Autismo_Apresentação_ufrgs_ppt

Autismo
Aspectos
genéticos
Dânae Longo
UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina
ProTID – Programa para transtornos invasivos do desenvolvimento HCPA
danae.longo@gmail.com

Transtornos do espectro autista – Bases Genéticas

Genética?

DNA?


DNA – comanda o desenvolvimento do organismo


DNA – 46 cromossomos


mutações no DNA – doenças genéticas


Doenças de base genética
cromossômicas
mutações em genes

complexas


Autismo - Breve Histórico
Leo Kanner (1943) Autistic Disturbance of
Affective Contact.
Grupo de onze crianças, que apresentavam
desde o nascimento:
dificuldades em estabelecer relações
sociais;
falha no uso de linguagem comunicativa;
fixação por rotinas e estereotipias;


Autismo - Diagnóstico
Baseado em características de comportamento.

Transtornos globais de desenvolvimento


Classificação (DSM-IV-TR)
Transtornos Globais do Desenvolvimento (TGD)
Transtorno Autista;
Transtorno de Asperger;
Transtorno Global do Desenvolvimento não especificado;
Transtorno Desintegrativo da Infância;
Transtorno de Rett;

Transtornos do
Espectro Autista

1) interação social;

(~3 casos em 1000)

3) comportamentos e interesses restritos e

4♂:1♀

2) comunicação verbal e não verbal;
repetitivos;


Variabilidade clínica


Complexidade


TEA tipo Secundário – 10%
Síndrome do X-frágil

Distrofia muscular de Duchenne

Esclerose Tuberosa

Síndrome de Tourette

Síndrome de Rett

Hipomelanose de Ito

Síndrome de Angelman

Transtornos Marfan-like

Síndrome de Prader-Willi

Doenças mitocondriais

Duplicação do 15q11-q13

Fenilcetonúria

Neurofibromatose tipo I

Síndrome da Smith-Lemli-Opitz

Síndrome de Down

Síndrome da Smith Magenis

Deleção de 2q

Síndrome de Sotos

Deleção de 22q11.2 e 22q13.2

Distrofia miotônica de Steinert

Deleção de 13q

Síndrome de Timothy

Síndrome ARX

Síndrome de Turner

Seqüência de Moebius

Síndrome de Williams

Síndrome de Cohen

Síndrome 47, XXY

Síndrome de Cole-Huges

Síndrome de Joubert

Síndrome de Cowden

Transtornos metabólicos (vários)

Síndrome da Cornélia de Lange

E muitas outras...


TEA tipo Secundário
Síndrome do X-Frágil:
5% das crianças com TEA;
gene FMR1, Xq27.3 ;
retardo mental.

Esclerose Tuberosa:
4 % das crianças com TEA;
genes TSC1 (9q34) e TSC2 (16p13)
Desenvolvimento de nódulos
benignos na pele e em diversos
órgãos (cérebro, rins, retina,
coração...);
convulsões.


Síndrome de Rett:
3 a 5% das meninas com TEA;
gene MECP2, Xq28 ;
microcefalia progressiva;
regressão de habilidades
adquiridas;
problemas musculares e
estereotipias motoras
características;


Síndrome de Angelman e Prader-Willi: ~ 1 % das crianças com TEA;
S. Angelman:

S. Prader-Willi:

– UBEA3, 15q11.2;

15q11-13;

– risos e estereotipias;

hipotonia;

– problemas linguagem;

atraso de crescimento;

– convulsões e microcef.;

compulsão alimentar;

– RM importante;

RM moderado;

Síndrome da duplicação do 15q11-13:
Intersticial ou isodicêntrico;
Anomalia citogenética mais comum em
autismo (1 a 3%);
Hipotonia, convulsões, face
característica;


Neurofibromatose Tipo I:
0 a 1% das crianças com TEA;
gene NF1, 17q11.2 ;
manchas café com leite, nódulos de
Lisch, neurofibromas,
malformação de ossos longos,
tumores.

Micro alterações cromossômicas
Detectadas com tecnologia especial
Microarranjos de DNA
30% das crianças com TEA


Importância do diagnóstico – aconselhamento das
famílias;
Exames padrão:
Cariótipo
X-frágil
MECP2 (síndrome de Rett)
Exame físico adequado
Novas tecnologias promissoras - microarranjos de
DNA


Análise do gene MECP2 em uma amostra de meninas com
diagnóstico de transtornos do espectro autista
Dânae Longo 1, Claiton Henrique Dotto Bau 1,2, Bibiane Armiliato de Godoy 1,
Rudimar dos Santos Riesgo 3, Fernando Regla Vargas 4, Albert Nobre
Menezes 4, Lavínia Schuler-Faccini 1,2
1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular, Universidade Federal
do Rio Grande do Sul, Brasil
2 - Departamento de Genética, Instituto de Biociências, Universidade Federal do Rio
Grande do Sul, Brasil
3 - Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio
4 - Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, Brasil

•

Manuscrito submetido à revista Journal of Child Neurology


Síndrome de Rett
Regressão neuro-psico-motora
após um período de
desenvolvimento normal de 6-18
meses;
Microcefalia e problemas motores;
Mutações em genes MECP2

(Rett, 1996; Hagberg et al., 1983; Neul e Zoghbi, 2004)


MECP2 e TEA
Relatos de mutações em MECP2 em pacientes com quadro
clínico de autismo, sem indicação clinica de síndrome de Rett.

Referências

n

sexo

Diagnóstico

Mutações

Lam e cols. (2000)

21

F

autismo não sindrômico IVS2 + 2delTAAG

Carney e cols.(2003)

69

F

autismo não sindrômico c.880C>T
c.1157_1197del41

Abdul-Rahman e Hudgins (2006)

84

M/F

TEA

c.808C>T

Schaefer e Lutz (2006)

32

M/F

TEA

2 mutações (?)

Tabela 1 – Variantes de :
Resultados seqüência no gene MECP2 em 38 pacientes com diagnóstico de
TEA idiopáticos.
Tabela 1 – Variantes de seqüência no gene MECP2 em 38 pacientes com diagnóstico de
Identificação da
Região/
TEAVariante 1
idiopáticos.
Localização 2
Tipo
Código
paciente

Domínio

c.377+22C>G1
Variante
c.378-109A>G
c.377+22C>G
c.378-74C>T

Identificação da
F86
paciente
F14, F18, F86, F91
F86
F85, F146

Região/
Íntron 3
Domínio
Íntron 3
Íntron 3
Íntron 3

g.70494C>G
Localização 2
g.71120A>G
g.70494C>G
g.71155C>T

SNP
Tipo
SNP
SNP
SNP

rs2075597
Código
rs3850326
rs2075597
rs2071569

c.378-109A>G
c.378-115C>T
c.378-74C>T
c.168C>T

F14, F18, F86, F91
F86

Íntron 3
Íntron 3
N-terminal

g.71120A>G
g.71114C>T
g.71155C>T
g.70263C>T

SNP
nova
SNP
p.P56P 3

rs3850326
rs2071569
rs61754435

Íntron 3
TRD-NLS
N-terminal
5’UTR

g.71114C>T
g.71614C>T
g.70263C>T
g.10384T>A

nova
p.R255X 3
p.P56P 3
nova

rs61749721
rs61754435
-

TRD-NLS
5’UTR
5’UTR
TRD

g.71614C>T
g.10416T>A
g.10384T>A
g.71720_?

p.R255X 3
nova
nova

rs61749721
-

c.378-115C>T
c.763C>T
c.168C>T
c.-79T>A
c.763C>T
c.-47T>A
c.-79T>A
c.869_? in/del

F85, F146
F90
F86
F119
F90
F119
F119
F119
F119
F172
F119
F172

c.-47T>A
5’UTR
g.10416T>A
nova
c.924_? in/del
TRD
g.71775_?
c.869_? in/del
F172
TRD
g.71720_?
nova
Sequencias de referência (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/): 1 - NM_004992.2; 2 - NG_007107.1; 3c.924_? in/del
F172
TRD
g.71775_?
nova
NP_004983.1:
Sequencias de referência (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/): 1 - NM_004992.2; 2 - NG_007107.1; 3NP_004983.1:

Pacientes com TEA podem ter mutações em MECP2;

Características preditoras para teste de MECP2: sugerimos
atraso no DNPM e atraso de fala;

-


Fragile X Syndrome Diagnostic in sample of individuals with
idiopathic Autism Spectrum Disorders
Pollyanna Almeida Costa dos Santos 1; Dânae Longo1; Sandra LeistnerSegal2; Têmis Maria Félix2; Lavínia Schüler-Faccini1;2
1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular – Universidade Federal
do Rio Grande do Sul – Porto Alegre – RS – Brasil.
2 - Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre – Universidade
Federal do Rio Grande do Sul – Porto Alegre – RS – Brasil

Manuscrito submetido à revista Genetics and Molecular Biology


Síndrome do X-Frágil
rosto triangular, orelhas
grandes;
Retardo mental;
Mutações em gene FMR1

Objetivo:
Investigação do gene FMR1 em 136 crianças com diagnóstico de
TEA;

Rogers et al (2001)


Resultados:
Tabela 1 – Investigação em mutações no gene FMR1 em 136 pacientes com diagnóstico de
transtornos do espectro autista

Investigação FMR1

sexo

Total

Normal

Mutação completa

Inconclusivo

Masc

96

1

-

97

Fem

11

-

28

39

107

1

28

136

Investigação do gene FMR1 em meninos com TEA – procedimento
padrão;
Aconselhamento genético


Gene MTHFR não
parece ser fator de
risco para TEA

Resultados
Associação entre fatores de risco e desfechos clínicos


Interaction between 5-HTTLPR and prenatal smoking
exposure: the effect on aggression in autism spectrum
disorders
Dânae Longo 1, Lavínia Schuler-Faccini 1,2, Rudimar dos Santos Riesgo 3, Claiton
Henrique Dotto Bau 1,2
1 - Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular, Universidade Federal
do Rio Grande do Sul, Brasil
2 - Departamento de Genética, Instituto de Biociências, Universidade Federal do Rio
3 - Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio

Manuscrito submetido à revista Neuroscience Letters


Resultados
Table 1 – Multiple logistic regression analyses for role of 5-HTTLPR genotypes and
prenatal smoking exposure on the risk for aggression and self-injury in patients with
ASD.
B

SE

Wald
(df = 1)

Odds
ratio

P

Dependent variable: aggression 1
5-HTTLPR genotypes 2
Smoking exposure
5-HTTLPR x smoking
Constant

-0.31
-0.34
3.09
-1.09

0.48
0.65
1.32
0.86

0.41
0.27
5.45
1.62

0,73
0.71
21.94
0.33

0.52
0.60
0.02
0.20

Dependent variable: self-injury 1
5-HTTLPR genotypes 2
Smoking exposure
5-HTTLPR x smoking
Constant

-1.01
-0.18
2,72
-3.65

0.55
0.64
1,18
1.02

3.31
0.08
5.3
12.72

0.37
0.83
15.2
1.15

0.07
0.78
0.02
<0.001

1 – Adjustment for sex, age and ASQ; 2 - High SLC6A4 expression genotype (LaLa) x others
(SS, SLg, SLa, LaLg).

Evidência de interação gene x ambiente;
Genótipo LaLa + cigarro pré-natal → comportamento agressivo;


Conclusões
Necessidade de investigação clínica
adequada;
Necessidade de investigação genética
adequada;

Casos
secundários

Novas tecnologias disponíveis;

Resultado da interação complexa entre
fatores genéticos e fatores ambientais de
risco.

Idiopáticos


TEA Idiopático
Identificação de fatores genéticos de risco

94 loci possivelmente
envolvidos na etiologia.

Varredura genômica de ligação;
Expressão diferencial;
Varredura genômica de associação;
Yang and Gill (2007) Int. J. Devl Neuroscience 25: 69–85


TEA Idiopático
Identificação de fatores ambientais de risco
Uso de substâncias durante a
gestação:
Thalidomida;
Ácido Valpróico,
álcool (diário);
cigarro (diário);
•

Fatores Perinatais de risco:
• sangramento vaginal;
• prematuridade;
• baixo APGAR 5’ (anóxia,
hipóxia);

Infecção pré-natal:
Citomegalovírus
Herpes simples
Rubéola
Sarampo
Sífilis
Toxoplasmose

Newschaffer et al. (2007) Annu. Rev. Public Health 28:21.1–21.24

Agradecimentos
Laboratório de Genética Médica UFRGS
Lavínia Schüler-Faccini
Bibiane Armiliato de Godoy

Serviço de Genética Médica HCPA
Maria Teresa Sanseverino
Cristina Netto
Ida Vanessa Doederlein Schwartz
Têmis Félix

The Centre for Applied Genomics - Hospital for Sick Children
(Toronto)
Stephen W. Scherer

ProTID

Investigação de 195 crianças afetadas por TEA idiopático, sem dismorfias, com QI normal;

Estudos neuroanatômicos em TEA
Córtex
Amídala

Aarkrog (1968)
Darby (1976)
Bauman e Kemper (1985)
Ritvo e cols (1986)
Raymond e cols (1989)
Arin e cols (1991)
Bauman e Kemper (1994)
Courchesne e cols (1994)
Rodier e cols (1996)
Bailey e cols (1998)
Kemper e Bauman (1998)
Casanova e cols (2002)
Fatemi e cols (2002)
Whitney e cols (2004)

Hipocampo

Cerebelo

(várias
regiões)

Tronco
cerebral

X
X
X

X
X

X

X

X
X
X

X

X

X

X

X
X
X
X
X
X

X
X
X

X

Estudos neurofuncionais em TEA

Amídala: controla a formação e estoque de memórias
associadas a eventos emocionais;

Estímulos:

aversão

simpatia

Modificação nos níveis de serotonina é a
alteração mais consistente observada em
pacientes TEA

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