3 set hepatitis b

Hepatología
Dr. Armando Téllez Hernández

Universidad de Monterrey
Servicio Medico de la Sección 50 del
Magisterio
Monterrey, Nuevo Leon

Vena cava Inferior

Lóbulo Derecho
Lóbulo Izquierdo

Ligamento
Falciforme

Ligamento
Redondo

Vesícula
biliar

Higado

Funciones del hígado
• Metabolismo: • Síntesis proteínas
– Carbohidratos – Albúmina
– Proteínas – Factores de coagulación
– Lípidos
• Función inmune
• Excreción
– Excreción biliar
• Función endocrina
– Detoxificación de drogas • Almacenamiento
• Digestión – Vitamina A
– Emulsificación de lípidos – Hierro
• Reciclaje hierro

Conceptos Generales
• Multiplicidad y heterogeneidad de funciones

• Órgano clave en el mantenimiento de la
homeostasis corporal

• Gran reserva funcional

• Gran capacidad de regeneración

Objetivos
• Describir los mecanismos de daño hepático agudo
• Conocer las causas frecuentes de daño hepático agudo
• Resumir las fases generales de metabolización de
drogas en el hígado
• Reconocer la importancia de CYP en el metabolismo
de drogas
• Familiarizarse con aspectos generales de la hepatitis
aguda por virus A y B
• Entender y detectar la Falla Aguda
• Conocer generalidades del Hepatocarcinoma

Síntesis de Albúmina

• Síntesis 12 g/d
• Proteína plasmática más
abundante
• Responsable de generar
presión oncótica
• Disminución contribuye a
la generación de edema
(mecanismos renales…)

Factores de coagulación

• El hígado sintetiza todos los factores de la
coagulación excepto el factor VIII

• Insuficiencia hepática afecta coagulación:
Disminución de la protrombina

• Importante: Descartar déficit de Vitamina K

Función inmune

• Primer “filtro” para flujo sanguíneo que
drena al intestino (normalmente
“contaminado”)

• Gran cantidad de macrófagos (céls.
Kupffer). Reconocimiento de antígenos

• Excreción de IgA al intestino a través de la
bilis

Función Endocrina

• Secreción de múltiples hormonas:
– Somatomedinas
– Trombopoyetina
• Insuficiencia hepática genera alteraciones
endocrinas:
– Hipogonadismo por cambios en los receptores
de estrógenos hepáticos
– Metabolismo de hormonas esteroidales

Virus RNA
Familia Tipo
Poliovirus 1-3
Picornaviridae Hepatitis A
Rhinovirus
Orthomyxoviridae Influenza A y B
Parotiditis
Paramyxoviridae Sarampión
Respiratorio sincitial
Togaviridae Rubeola
Fiebre amarilla
Dengue
Flaviviridae
Hepatitis C
Hepatitis G
Rhabdoviridae Rabia
Caliciviridae Hepatitis E
Filoviridae Ebola y Marburg
Reoviridae Rotavirus
Retroviridae VIH
Arenaviridae Fiebre de Lassa
Bunyaviridae Hantavirus
Deltaviridae Hepatitis D

Virus DNA
Familia Tipo
Herpex simplex
tipo 1
Herpes simplex
Herpesviridae tipo 2
Varicela-Zoster
Citomegalovirus
Epestein-Barr
Adenoviridae Adenovirus 1-42
Vacuna
Poxviridae Molluscum
contagiosum
Papovaviridae Papiloma 1-60
Hepadnaviridae Hepatitis B
Sin clasificar Hepatitis F

Características de los virus desnudos
Componentes Proteínas

Estabilidad a la
temperatura, acidez,
Propiedades proteasas, detergentes y
desecación.
Se liberan por lisis

Facilidad de
diseminación (fómites,
manos, polvo, gotas
pequeñas)
Resistencia a la
desecación
Supervivencia en el
Características
tracto gastrointestinal y
aguas residuales
insuficientemente
tratadas
Pueden inducir una
respuesta inmune
humoral protectora

Características de los virus envueltos
Lípidos, proteínas
Componentes
y glicoproteínas
Sensibilidad a la
temperatura,
acidez, detergentes
Propiedades
y desecación.
Se liberan por
gemación y lisis
Dificultad de
diseminación
(gotas grandes,
secreciones, sangre
y tejidos)
No sobreviven en
Características
el tracto
gastrointestinal
Pueden inducir una
respuesta inmune
celular y humoral
protectora

HEPATITIS VIRALES
PROPIEDADES DE VIRUS HEPATOTROPOS PRIMARIOS

A B C D E

PICORNAVIRUS HEPADNAVIRUS FLAVIVIRUS NO
CLASIFICADO

VIRUS NO SI SI SI DESCONOCIDO
ENVOLTURA

GENOMA ARN ADN ARN ARN ARN

HUESPEDES HUMANO HUMANO HUMANO HUMANO HUMANO
CHIMPACES PATOS

TRANSMISION FECAL-ORAL PARENTERAL PARENTERAL PARENTERAL FECAL-ORAL

EVOLUCION AGUDA AGUDA AGUDA AGUDA AGUDA
CRONICA CRONICA CRONICA

PATOGENESIS INMUNE INMUNE INMUNE INMUNE? DESCONOCIDO

CHC NO SI SI SI NO

HEPATITIS 0 300-400 50-100 ? 0
CRONICA EN EL MILLONES MILLONES
MUNDO

Características de los virus
VHA VHB VHC VHD VHE VGB-C VTT

Tamaño (nm) 27 42 55 36 32 ? 30-50

Acido ARN ADN ARN ARN ARN ARN ADN
Nucleico

Longitud del 7,5 3,2 9,4 1,7 7,5 9,4 3,8
Genoma (kb)

Clasificación Picornavirus Hepadnavirus Flavivirus ----- Calicivirus Flavivirus
----
Días de 15 - 45 30 – 180 15 – 160 21– 14-63 ? ?
Incubación 140

Transmision

Fecal/Oral +++ - - - +++ ? +

Percutane Rara +++ +++ +++ - ++ ++
a
Sexual ? ++ + ++ - ? ?

Perinatal - +++ + + - ? ?

Caracteristicas Clinicas

Gravedad Generalmente Moderada Leve Puede ser Generalmente Leve Leve
Leve Grave leve
Infección No 1-10% y 80 - Si No Si Si
Crónica 90 % en 90%
neonatos
Estado de No Si Si Si No Si Si
Portador

Hepatitis 0,1 % 1% Raro Si En Embarazo ? ?
Fulminante 10 a 20 %

Cáncer No Si Si ? No ? No
Hepatocelular

Profilaxis Si Si No No No No No

HEPATITIS VIRUS A

 FAMILIA: Picornaviridae
 GENERO: Hepatovirus
–

cápside

ARN
M.A.L

Unidad de la cápside R.N.C. R.N.C.
(VP1,VP2,VP3,VP4)

 Patogenia
– Afectación hepática
– Lesión por mecanismos inmunopatológicos
– Factor relacionado: edad vs. Infección
 Transmisión
– Liberación de viriones : en las heces de individuos
infectados (incubación y etapa aguda)
– Fecal – oral
– Viremia breve
 Epidemiología
– Diseminado mundialmente
– Condiciones socioeconómicas y sanitarias
 Higiene ambiental deficitaria facilita transmisión
fecal-oral
– Prevalencia

 Diagnóstico (test inmunoenzimáticos)
– IgM anti VHA (fase aguda)
– IgG anti VHA (estudios de seroprevalencia)

IgM IgG

 Prevención y Control
– Inmunización pasiva y activa
– Medidas de higiene personal y colectiva

Proteina de superficie (AgsHB)

HEPATITIS POR VIRUS B

 Enfermedad de importancia mundial (más de 300
millones de individuos crónicamente infectados)
 Estrechamente relacionada a cáncer primario de hígado
 Característica epidemiológica:
– edad de inicio de la infección, ruta (áreas de
intermedia y alta prevalencia)
– Infección crónica inversamente proporcional a la
edad
 Aumento de mortalidad (falla hepática, cirrosis y
cáncer)
 Esfuerzos preventivos deben dirigirse tomando en
cuenta la prevalencia

ASPECTOS VIROLOGICOS

 Familia Hepadnaviridae
 Genoma pequeño de ADN (alto grado de compactación)
 Biología molecular compleja (incluye etapa de
transcripción reversa)

VIRIÓN ESFERA
FILAMENTO

 Transmisión
– Percutanea (I/M, I/V, tatuajes, etc.)
– Sexual
– Vertical
 Grupos de riesgo
– Hemodializados
– Adultos heterosexuales con más de una pareja
– Hombres homo y bisexuales
– Personas con riesgo ocupacional
– Adolescentes
 Epidemiología
– Uruguay: país de baja prevalencia (0,5% HBsAg
en donantes de sangre)

Tipos de partículas del virus de la
hepatitis B

El virus se pega a la célula
hepática

El virión entra al hepatocito

El genoma viral se desenvuelve y
entra al núcleo del hepatocito

El virus usa la maquinaria de la
célula para su replicación

El virión es ensamblado
intracelularmente

Algunas proteínas de superficie se disponen
en partículas no infecciosas que son liberadas
también al torrente sanguíneo

Todas las partículas virales, tanto infecciosas
como no infecciosas son liberadas

DIAGNOSTICO VIROLOGICO
HEPATITIS AGUDA POR VIRUS B
DIAGNOSTICO SEROLOGICO

 Antígeno de superficie HBsAg
 Marcadores serológicos: HBcAc (totales),fectio n w ith R eco v ery
A cu te H ep atitis B V iru s In HBcAc IgM, HBeAg, HBeAc, HBsAc
 Diagnóstico evolutivoT y p ic a l S e r o lo g ic C o u r se

S ym p to m s

HBeAg a n ti-H B e

T o ta l a n ti-H B c

T ite r
T ite r

HBsAg Ig M a n ti-H B c a n ti-H B s

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100

W e e k s a fte r E x p o su r e
W e e k s a fte r E x p o su r e

HEPATITIS CRONICA POR VIRUS B
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
 HBsAg persistentemente detectable
 HBeAg presencia variable
 HBcIgM generalmente indetectable a los 6 meses de la infección aguda

DIAGNOSTICO MOLECULAR

 Detección de ADN viral:
– hibridización (1.5 pg/ml = 4 x 105 genomas/ml)
– PCR (100 – 1000 genomas/ml)
 Identificación de genotipos
– Análisis de secuencias
– Estudio del polimorfismo de los fragmentos por enzimas de
restricción
 Cuantificación del ADN viral
– Monitorizar el efecto sobre la replicación viral
– Identificar la aparición de resistencia a las drogas
– Evidenciar la infección crónica, asegurar la infectividad y
estimar un pronóstico


 Utilidad
– Monitorización de la respuesta al tratamiento con:
 alfa interferón

 nuevas estrategias : análogos de nucleósidos:

– famciclovir y lamivudine
– Descienden niveles de ADN viral
– “clearance” de HBeAg
– Descenso de niveles de aminotransferasas
 Resistencia
– Mutaciones en el gen de la polimerasa
Metionina
– 15 – 25% de cepas resistentes
– Reaparición del ADN viral y recaída
– Aumento de resistencia
YMDD
 1 año – 24% Valina/Isoleucina
 2 años – 38%


 Prevención y Control
– Educación
– Inmunización pasiva y activa
– Test de tamizajes
 Donantes de sangre

 Embarazadas

– Control de inmunización
 Cuantificación de respuesta

– < 10 mUI/ml : falta de respuesta
– 10 – 100 mUI/ml : respuesta moderada
– > 100 mUI/ml : buena respuesta

Serología de un paciente con
hepatitis B

Serología de un paciente con hepatitis B

Hepatitis Aguda por Virus B con Recuperacion
Curso Serologico Tipico

Sintomas

T Anti- HBc total
I
T
U
L
O Anti-HBs
S

Semanas despues de exposicion

Los grupos de riesgo son
los siguientes:
- Hijos de madres infectadas por el virus
- Consumidores de drogas que comparten jeringuillas
- Personas con tatuajes o piercings realizados con jeringuillas no esterilizadas
- Parejas de personas infectadas
- Personas que conviven con miembros portadores del virus o en contacto íntimo
- Personas con múltiples contactos sexuales (homosexuales y heterosexuales)
- Individuos institucionalizados (discapacitados, prisioneros, etc.)
- Trabajadores sanitarios
- Transfundidos múltiples
- Pacientes sometidos a hemodiálisis
- Personas que viajan a países de alto riesgo
- Padres adoptivos de niños procedentes de zonas con alta endemicidad para la
hepatitis B que son portadores del virus de la hepatitis B

Areas de Endemicidad Elevada

• Donde la Población se infecta en el periodo Peri natal o en la infancia
• Porcentaje de portadores 5-20 %
• Prevalencia 10 a 15 %
• Positividad Serologica de contacto previo de 50 a 90 % en la
Población General

Zonas y Paises de Endemicidad
Elevada
• África
• India
• Republicas Asiáticas
• Asia Menor
• Áreas del Caribe
• Bulgaria
• Rumania Prevalencia de Portadores
de 5 a 10 % de la Población Gral.
• Albania
• Moldava

Areas de Endemicidad Intermedia

• La transmision es de Niño a Niño o entre adultos
• La prevalencia es de 2 a 5 %
• 30 al 50 % Dan positividad a pruebas serologicas de
Hepatitis B

Zonas y Países de endemicidad
intermedia
•Algunas partes del Este y Sureste de
Europa
•Este Medio
•Oeste asiático a lo largo del subcontinente
Indu
•Partes de América Central y del Sur.

Areas de Endemicidad Baja

• La Transmisión Peri natal y de Niño a Niño es rara
• La Infección se contrae en el adulto generalmente
Vía sexual
Drogadicción
Perforaciones cutáneas
Exposición Accidental Laboral

Países de endemicidad baja

• América del Norte
• Oeste de Europa
• Australia
• Algunas Zonas de América del Sur
• España tiene una incidencia media o baja
con un índice de portadores de 1%.

Prevención
Inmunización activa.
• Consiste en la administración de una vacuna.
• Las vacunas para prevenir la infección por el
virus de la hepatitis contienen el antígeno de
superficie del virus (HBsAg)
• Al inyectarlo se induce la formación de
anticuerpos (anti-HBs)
• Así se neutraliza y protege de la infección por el
virus de la hepatitis
• La forma más efectiva de prevenir la infección
por este virus es una inmunización activa con la
vacuna de la hepatitis B.

Vacunación
• La vacuna de la hepatitis B se administra
intramuscular, en el deltoides en adulto
o en la cara anterolateral del muslo en recién
nacidos.
• Se requieren tres dosis (meses 0,1 y 6).
• Actualmente la OMS recomienda que no se
utilice ninguna sustancia de origen humano en
la fabricación de estas vacunas
• Han de ser altamente purificadas
• Estas vacunas son muy seguras, únicamente
suelen producir reacción local transitoria

Vacunación
• Según la OMS se ha demostrado que la vacuna
es efectiva
• Previene el estado de portador crónico en el
95% de niños y adultos que no habían sido
previamente infectados.
• En Países donde el 8%-15% de los niños
llegaban a ser portadores crónicos, estas cifras
se han reducido gracias a la inmunización activa
a menos del 1%
• Además otros estudios han demostrado una
reducción directa del cáncer de hígado

Hepatitis B Vacunacion
• 3 dosis
• Hijo de Madre portadora a las 12 hs se
aplica junto con Gammaglobunlina
hiperinmune
• El resto de dosis a criterio del Pediatra
• Madre no Portadora Se da primera dosis en
cualquier momento hasta la 4ª a 8 sem de
vida, la 2da al mes y la 3ª a los 6 meses

Inmunización pasiva

• Consiste en la administración de
inmunoglobulinas (proteínas con actividad
de anticuerpo, están relacionadas con la
inmunidad, encuentran en suero)
contra el antígeno de superficie del virus B
de la hepatitis (anti-HBsAg).

La inmunización pasiva se utiliza en 4
situaciones:

- Neonatos nacidos de madres HBsAg positivas
- Después de un pinchazo con accidental con
aguja posiblemente contaminada
- Después de una exposición sexual de riesgo
- Después de un trasplante hepático, en
pacientes que anteriormente eran HBsAg
positivo

AGENTES ANTIVIRALES
Infección Viral
virus sist.inmune
Virulencia responde
Titulo *Inf.Aguda
Sitio de Entrada *Inf.Crónica
no responde
*Inmunodep.

Antivirales
Interrumpir el proceso patogénico
Factores DROGA, ESTADO INMUNE, CARGA VIRAL
RESISTENCIA, AGUDAS, CRONICAS

• Desarrollo lento
– Replicación viral vs. Metabolismo celular
– Replicación intracelular obligada
– Menor nº de enzimas asociadas
– Existencia de vacunas
– Investigación de alto riesgo
• Acción selectiva
– Inhibir la replicación viral a concentraciones no tóxicas para el
huésped
• Objetivo
– Infecciones no controlables por vacunas
– Afectan nº elevado de personas
– Diagnóstico rápido
– Relativa severidad
– Largos períodos de tratamiento

Tratamiento
Inmunomoduladores
•Mejoran la enfermedad hepática,
•Reducen la capacidad de las células del hígado (hepatocitos) para
mantener la replicación viral
•Estimulan la respuesta inmune específica

•El interferón alfa es actualmente el más ampliamente utilizado en el
tratamiento de la hepatitis B.
•En su eficacia influye la edad,
•La raza
•Gravedad de la enfermedad
•Forma de adquisición de la misma,
•Si se presentan la llamada "forma precore" del virus
•Este tratamiento se administra mediante inyección por vía subcutánea.

•La timosína alfa-1, regula algunos aspectos de la función de las
llamadas células T. Aunque su perfil de seguridad está muy mejorado
su eficacia resulta limitada.

Antivirales

•Actúan directamente frente al virus
•Interfiriendo en su replicación.
•La Lamivudina que es un potente inhibidor de la multiplicación
viral muy selectivo y poco tóxico (actúa sobre las células
infectadas).
•La respuesta que se obtiene con el tratamiento con lamivudina
no depende del origen del paciente (asiático, occidental…) Este
tratamiento se administra por vía oral
•Los estudios clínicos realizados con Lamivudina han demostrado
que además de mejorar la enfermedad hepática, reduce la
progresión a fibrosis y mejora la histología hepática.

Otros Antivirales
• Adefovir, Ha mostrado un bajo índice de resistencia
y minimas mutaciones hasta de 3,4 % al 4 año de
tratamiento, el cual es de 10 mg v.o.
• Entecavir, su dosificación es de tab de .5 mg al dia
con un buen índice de respuesta y sin resistencia
referida hasta el momento

HEPATITIS VIRUS C

 Virus C es el agente responsable del mayor
porcentaje de casos de hepatitis crónica no A
no B
 Familia: Flaviviridae
 Virus ARN con gran heterogeneidad genética
 Métodos de biología molecular han permitido
caracterizar a este virus y tienen un rol
importante en el diagnóstico clínico para
confirmar la infección activa.

HEPATITIS CRONICA POR VIRUS C
DETECCION DE ANTICUERPOS ANTI VHC

Ensayos Serológicos
Tamizajes (EIA) Individuo infectado por HCV
Infección pasada, presente EIA REACTIVO
No diferencian infección
aguda, crónica, resuelta EIL POSITIVO
Sensibilidad > 97% Individuo no infectado por HCV
Bajo valor predictivo EIA NO REACTIVO
positivo
EIA REACTIVO Y EIL
Complementarios (EIL) NEGATIVO
Alta especificidad
Indeterminados
Seroconversión
Inf. Crónicas
Falsos positivos


• Virus ARN, Sentido Positivo, 9600 nucleótidos
•
IFN-PKR

•
represor

•
•
5’NCR C E1 E2 P7 NS2 NS3 NS4aNS4b NS5a NS5b 3’NCR
•
•
HVR1 386-411 Cambios de aa/mes:
HVR2 474-480 0.7 – 1.7%

• Codifica una poliproteína de 3000 aminoácidos

DIAGNOSTICO MOLECULAR
Electroforesis en gel de agarosa (1.5%)

A B C D E F G M C+ C- H I M 1 2 3 4 M 1 2 3 4 M 1 2 3 4

1a/1b 1b 1b

M: Marcador de peso molecular (100 pb)
M: Marcador de peso molecular (25 pb)
A,B,C,....: Muestras de pacientes
1,2,3,4,....: Digestión enzimática
C+ : Control positivo
C- : Control negativo

Distribución geográfica
1a
1b
2a
2b
2c
3a

1a
1b 1a
2a 1b
1a
2b 4a 2a
1b 2c 2b
3a 2c
2a
6 3a
2b 5
2c
3a

 Estudios de prevalencia
– Centro de Referencia de Hepatitis Virales
D.L.S.P. – M.S.P.
Genotipo % Subtipos
– 1 70.5 1a(50%)
1b(50%)

2 3 2a
3 26.5 3a
4
5
6

EXPOSICION
INF.AGUDA

RECUPERACION CRONICIDAD
(15%)
(85%)

CIRROSIS ESTABLE
(20%) (80%)

PROGRESION HEPATOCARCINOMA
LENTA (75%) TRANSPLANTE
MUERTE

Hepatitis C Cronica
Factores que Promueven la
Progresion de la Severidad
• Incremento en ingesta de alcohol
• Edad > 40 anos al momento de la
infeccion
• Co-infection HIV
• Otros
– Genero Masculino
– Co-infection con HBV Cronica

Hepatitis por Virus C

Periodo de Incubacion Promedio 6-7 weeks
Rango 2-26 weeks
Enfermedad Aguda (ictericia) Leve (<20%)
Nivel de Casos fatales Bajo
InfeccionCronica 60%-85%
Hepatitis Cronica 10%-70%
Mortalidad de EHC 1%-5%

Patron Serologico de Infeccion AgudaRecuperacion con
Patron Serologico de Infeccion Aguda por HCV con
por HCV
Recuperacion
anti-
HCV
Sintomas +/-

HCV RNA
Titer

ALT

Normal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4
Meses Anos
Tiempo Despues de la Exposicion

Patron Serologico de Infeccion Aguda HCV con
Progresion a Infeccion Cronica
anti-
HCV
Sintomas +/-

HCV RNA
Titer

ALT

Normal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4
Meses Anos
Tiempo despues de la Exposicion

Hepatitis por Virus C, en Estados Unidos

Nuevas infecciones por ano 1985-89 242,000
2001 25,000
Muertes por falla Hepatica Aguda Raro
Personas infectedas (1.8%) 3.9 millones (3.1-4.8)*
Personas con Infeccion Cronica 2.7 millones (2.4-3.0)*
Enfermedad Cronica relacionada con HCV 40% - 60%
Muertes por Enfermedad cronica/ano 8,000-10,000

*Intervalo de Confianza 95%l

Incidencia Estimada de Infeccion
Aguda HCV en
Estados Unidos, 1960-2001
Nuevas Infecciones/100,000

140
120
100
80 Disminucion en drogadictos
60 con uso de drogas IV
40
20 Disminucion en
Receptores de Transfusion
0
1960 1965 1970 1975 1980 1985 1989 1992 1995 1998 2001
Ano

Source: Hepatology 2000;31:777-82; Hepatology 1997;26:62S-65S;
CDC, unpublished data

Factores Conocidos Asociados a
Infeccion HCV en Estados Unidos
• Uso de Drogas Intravenosas
• Transfusion, transplantes de donador infectado
• Exposicion Ocupacional a sangre
• Principalmente jeringas
• Exposicion Iatrogenica
• Nacidos de Madre Infectada por HCV
• Relaciones sexuales con parejas infectadas
• Multiples parejas sexuales

Casos Reportados de Hepatitis C Aguda por Riesgo
de Factores Seleccionados en Estados Unidos,
1982-2001*

80
70
Porcentage de Casos

60
50
Uso de Drogas IV
Sexual
40
30
20 Trabajadores de la salud
10 Transfusion

0
1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2001
* 1982-1990 basedo en Hepatitis no-A, no-B Ano

Uso de Drogas Intravenosas y HCV Transmision

•Altamente Eficiente
•Contaminacion Parafernalia de drogas, no solo
agujas y jeringas
•Rapidamente es adquirida la infeccion desde el
inicio
•La prevalencia es de 30 % despues de 3 anos
>50% despues de 5 anos
•Cuatro veces mas comun que HIV

Hepatitis C Postransfusion
30 Todos los donadores voluntarios
% of Reciptores Infectados

HBsAg
25

20
15 Escrutinio del donador para Factores de riesgo para HIV
Anti-HIV
10 ALT/Anti-HBc
Anti-HCV
5 Mejoria de las pruebas de
HCV
0
1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
Year
Adaptedo de HJ Alter y Tobler y Busch, Clin Chem 1997

Transmision Ocupacional de HCV

• Ineficiente proteccion ocupacional
• Porcentaje de incidencia 1.8% seguida de lesion con
aguja de fuente HCV-positiva
• Reporte de caso de transmision de salpicar de sangre
al ojo; una exposicion con piel intacta
• Prevalencia de 1-2% entre trabajadores de la salud
• Mas baja que en adultos de la Poblacion General
10 veces mas baja que la infeccion por HBV

Transmision Perinatal de HCV
• Transmision solo de mujeres HCV-RNA positiva
al nacimiento
• 6% nivel de porcentaje de infeccion
• (17%) Mas alta si la mujer esta co-infectada con HIV
• El valor del nivel de titulos virales no son claros
• No hay asociacion con metodo de Nacimiento
• Alimentacion Materna

Sexual Transmision Sexual de HCV

•Casos-control, Estudios Cruzados Seccionales
• Pareja Infectada
• Multiples pareja
• Sexo temprano
• No-uso de condon
• Sexo con trauma

Fuentes de Infeccion para
Personas Con Hepatitis C
Uso de drogas Intravenosas 60%
Sexual 15%
Transfusion 10%
(antes del screening)

Ocupacional 4%

Otros 1%*

Desconocida 10%

* Nosocomial; iatrogenic; perinatal
Source: Centers for Disease Control and Prevention

Prevalencia de HCV en Grupos
Seleccionados en USA
Hemofilia
usuarios drogas iv

Hemodialisis
STD repeticion
Gen poblacion adulta
Cirujanos
Mujeres Emabarazadas
Personal Militar
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Porcentaje Promedio Anti-HCV Positivo

Prueba de HCV Recomendada
Rutinariamente
Basado sobre incremento en el riesgo de infeccion
• Siempre con el uso drogas ilegales inyectables
• Receptores de factores de coagulacion antes de 1987
• Receptores de sangre/organos antes de Julio de 1992
• Sempre con hemodialysis cronica
• Evidencia de enfermedad hepatica
Basado en la necesidad de exposicion por manejo
• Trabajadores de la salud, emergencia, Trabajadorees de
seguridad publica despues de lesion en mucosa por navaja
con sangre HCV-positivo
• Ninos nacidos de madres HCV-positivas

Manejo Post-exposicion de HCV
• IG, antivirales no recomendado para profilaxis
• Seguimiento despues de la exposicion de mucosas a
rastrillos, navajas, de personas con sangre HCV-
positiva
Pruebas para anti-HCV
– Prueba al trabajador si la fuente anti-HCV positiva
• Anti-HCV y ALT basal y 4-6 meses despues
• Para diagnostico temprano, HCV RNA a las 4-6 sem.
– Confirmar los resultados anti-HCV con RIBA
• Referir al trabajador infectado a especialista para
evaluacion medica y manejo

Pruebas para HCV No Recomendada
de Rutina
(Sin Factor de Riesgo Identificado)
• Trabajadores de la salud, emergencia medica, y
Trabajadores de seguridad publica
• Embarazadas
• Utensilios (no-sexual) en contacto con personas
HCV-positivo
• Poblacion General

Algoritmo de pruebas para HCV
para el Diagnostico en Personas
Asintomaticas Negativa
Prueba de Escrutinio para ALTO
Anti-HCV
Positiva
O

Negativa
RIBA para Anti-HCV NAT para HCV RNA

Negativa Indeterminada Positiva Positiva

Laboratorio Adicional Evaluacion
ALTO Evaluacion (e.g. PCR, ALT) Medica
Negativa PCR, Positiva PCR,
Normal ALT Anormal ALT

Source: MMWR 1998;47 (No. RR 19)

HCV Consejeria

Prevenir Transmision de HCV a
otros
Exposicion Indirecta a Sangre
• No donar sangre, organos, otros tejidos o semen
• No Usar utensicilios que puedan tener sangre de
ellos
– Cuidado personal (e.g., rastrillos, cepillos dentales)
– Tratamientos en hogar (e.g., agujas y jeringas)
• Cubrir las heridas de piel

HCV Consejeria

Usuarios de Drogas Ilegales

• Proveer reduccion del con counsejos y, educacion
– Suspender el uso de Inyectables
– Referir el abuso de substancias en programas de
tratamiento
– Si se continua con el uso de inyectables
• Nunca reusar jeringas o agujas, o equipo de preparacion de
drogas
• Vacunas contra hepatitis B y hepatitis A

HCV Conseria

Transmision de Madre-a-hijo HCV

• Post-exposicion no hay profilaxis disponible
• No necesecita evitar el embarazo o alimentacion materna
– Considerar biberon si hay lesion de pezon
• No se nececita determinar el modo de nacimiento basado en el status de la Infeccion
por HCV
• Pruebas a ninos nacidos de madres HCV-positivas
– >15-18 meses
– Considerar pruebas a cualquier nino nacido de madres infectedas
reciemntemente
– Evaluar ninos infectados para Enfermedad Hepatica Cronica

HCV Consejeria

Transmision Sexual de HCV
Personas con Pareja sexual permanente
• No nececita cambiar practicas sexuales
• Debera discutir con su pareja
– Riesgo (bajo pero no ausente) de transmision sexual
– Consejo y pruebas de parejas debera ser individualizada
– Pueden proveer ,mayor precaucion algunas parejas
pueden decidir usar barreras por precaucion que bajen
mas el limite de riesgo futuro

HCV Consejeria

Transmision Sexual de HCV
Personas con Conductas sexuales de Alto Riesgo
• Riesgo de Enfermedades transmitidas sexualmente,
e.g., HIV, HBV, gonorrea, clamydia, etc.
• Riesgo Reducido
– Numero de Parejas Limitadas
– Uso de condones de Latex
– Vacunarse contra contra hepatitis B
– Estar Vacunado contra hepatitis A

HCV Consejeria

Otras Formas de Transmision

• HCV no se esparce por
besos, abrazos, estornudos, tos, comida o
agua, utensilios de limpieza de oidos
dientes, bebiendo de los mismos vasos o contacto
casual.
• No se excluye de trabajo, escuela, lugares de
juegos, cuidados de niños o otros escenarios basados
en el estatus infeccioso de HCV.

Complicaciones de Hepatitis
• Hepatitis Crónica
• Cirrosis
- Hipertension Portal
- Ascitis
- Encefalopatia
• Hepatocarcinoma

Falla Hepatica Aguda

Dr. Armando Tellez Hernandez
Universidad e Monterrey
Servicio Medico de la Seccion 50
Monterrey, N.L.

Definicion
Padecimiento potencialmente mortal que cursa
con ictericia, encefalopatía y severos
problemas de coagulación en un periodo breve
generalmente menos de 12 semanas en un
Hígado previamente sano y que generalmente
se ven comprometidos diversos órganos y
sistemas

Etiologias*
• Enfermedad de Wilson
• Sobreinfeccion de Hepatitis Delta en
Pacientes con Hepatitis B
• Hepatitis Autoinmune

* Aceptadas aun sin Hígado sano

Daño hepático agudo

Drogas Hepatitis A

Shock
Hepatitis B

Necrosis

Daño hepático agudo

Elevación de transaminasas

Daño inmunológico (linf. CD8)
Citoquinas (TNF)
Daño de membranas
Daño mitocondrial
Otros
.
.
Necrosis
.
Hepatocito

Regeneración Falla hepática

Causas de daño hepatico agudo 1
• Hepatitis Viral:
Virus A, B, C, D, E Herpes Simplex
Eptein Barr. Citomegalovirus, Herpesvirus 6
Influenza tipo B, Virus de fiebres hemorragicas
(Lassa, Ebola, Marburg)
• Drogas:
Paracetamol (accidental o intento suicida)
Antibioticos
(Isoniacida, Nitrofurantoina, Tetraciclina, Ciprofloxacino, eritro
micina. Amoxicilina-acido clavulanico) Acido
clavulanico, Lavastatina,Fenitoina, Triciclicos, Halothano, Oro, F
lutamida, Antabuse, Ciclofosfamida, Ectasism
Loratadina, Propiltiouracilo, Diclofenaco, Sulfas,Amoidarona, Et
c.

Causas de daño hepático agudo I
Hepatitis Viral:
• Virus de Hepatitis A, B, C, D, E, Herpes Simplex, Epstein-
Barr, Citomegalovirus, Herpesvirus 6, Influenza tipo B,
Virus de fiebres hemorrágicas (Lassa, Ebola, Marburg).
Drogas:
• Paracetamol (accidental o intento suicida), Antibióticos
(isoniazida, nitrofurantoína, tetracilina, ciprofloxacino,
eritromicina, amoxicilina-ácido clavulánico), Acido
valproico, Lovastatina, Fenitoína, Tricíclicos, Halotano,
Oro, Flutamida, Antabuse, Ciclofosfamida, Ectasis,
Loratadina, Propiltiouracilo, Diclofenaco, Sulfas,
Amiodarona, etc.

Causas de daño hepático agudo II
Toxinas:
• Amanita Phalloides, Solventes orgánicos, Hierbas
medicinales (ginseng, valeriana, etc), Toxinas bacterianas
(Bacillus cereus, cianobacterias)
Misceláneas:
• Hígado graso agudo del embarazo, Síndrome HELLP,
Hepatitis autoinmune, Budd-Chiari, Trombosis portal,
Insuficiencia cardiaca derecha, Isquemia, Leucemia,
Linfoma, Metástasis, Malaria, Tuberculosis, Síndrome de
Reye, Enfermedad de Wilson
Indeterminadas

Nomenclatura
Insuficiencia
hepática aguda

Hígado sano Hígado dañado

Falla hepática Descompensación
fulminante (FHF) DHC

Como se define hepatotoxicidad?
Nivel de
transaminasas
(veces sobre el
valor normal) Grado 4
10 “Hepatotoxicidad
severa”
Grado 3

5

Grado 1 or 2

Límite alto de lo normal  1
Normal
0

Hepatotoxicidad por drogas

• El metabolismo de la drogas requiere
eliminación renal o biliar
• La mayoría de los medicamentos orales son
drogas lipofílicas (insolubles en agua)
• Existe un paso inicial de metabolismo
hepático para hacerlas hidrosolubles

Metabolismo hepático de drogas

• Fase I: Adición de grupos polares por
acción del citocromo P450

• Fase II: Conjugación

Metabolismo hepático de drogas
NADPH NADP+

Metabolito Droga conjugada
Droga Fase I Fase II
activo

CYP Transferasas
-Oxidación -Glucuronización
-Reducción -Sulfatación
-Hidroxilación -Metilación
-Acetilación

Fase I - CYP (Citocromo P450)

• Familia de proteínas (enzimas)
• 30 isoformas agupadas en 10 familias y
subfamilias
• Localizadas en el retículo endoplásmico
• Tienen una apoproteína y un grupo heme
• Reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis
• Funcionan con NADPH
• Habitualmente produce el metabolito activo

Fase I - CYP (Citocromo P450)

• CYP4 a CYP10 metabolizan compuestos
endógenos
• CYP1 a CYP3 metabolizan drogas y toxinas, por
lo que son inducibles
• Muchas drogas son metabolizadas por CYP3A:
Ciclosporina, Warfarina, Cisaprida, Amiodarona,
Eritromicina, Lidocaína

Fase II - Conjugación

• Unión de la droga o metabolito con un
grupo polar hidrosoluble:
– Glucurónido
– Sulfato
– Acetato
– Metilo
• Habitualmente el metabolito es inactivo
luego de la conjugación

CYP (Citocromo P450)

CYP2E1

Citocromo Familia Subfamilia Variante
P450

Actividad de CYP es variable

• La actividad de CYP varía:

– Factores genéticos: Mutaciones
– Inducción
Otras drogas
– Inhibición

¿Quién no ha
tenido hepatitis?
(levantar la mano)

Clasificacion
Tiempo

• Fulminante antes de 2 semanas
• Sub-fulminante ente 2 y 12 semanas

Clasificación
Pronostico y Terapia

Tipo Encefalopatía
Hiperaguda 8 días
Aguda 8 – 28 días
Sub-aguda 4 – 12 semanas

Etiologia
• Viral ( A, B, Agente Delta, E, Herpes Simple, Epstein Barr, Citomegalovirus
• y Fiebre Amarilla

• Toxica ( Drogas y Tóxicos: Acetaminofen, AINES, Halothano,
• Antiepilépticos Antimicrobianos, Amanita Phaloides , Ginseg)

• Metabolica (Higado Graso del Embarazo, Enfermedad de Wilson y
• Síndrome de Reye)

• Isquemia (Síndrome de Bud-Chiari, Enfermedad Ven oclusiva,
• Hepatitis Hipoxico-izquemica

• Otros (Hígado Metastático, Leucemia Aguda, Abscesos Hepaticos,
• Infección Bacteriana)

Cuadro Clinico y Complicaciones
• Edema Cerebral
Citotoxico
Angiogenico
• Encefalopatia
• Coagulopatia
• Hipoglicemia
• Alteraciones Hemodinamicas
• Insuficiencia Renal
• Infecciones
• Sangrado de Tubo Digestivo
• Pancrfeatitis
• Distress Rrespiratorio

Encefalopatia
Grados.-

• I Cambios en la personalidad
• II Desorientación tiempo y persona,
Asterixis, somnolencia
• III Estupor , Responde solo a estímulos
dolorosos
• IV No hay respuesta a estímulos

Tratamiento Medico
• Especifico
N- acetil cisteina
Flumasenil
• Soporte
Linea Central
Cateter radial
Sonda Nasogastrica y vesical
Omeprazol
Medidas antiamonio energicas
Sopote ventilatorio
Nutricion (NPT)

Falla Hepatica aguda
Tratamiento Edema Cerebral
• Elevar cabecera de cama 30 grados
• Tratamiento de Hipertermia
• Evitar crisis tusigena
• Manejo adecuado de Hipoxemia e hipercapnia
• Sedación
• Intubación
• Vigilancia de la presión Intracraneana
• Uso de Manitol, diuréticos
• Valorar el uso de vasopresores

Tratamiento
• Soluciones glucosada 10 %
• Plasma y Vitamina K
• Antibioticos
• Valoracion adecuada de Hemodialisis
• Ventilacion mecanica con buen usos de
flujos

Otros
• Hemodialisis
• Plasmaferesis
• Higado Artificial
• Trasplante Hepatico

Trasplante Hepatico
Contraindicaciones
• Presión de perfusion cerebral menor de 40 por mas de 2 hs
• Presión Intracraneal mayor de 50 sostenida
• Sepsis
• Pancreatitis Hemorrágica
• SIRPA severo
• Enfermedad Cardiopulmonar severa
• Alcoholismo o Drogadicción activo
• HIV +
• Trombosis Portal o Mesentérica
• Daño Cerebral Severo
• MEJORIA DE LA FUNCION HEPATICA

Hepatocarcinoma
• Tipos
Primario
Metastasico

Hepatocarcinoma
• Variantes
Hepatocelular
Fibrolamelar
Colangiocarcinoma
Carcinosarcoma
Hepatoblastoma

Sintomatología
• Dolor
• Sensación de Pesantez
• Ictericia
• Baja de peso
• Ascitis
• Hepatomegalia

Cáncer de hígado debido a hepatitis B

• Esta mujer no está embarazada
• Ella tiene hepatitis B y sufre de cáncer de
hígado
• Esta mujer era una refugiada de Camboya
• La foto fue tomada en un campo de
refugiados tailandés
• Ella murió 4 meses después de llegar al
campo de refugiados (la esperanza de vida
después del diagnóstico de cáncer hepático es
de 6 meses)

Courtesy of Patricia Walker, MD,
Ramsey Clinic Associates,
St. Paul, MN

Diagnostico
• Clinico
• Laboratorio
• Radiologico
• Gabinete
- Placas simples
- Ecografia
- Tomografia
- Resonancia

HEPATOCARCINOMA CON MULTIPLES
NODULOS SATELITES

GRAN TUMORACION HEPATICA EN LOBULO DERECHO

Puntaje de Child-Pugh: escala con
valor pronóstico en Hepatocarcinoma

Alcohol

• Es una de las principales causas de cirrosis
• El consumo per cápita está correlacionado a
la mortalidad global por cirrosis
• En Chile: Dependencia de alcohol en 5% de
la población
• Umbral de riesgo: 60 g/d en hombres, 20
g/d en mujeres

Alcohol
↓ Potencial Redox

ADH ALDH

Alcohol Acetaldehído Acetato

Tóxico
Reactivo
Unión a membranas
Peroxidación de lípidos
Daño mitocondrial

Comprometidas en daño hepático:
• Metabolismo: • Síntesis proteínas
– Carbohidratos – Albúmina
– Proteínas – Factores de coagulación
– Lípidos
• Función inmune
• Excreción
– Detoxificación de drogas
• Función endocrina
– Excreción biliar • Almacenamiento
• Digestión – Vitamina A
– Emulsificación de lípidos – Hierro
• Reciclaje hierro

Evaluación de la hepatotoxicidad por drogas

• Se ha observado esta reacción adversa antes?
• Es el momento de la hepatotoxicidad consistente?
• El problema mejora al descontinuar la droga?
• Hay recurrencia con la re-exposición del
medicamento?
• Se descartaron otras posibles causas de
hepatotoxicidad?

Ann et al. Ann Intern Med 2002; 136:480-483

Daño hepático crónico

Hepatitis C
Alcohol

Hepatitis B Hígado graso
Apoptosis

Daño hepático crónico
Daño inmunológico (linf. CD8)
Citoquinas (TNF)
Daño de membranas
Daño mitocondrial
Otros
. Apoptosis
.
. Respuesta estereoptipada
Hepatocito

•Activación de células
estrelladas
•TGF beta
•Depósito de colágeno
•Distorsión de la
arquitectura
•Alteraciones vasculares

Cirrosis

• Cirrosis: Proceso hepático difuso con
fibrosis y formación de nódulos
• Muchas causas; resultado final similar
– Necrosis
– Fibrosis Cirrosis
– Regeneración
• Disminución síntesis
• Alteraciones vasculares: Hipertensión portal

Etiologia de la Cirrosis
• Alcohol
• Virus
• Autoinmunidad
• Drogas
• Enfermedades Colestasicas
• Problemas de almacenamiento
• Deficeincias enzimaticas
• Congestivas
• Otras

Hepatitis A

• Picornavirus RNA
• Causa hepatitis aguda e infección
asintomática
• Principal causa de hepatitis aguda en niños
y jóvenes
• No produce infección crónica
• Se generan anticuerpos protectores

Hepatitis A

• Período de incubación: 30 días (15-50)

• Formas inhabituales:
– Fulminante: 1%
– Bifásica (recaida)
– Colestásica (prurito)

Hepatitis A
Síntomas

ALT

IgM IgG
Viremia

HAV en depos.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Semanas

Hepatitis A

Depos

Suero
Fluido

Saliva

Orina

100 102 104 106 108 1010
Dosis infecciosa por mL

Hepatitis A
• Vías de transmisión:
– Oro-fecal
– Consumo de verduras regadas con aguas servidas
– Consumo de mariscos crudos
• Prevención:
– Medidas de higiene y sanitización
– Vacuna: Altamente eficaz (98%)
– 2 dosis (0 y 6 meses)
– Inmunoglobulina: 2 semanas

Alcohol

• Es una de las principales causas de cirrosis
• El consumo per capita está correlacionado a
la mortalidad global por cirrosis
• En Chile: Dependencia de alcohol en 5% de
la población
• Umbral de riesgo: 60 g/d en hombres, 20
g/d en mujeres

Mejoría del pronóstico con
abstinencia

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