Enfermedades vasculíticas: Granulomatosis de Wegener y Enfermedad de Churg-Strauss
1. VASCULITIS
GRANULOMATOSIS DE WEGENER
ENFERMEDAD DE CHURG-STRAUSS
Luis Fernando Huanqui Zirena
Residente Medicina Interna
2. Definición
Grupo de enfermedades clínicamente
heterogéneas, que tienen como sustrato
histológico común la presencia de
infiltrados inflamatorios en el espesor de la
pared de los vasos sanguíneos
3. Definición
CONFLICTO DE ESPACIO
Infiltrado inflamatorio
4. Definición
Nomenclatura
Grandes vasos
Grandes arterias Aorta, troncos supraorticos,
ramas principales, arterias proximales de
extremidades
Mediano calibre Hilio (renal, hepatico,
mesenterico) + bifurcaciones primarias (post
hiliares y lobares)
Pequeño calibre Bifurcaciones post hiliares
secundarias (interlobares, arcuatas) y en dermis
Pequeños vasos . Arteriolas, Venulas,
Capilares
5.
6. Clasificación
Desconocimiento de etiología Múltiples
clasificaciones
Rasgos histopatológicos
Calibre afectado
Rasgos histopatológicos no siempre corresponden con una sola
entidad clínica
En un mismo tipo de vasculitis == varios tipos de vasos
7. Clasificación
Chapel Hill 1993
Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al:
Arthritis Rheum 1994; 37:187-192
8.
9. Etiología
Factores Exógenos
Fármacos: B lactamicos, sulfamidas,
anticomiciales, antitiroideos vasculitis
cutánea leucocitoclastica IC
Agentes Infecciosos: bacterias, hongos
espiroquetas, virus (VHB PAN, VHC
Vasculitis Crioglobulinemicas) IC
Ambientales: Radiación Solar?? Arteritis
del temporal
10. Etiología
Factores Endogenos
Enfermedades Autoinmunes: LES, AR,
Miositis inflamatorias Vasculitis
leucoticoclastica IC
Neoplásias: Mas fcte en tipo hematologicos
Vasculitis leucoticoclastica IC
Factores Genéticos:
Raza blanca Arteritis Temporal (HLA DR4)
Orientales Arteritis de Takayasu (HLA B52)
Mediterraneo Sd Behçet (HLA B51)
Vasculitis de peq vaso (HLA DQW7)
21. Mecanismos Patogénicos
Anticuerpo Anticitoplasma de los Neutrofilos
Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo
(ANCA), están dirigidos contra enzimas
presentes en los gránulos azurófilos de los
neutrófilos
22. ANCA
Inmunoflurescencia indirecta (IFI)
c-ANCA p-ANCA atípico
Tinción granular del Tinción diferente
Tinción del núcleo
citoplasma a las anteriores.
23. ANCA
ANCA C
Patrón granular fino con
acentuación central en el
citoplasma del neutrófilo.
La especificidad antigénica
hacia Proteinasa 3 (PR3) --
enzima localizada en los
lisosomas de los neutrófilos.
PR3 degrada elastina, proteína
presente en la pared de los
vasos sanguíneos.
Lisis in vitro de cel endoteliales
Asociada fuertemente a
Granulomatosis de Wegener.
24. ANCA
ANCA P
Fluorescencia perinuclear del
citoplasma de los neutrófilos.
Uno de los Ag responsable del
patrón (el más importante) es la
mieloperoxidasa, enzima
presente en los lisosomas del
neutrófilo.– lisis intracelular
Otras proteínas lisosomales
pueden producir un patrón de
fluorescencia pANCA:
Elastasa
Lactoferrina
Catepsina G
Lisozima
25. ANCA
“Cualquier evento que desencadene la activación de los
neutrófilos (infección, fármacos, etc.) produciría la
liberación de los antígenos PR3 y MPO. La unión de los
ANCA con estos antígenos, bien en la superficie del
neutrófilo, a nivel extracelular o en la superficie del
endotelio, conllevaría una respuesta inflamatoria con
necrosis de neutrófilos y de células endoteliales,
especialmente allí donde los leucocitos están en más
estrecho contacto con la pared vascular, como el capilar
glomerular renal y el capilar alveolar pulmonar”
Jennette JC, Falk RJ. Pathogenesis of the vascular and glomerular damage in ANCA-positive vasculitis.
Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 16-20
26. Schematic representation of the neutrophil responses that are putatively
involved in the pathogenesis of ANCA-associated small vessel vasculitis
A) Proinflammatory cytokines and
chemokines (e.g. tumor necrosis
factor) that are released as a result
of local or systemic infection cause
upregulation of the expression of
endothelial adhesion molecules (B)
Neutrophil priming causes
upregulation of the expression of
neutrophil adhesion molecules
(CD11b) and translocation of the
ANCA antigens from their lysosomal
compartments to the cell surface.
(C) Engagement of dimers of the
antigen-binding portion of ANCA
with ANCA antigens on the cell
surface, and interaction of the Fc
part of the antibody with Fc
receptors, activates neutrophils and
causes increased transmigration and
adherence of neutrophils to vessel
walls. (D) ANCA-mediated neutrophil
activation also triggers production
of reactive oxygen radicals and
possibly causes neutrophil
degranulation. The consequent
release of proteolytic enzymes leads
to vasculitis
Kallenberg CGM et al. (2006) Mechanisms of Disease: pathogenesis and treatment of ANCA-associated
vasculitides Nat Clin Pract Rheumatol 2: 661–670 doi:10.1038/ncprheum0355
27.
28.
29. ANCA
c ANCA Patrón citoplasmático IFI
p ANCA Patrón perinuclear IFI
PR3 ANCA ELISA con especificidad por proteinasa 3.
MPO ANCA ELISA con especificidad por mieloperoxidasa
Patrón citoplasmático por IFI, confirmado antígeno por
c ANCA+/ PR3 ANCA+ ELISA
Patrón perinuclear por IFI, confirmado antígeno por
pANCA+/MPO ANCA+ ELISA
ANCA por ELISA
Técnica desarrollada con los objetivos de:
•Conocer la especificidad de los anticuerpos.
•Soslayar problemas de interpretación del patrón de IFI.
30. Mecanismos Patogénicos
Anticuerpos Anticelula endotelial
De forma teórica por Citotoxicidad celular
31. Mecanismos Patogénicos
Reactividad de Linfocitos
En Arteritis Temporal Expansión oligoclonal
de Linfocitos T Probable Ag en pared
arterial reconocido por fracción de LT
36. GRANULOMATOSIS DE
WEGENER
Klinger 1931, Wegener 1936
Triada clasica
Granulomas necrotizante detracto respiratorio superior y/o
inferior
Glomerulonefritis necrotizante segmentaria focal
Vasculitis necrotizante granulomatosa de pequeñas arterias
Mas frecuente en raza blanca
Pico de incidencia 40 a 50 años (6 – 92 años)
UK 8,5 por 1 000 000
España 4,7 por 1 000 000
USA 5,3 por 1 000 000
37. Manifestaciones
Clínicas
Fase Inicial: Sintomatología locoregional
Lesión indolora en ORL
progresión local
Nodulos con tendencia a la
cavitación
Progresión ascendente o
descendente
50 % (+) ANCA C
Transición síntomas constitucionales
Fase generalizada: Vasculitis sistémica
Púrpura palpable, capilaritis
alveolar, renal.
41. Manifestaciones Clínicas
Renales hasta 75% en la enfermedad
Glomerulonefritis focal segmentaria
Microhematuria/ proteinuria moderada
Glomerulonefritis rápidamente progresiva
cilindros hematicos y granulosos
Insuficiencia Renal Aguda
42. Manifestaciones Clínicas
Neurológicas
15% Mononeuritis múltiple
Otras
Cutáneas: Púrpura palpable, nódulos cutáneos
Oculares: Proptosis posb isquemia del II
Esqueleticas: Mialgias, artralgias
Perdida de peso
43. Exámenes Auxiliares
Laboratorio Patología
VSG ↑ ↑ ↑ Triada
Trombosis, Anemia Granuloma, Vasculitis
Necrosis
Leucocitosis con leve
eosinofilia (10%)
Renal
Glomerulonefritis
FR (50 %)
necrotizante segmentaria
ANA, C3, C4 normal y focal
ANCA c (+)
↓↑
44. Diagnostico
Hallazgos clínicos, patológicos + serológicos
Criterios de clasificación de la ACR
Inflamación oral o nasal ( ulceras orales/epistaxis)
Rx tórax anormal Nódulos, infiltrados fijos, cavitaciones
Sedimento Urinario: >5 GR. O Cilindros hematicos
Inflamación granulomatosa en biopsia
Clasificación ELK
E sintomatología tracto respiratorio superior
L sintomatología pulmón
K sintomatología riñón
45. Diagnostico diferencial
Churg Strauss Asma, alergia, no
lesiones destructivas
LES, Sd Goodpasture Ac anti MBG
Infecciones, Carcinomas en formas
iniciales
46. Tratamiento
Prednisona 1 mg/kg/d x 4 semanas, disminuir
dosis paulatinamente (si solo hay mejoría) de
acuerdo a respuesta.
Ciclofosfamida 2 mg/kg/d hasta después de 1 año
de remisión completa reducción gradual
Efectos secundarios: infecciones, cistitis hemorrágica,
neumonitis
Alternativa: Metrotexate VO 25 mg/s +corticoide
Algunos estudios Utilidad de IG EV y
ciclosporina
En enfermedad rapidamente progresiva CF de
2 a 5 mg/kg/d
Profilaxis TMP/SMX
48. SINDROME DE CHURG-
STRAUSS
1951 Churg y Strauss
Inflamación granulomatosa rica en eosinófilos
que afecta al tracto respiratorio y vasculitis
necrotizante de vasos de mediano a pequeño
calibre, asociado con asma y eosinofilia y
fuertemente asociado a ANCA
2 a 4 por 1 000 000
Pico 30 a 45 años (7 a 75 años)
Factores precipitantes: Agentes inhalados?,
vacunas?, supresión de corticoides?
49. Manifestaciones
Clínicas
Fase Prodrómica: Enfermedad alérgica
Hasta 30 años
Atopia, rinitis alérgica,
poliposis nasal
Progresión ascendente o
descendente
50 % (+) ANCA C
Fase Eosinofilica Infiltrados histicos
co eosinófilos+eosinofilia
Fase Vasculitica: Vasculitis sistémica
Púrpura palpable, capilaritis
alveolar, renal.
50. Manifestaciones Clínicas
ORL
En fase prodrómica : Rinitis alérgica obstrucción nasal,
sinusitis recurrente, pólipos nasales
NO NECROSIS
51. Manifestaciones Clínicas
Pulmonares
Asma en 100 % , ↑↑ antes de fase vasculitica
Infiltrados alveolares transitorios en Rx + fcte en fase
eosinofilica
25 a 50 % Derrame pleural
No necrosis
52. Manifestaciones Clínicas
Dermatológicas
Hasta en 70 % púrpura, nódulos subcutáneos
Neurológicos
Hasta en 77 % mononeuritis múltiple asimétrica
Cardiovasculares
Común 62 % ICC, derrame pericárdico,
miocardiopatia restrictiva
Primera causa de mortalidad
53. Manifestaciones Clínicas
Gastrointestinales
Gastropatia eosinofilica dolor abdominal,
diarrea, HDA, malaabsorcion.
Renales
16 % glomerulonefritis necrotizante focal y
segmentaria con semilunas
Otros
Constitucionales
54. Exámenes Auxiliares
Laboratorio Anatomía Patológica
VSG ↑↑ Vasculitis, granulomas
Eosinofilia 1500 a 29000 extravasculares e
/mm3 infiltrados hísticos
FR (+), IgE ↑ eosinófilos
Infiltrados + fcte
ANCA p (+) 2/3
pulmon, GI, bazo,
corazon.
Renal glomerulonefritis
focal y segmentaria
55. Diagnostico
Criterios ACR
Asma
Eosinofilia > 10 %
Mononeuropatia o polineuropatia
Infiltrados pulmonares transitorios
Anormalidad en senos paranasales
Bx con Eosinofilos extravasculares
Criterios de Finan / Lahman
56. Diagnostico diferencial
PAN No Asma, no afección pulmonar
ANCA (-)
GW No Asma ni antec alergicos,
afección renal + grave