Inata
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS
• Distúrbios na diferenciação e maturação.
• Baixa expressão de moléculas co-estimulatórias (CD80, CD86,
HLA-DR)
• ↓IL-12 – polarização de linfócitos T.
• Esta disfunção desregula o balanço das respostas Ta1/Ta2,
com predomínio dos linfócitos Ta2.
• Prejuízo na imunidade adaptativa – T-B

8. Defeitos na Imunidade Inata
INFECÇÕES VIRAIS
• Maioria tem boa resposta a infecções virais.
• DC’s produzem IFN - γ → Ta1.
• ICV → ↑[CD8+ ] com fenótipo CCR7- → perforinas,
granzimas.
• Vírus do herpes humano tipo 8 - associado às doenças
granulomatosas e linfoproliferativas.
• 20% ICV x doença granulomatosa pulmonar - pior prognóstico.

9. Defeitos na Imunidade Inata
MONÓCITOS/MACRÓFAGOS
• Anormalidade no eixo TNF-IL12-IFNγ.
• Monócitos de um subgrupo ICV exibem ↑ estresse oxidativo
e hiperatividade crônica devido à persistente ativação do
eixo.
• Consequências - Doenças autoimunes e granulomatosas,
inadequada proliferação de linfócitos T e ↓ produção de IL-2.
• Baixa expressão de receptores de complementos (CR1, CR3) função deficiente de fagocitose .

10. Defeitos na Imunidade Inata
CÉLULAS NK
• Cromossomo 12 contém gene NK
• Alterações no loci 12p nos pacientes com ICV.
• Redução do número absoluto de células NK → neoplasias
malignas .

11. Defeitos na Imunidade Adaptativa
LINFÓCITOS T
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Defeitos na timopoiese dos Linfócitos T (LT’s) näive.
↓ Ativação e proliferação dos LT’s.
Desregulação nas respostas Ta1/Ta2.
↑ Apoptose - maior produção de TNF-α
↓ Produção de citocinas: IL-2, IL-4, IL-5 e IL-10.
↓ Expressão de moléculas CD40L e L selectinas.
↑ Atuação dos LT’s supressores.
1/3 - LT’s estão diminuídos em número absoluto - LT CD4+.
Inversão na relação CD4+/CD8+.

12. Defeitos na Imunidade Adaptativa
LINFÓCITOS B
• Diferenciação tardia dos linfócitos B em plasmócitos.
• ↓CPH-II nos pacientes com ICV - ↓ atuação dos LTCD4+ e
hipogamaglobulina para todas as classes.
• Deficiência do C4 – prejuízo nas respostas a antígenos T
dependentes e independentes.

13. Deficiência de ICOS
• ICOS - “Inducible costimulatory molecule”
• Expressa somente após a indução e estimulação pelos
receptores de LT (TLR).
• Ação anti-apoptótica nos linfócitos.
Fonte: ERJ April 1, 2007 vol. 29 no. 4804-812

14. Deficiência de ICOS
• Sinalização - produção de GM-CSF, TNF-α e IFN-γ; e indução
de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-17.
• A ligação do ICOS (LT) com ICOS ligante (LB) é pré-requisito
para a diferenciação e geração de linfócitos B de memória.
• Deficiência de ICOS - produção prejudicada de IL-10 e IL-17.
• IL- 10 - produção de anticorpos e a sobrevida de LB nos
centros germinativos.

15. Deficiência de CD-19
• CD19 - subunidade de um complexo de 4 co-receptores
protéicos que também inclui a CD21, CD81 e CD225.
• Os quatro defeitos no gene identificado até agora resultam
numa proteína truncada com a perda de a região C-terminal
de sinalização.
• Apresentação clínica variável - infecções recorrentes no
primeiro ano de vida e antes de atingir a idade adulta.
• Associações com doenças autoimunes são menos claras.

16. Deficiência de TACI
• TACI - Transmembrane activator and calcium-modulator and
cyclophilin-ligand interactor .
• Membro de uma família de proteínas de TNF.
• Sinalização mediada por TACI – troca de isótipos.

17. Deficiência de TACI
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•
Várias mutações TACI distintas foram associadas à ICV.
6 mutações em TACI - deficiência de IgA ou ICV.
S194X e S144X - herança autossômico recessiva.
Doença variável apesar de defeitos genéticos idênticos entre
os membros da família.
• 1/4 - Comorbidades autoimunes .
• 1/3 - Doenças linfoproliferativas .
• Quase todos - infecções recorrentes.

18. Deficiência de BAFF e APRIL
• BAFF → B-cell activating factor (BLys ou zTNF4).
• APRIL → proliferation-inducing ligand
• Membros da superfamília de receptores TNF, encontrados na
superfície de linfócitos B.
• Atuam na mudança de isótipos para IgG e IgA em
camundongos com deficiência de CD40.
• Receptores de BAFF e APRIL - BR3, TACI e BCMA.
• APRIL é um indutor de proliferação da célula B expresso em
monócitos/macrófagos, células dendríticas e células T
ativadas.

19. Deficiência de BAFF
• BAFF é um fator de ativação que aumenta a sobrevida dos
linfócitos B .
• É produzida por células dendríticas e monócitos.
• A IL-10 e o IFN-γ são estimuladores da expressão de BAFF.
• É capaz de estimular células que não participam do sistema
imunitário.
• Em níveis excessivos está relacionado com doenças
autoimunes.
• Infecções respiratórias recorrentes, incluindo infecções
fúngicas.

20. BAFF, APRIL, TACI

21. Deficiência de MSH5
• O gene MSH5 codifica um único membro de um grupo de 5
genes de reparo de mamíferos envolvidos na recombinação,
mudança de classe e meiose celulares .
• Cada membro liga-se a reparação do DNA ou locais de
recombinação.
• Nos seres humanos, o produto do gene MSH5 é expresso em
tecido linfóide, como amígdalas.

22. Quadro Clínico
INFECÇÕES
• Sinopulmonares – mais comuns.
• Agentes patogênicos - encapsulados, como o Streptococcus
pneumoniae, ou atípicos, como micobactérias.
• Inflamação crônica e infecções recorrentes associados com
ICV pode resultar em bronquiectasia grave e fibrose
pulmonar.
• Risco de infiltração granulomatosa e pneumonia intersticial
em padrão denominado GLILD (doença pulmonar intersticial
granulomatosa / linfocítica).

23. Quadro clínico
PROBLEMAS GASTROINTESTINAIS
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•
Diarréia (Giardia, Salmonella e Campylobacter).
Enterite por Citomegalovírus e Cryptosporidium .
Síndromes disabsortivas.
Hiperplasia nodular linfóide e doença inflamatória do
intestino podem ser encontradas em cerca de 20 e
30%,respectivamente.
• Adenocarcinoma gástrico e linfoma intestinal .

24. Quadro clínico
DOENÇAS AUTOIMUNES
• Ocorrem em 20 % dos pacientes com ICV.
• Anemia hemolítica auto-imune, Púrpura trombocitopênica
idiopática – mais comuns.
• AR, LES e esclerodermia.
• Síndrome de Sjogren, Doença de Graves e Diabetes.
• Anemia perniciosa.
• Guillain – Barré.

25. Quadro clínico
GRANULOMATOSES
• Pulmões, Baço, Fígado, rins.
• Pele
• Sarcoidose – like.

26. Quadro clínico
MALIGNIDADE
• Incidência de câncer gástrico é 15 a 50 vezes maior que na
população geral.
• Fatores de risco- predisposição genética, reposição
inadequada de gamaglobulinas, acloridria e infecção por
Helicobacter pilory.
• A presença de Helicobacter pylori causa gastrite crônica e
adenocarcinoma gástrico.

27. Características laboratoriais
• Dosagem diminuída de imunoglobulinas séricas, com IgG<
300mg/dl; IgA e IgM baixas.
• Níveis de isohemaglutininas e anticorpos específicos
diminuídos ou ausentes.
• Relação de linfócitos CD4+/CD8+ < 1.0.
• Resposta diminuída a vacinas.
• Linfócitos normais no sangue .

28. Diagnóstico Diferencial
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Hipogamaglobulinemia da infância (<2 anos).
Leucoses.
Hiper IgM.
Doença linfoproliferativa ligada X.
Drogas: sulfadiazina, hidantoína, carbamazepina.

29. Tratamento
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Imunoglobulina Humana EV - 400mg/kg/dose.
Bronquiectasias - 600 a 800mg/kg/dose.
Antibioticoterapia profilática.
Metronidazol.
Fisioterapia respiratória.
NPP.
Corticoterapia.
A zatioprina + 6-mercaptopurina - indicada em pacientes que
apresentam distúrbios gastrintestinais mais graves.

30. Triagem para complicações
PULMONARES
• Testes de função pulmonar (anual) e raio-X.
• TC – 12 a 24 meses, 4 a 5 anos.
DIGESTIVAS
• Endoscopia gastrointestinal semestral e anual. Outros centros usam
atualmente endoscopia no momento do diagnóstico, anualmente.
HEMATOLÓGICAS
• Monitorização laboratorial hematológica – 3 a 6 meses.
NEOPLASIAS
• Programas de rastreamento do câncer ajustadas por idade,
conforme recomendado para o público em geral também se
aplicam ao ICV.

31. Obrigada!!