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Calcium


電解質 カルシウム編
Calcium

   血中Caは8.5-10.5mg/dLに厳密にコントロールされる

   血清Caは全体内Caの1%程度, 99%は骨に貯蔵

   腎臓では近位尿細管にて60-70%再吸収
     上行脚にて10%が再吸収
     遠位, 集合管にて10%が再吸収
体内のCa動態

                    蛋白結合 Ca (80%がAlbとの結合)

                    キレート(HCO3-Ca-HCO3)
                     Ionized Fraction (Free) 40%
                    正常値 4-5.6mg/dL(1-1.4mmol/L)


 症候に重要なのはFree Ca, Ionized Ca

    血清Ca = Free Ca + Protein-binding Ca

 Alb; 1g/dL ↓              Total Ca; 0.8mg/dL ↓
 1mmol/L   4mg/dL
Ionized Ca

   アシドーシスでは

    蛋白結合CaがDown → Ionized Ca UP

    pHが0.1減少すると, Ionized Caは0.05mmol/L上昇する

   アルカローシスでは

    蛋白結合CaがUP → Ionized Ca Down
                 → 低Ca症状の出現 (でも血清Caは不変)

   ヘパリン, クエン酸, EDTAはCaと結合
    採血時のスピッツにより見た目低Ca血症を来たす

    大量輸血後の低Ca遷延も多い
Caの調節機構; PTH, Vit D
PTH ↑          Negative Feedback

VitD; 1-α-Hydroxylase活性↑
                                       消化管
              Calcitriol(1, 25(OH)2D)↑ Ca, PO4吸収↑

                   Ca↑
骨; 骨代謝↑            PO4↑

                                     最終的には
 腎; Ca再吸収上昇        Ca↑
                                     Ca ↑
  PO4再吸収低下         PO4↓
                                     PO4 正常
Caの調節機構; Ca-SR

  Ca Sensing Receptor
    副甲状腺, 腎, 骨髄, 破骨細胞, 造骨細胞, 乳房,
    甲状腺C cell, Gastrin-secreting cell, 小腸 ect…

    Ca2+上昇     PTHの分泌低下, 腎のCa排泄増加, 腸管での吸収低下…

    Ca2+低下     PTHの分泌亢進, 腎のCa排泄低下, 腸管での吸収亢進…
    と, 受容体の存在する臓器各々で反応する.


    Ca-SRの反応性低下, 無反応           高Ca血症 + PTH正常~高値
             Familial Hypocalceuric Hypercalcemia (ヘテロ)
             Neonatal Severe Hyperparathyroidism (ホモ)

    Ca-SRの反応性亢進         低Ca血症を来すことも知られている
Parathyroid Hormone

   PTH; 84個のアミノ酸より構成
    半減期は2-4min, 肝臓, 腎臓代謝

    [N末端]-[中央部分]-[C末端] で構成

    PTH分泌UP; Ca低下, PO4上昇, Calcitriol低下
    PTH分泌DOWN; 低Mg血症, Hypoparathyroid
    Ca ion低下はCa-sensing receptor(CaSR)で感知
             (甲状腺C cell, 副甲状腺, 腎臓に存在)
    特に腎臓では迅速に上行脚での再吸収を調節                    排泄調節する

   PTHの測定
    C末端, N末端のAssay     代謝物, 不活性物を測定, CKDで上昇

    INTACT    PTHそのものを測定(正常値 20-60pg/mL)
PTHと血中Caの関連

 CaとPTH値は
 バランスで考える




     UpToDate 17.1
Vitamin D

   Vitamin   外部より摂取することがVitalなもの
      魚の脂肪に含まれるVit D2,D3の摂取
      日光暴露により皮膚で7-dehydrocholesterolよりD3が合成

      肝臓にてVit D       Calcidiol(25(OH)D)

      腎臓にてCalcidiol      Calcitriol (酵素;CYP27B1)(1,25(OH)2D)

   CYP27B1     様々なホルモンにて調節される酵素
      PTH, Estrogen, Calcitonin, Prolactin, GH, Ca低下, P低下


   Calcitriol(活性Vit D)
      @腸管 Ca, P吸収UPが最も重要な作用

      他, 腎, 骨へ作用
      PTH分泌にはNegative feedbackをかける
Calcitonin

   32個のアミノ酸より構成.
     甲状腺 Parafollicular C cellより分泌される
     骨破壊の抑制, 腸管からのCa吸収抑制, 腎でのCa, P排泄低下
     髄様癌, 妊娠中に高値となる
低Ca血症; 症状

  無症候性低Ca血症

   Ionized Ca >3.2mg/dL(0.8mmol/L)
   Total Ca; 8.0-8.5mg/dL
   食事内Ca摂取を増やすことで対応 1000mg/day

  症候性低Ca血症
   Ionized Ca< 2.8mg/dL(0.7mmol/L)
   Total Ca< 7.0mg/dL
   症状;     テタニー, 麻痺, 低血圧, 痙攣,
           Chovostek’s, Trousseau’s signs, 徐脈
           心収縮障害, QT延長
ECG; QT延長
   (ST部分の延長がPoint)
Ionized Hypocalcemia @ ICU.
                     From the ICU book


  Alkalosis                  • Fat embolism 
  輸血(15%); 輸血内のCitrateによる
                             • 低Mg血症(70%)
  人工心肺; ヘパリンの使用
                             • 膵炎
  薬剤
                             • 腎障害(50%)
    アミノグリコシド(40%)
                             • 敗血症(30%)
    シメチジン(30%)
                             *()内は合併率
    ヘパリン(10%)
    テオフィリン(30%)
    フッ化水素暴露
Ionized Hypocalcemia @ OutPt.

   Vit D欠乏症

     Intake不足(吸収障害, 低栄養)

     Calcidiol産生低下(肝傷害, 肝硬変)

     Calcidiol   Calcitriol変換阻害(CKD Stage 3-5)

   副甲状腺機能低下症

     外科切除, 自己免疫, 低Mg血症, など

   偽性副甲状腺機能低下症

     低Ca, 低P, 高PTHの病態         組織でのPTH反応低下

     Type Ia; Albright’s hereditary osteodystrophy
                   短頚, 円形顔, 肥満, 短指など

     PTH IVへの反応性の低下が診断となる
Ionized Hypocalcemia @ OutPt.

   Caの組織消費

    膵炎, 悪性腫瘍による骨硬化などで消費され減少

    Hungry bone syndrome
            副甲状腺機能亢進症      副甲状腺切除後,
          急激にCa, Pが低下する病態

    横紋筋融解症, 腫瘍崩壊症候群        血清P上昇し, Caと結合

    Citrateの注射, 輸血, 敗血症でも低下
Hypoparathyroidism

   副甲状腺低下症の原因 (NEJM 2008;359:391-403)

     外科切除後; 最も多く, 甲状腺切除後の0.5-6.6%で合併
                     専門施設では0.9-1.6%, 副甲状腺1つあれば賄える

     自己免疫; Polyendocrine syndrome type 1(APS-1)に合併

     Radiation; 稀

     金属沈着; Hemochromatosis, Wilson’s Diseaseに合併

     腫瘍浸潤; Metaによる産生抑制

     Genetic; いろいろ

     可逆性; 低Mg, 高Mg, CaSR活性抗体の存在(先天性)

     PTH作用低下; 偽性副甲状腺低下症            Type1-3
CaSR異常では尿中Caの増加が特に著しい

 CaSR異常 vs その他の副甲状腺機能低下症
 24hr尿の[Ca]/[Cr]を比較; 0.362 : 0.093と有意差あり
 血中Ca正常者では 0.331
 (J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4583-91)
低Ca血症; 治療
  症候性低Ca血症 → 迅速な補正が必要

    低Mgがあれば対応

    100-200mg Ca IV (カルチコール2A 10-20minで)
    (急速IVは心障害を来たすので注意)

    カルチコール®では2-3hrしか血中Caを上昇させない
    → 輸液内へ混注し, DIVも併用(0.5-1.5mg/kg/hr)

    P, HCO3含有液との混注はNG (沈殿する)

  ・グルコン酸Ca(カルチコール®) 8.5% 10ml (78.5mg)

  ・塩化Ca(塩化Ca注20mEq®) 20mL (400mg)
  *Ca 40mg → 1mmol → 2mEq
低Ca血症 治療ゴール

 慢性の低Caでは,
 1000-2600mg/d bid-tidの内服で治療
 原疾患の治療も重要(Vit D補充など)

 治療ゴール

 症状の改善

 Alb補正 血中Ca が正常値下限(8.0-8.5mg/dL)

 24hr尿 [Ca] < 300mg

 24hr尿 [Ca]x[P] < 55

    > 55ではCaの組織析出を誘導(腎, Lens, 基底核)

    Ophthalmoscopyによる石灰化の評価はフォロー中に必要
高Ca血症

 AFP 2003;67:1959-66

高Ca    細胞膜の過分極を引き起こす
高Ca血症

 90%が副甲状腺機能亢進症 or 悪性腫瘍

  他にはThyrotoxicosis, 薬剤性(Lithium, thiazide)

 症状は非特異的

  GI; 嘔気, 嘔吐, 便秘, イレウス, 膵炎

  心臓; 低循環, 低血圧, QT短縮

  腎臓; 多尿, 尿細管石灰化

  神経; 混乱, 意識レベル低下, 昏睡

  Ca 10.5-12mg/dL; Mild: 無症候であることが多い
  Ca >12mg/dL(Ion Ca > 3.0mmol/L)で出現
  Ca >14mg/dL(Ion Ca > 3.5mmol/L)でほぼ100%, 致命的
“Stones, bones, abdominal moans
                    and psychic groans”

Renal “Stones”     GI “abdominal moans”   Cardiovascular
 腎, 尿路結石            悪心, 嘔吐                 高血圧
 腎性尿崩症              食欲低下, 体重減少             QT間隔短縮
 脱水                 便秘, 腹痛                 不整脈
 腎石灰化               膵炎, 消化性潰瘍              血管石灰化

Skeleton “bones”   Neuromuscular
                    “psychic groans”      Other
 骨痛, 関節炎
 Osteoporosis       集中障害, 記憶障害             掻痒感
 嚢胞性線維性骨炎           昏迷, 昏睡                 角膜炎, 結膜炎
 (副甲状腺機能亢進症)        いらいら, 疲労感
                    筋力低下
                    角膜石灰化
85歳女性, CRF
 Ca製剤, Mg製剤, Digitoxin内服中
 Ca = 13.4mg/dL
高Ca血症

      高Caは腎性尿崩症の原因の1つ
           Volume低下により高Ca血症の増悪を来す

      QT短縮はあるが, 不整脈は稀
         ジギタリス中毒による不整脈の頻度が高い

      鑑別診断

        悪性腫瘍; 骨融解, PTH-related Peptide, 血液腫瘍(異所性産生), 1,25-(OH)2D
80%     副甲状腺機能亢進症; Primary, (Secondary, Tertiary)

        甲状腺機能亢進症, 副腎不全, 褐色細胞腫, Vipoma

        肉芽腫性病変(サルコイドーシス, 結核, Leprosy, Fungal)

        薬剤性; Vit D, サイアザイド, エストロゲン, 抗エストロゲン, アンドロゲン, Vit A, Lithium

        寝たきり, 中心静脈栄養, 腎障害, 家族性(CaSR異常)
正常腎機能でPTHが抑制されていれば,
1日あたり約1000mgのCaが尿中より排泄される.

 腎機能障害(ClCr<40ml/min)では排泄は<200mg/dに制限.




                 Journal of Bone and Mineral Research 1991;6:S51-9
原因精査

1. 治療可能な原因を評価

    薬剤, 腎不全合併       原因薬剤を中止, 再評価

2. 副甲状腺は関連している?

    Intact PTHを評価

3-a; PTH上昇 or 正常      副甲状腺機能亢進 or 腎性?

    24hr蓄尿中Ca量を評価
        低下していればFamilial Hypocalciuric hypercalcemia (< 10mg/dL)
        正常, 高値ならば, Primary, Tertiary Hyperparathyroidism

    副甲状腺機能亢進症の80%が腺腫によるもの
原因精査

3-b; PTH抑制    悪性腫瘍を評価

   症状, PTHrP, ALP ; Solid tumorを示唆

   Calcitriol上昇; リンパ腫, 肉芽腫性疾患

   多発性骨髄腫

 悪性腫瘍が否定的ならば, 他の内分泌疾患を評価

   Hyperthyroidism; TSH, fT4 
   副腎不全; Cortisol
   末端肥大症; Insulin-like GF1, 下垂体MRIなど
検査値による原因推定                                          DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF HYPERCALCEMIA




                                                        SERUM CALCIUM MG%
     Primary hyperparathyoid vs Other                                  r20       :
                                                                       I
         PHPTでは血清Caは≤12.5mg/dLが殆ど.                                     I
                                                                       b18
                                                                       I         A

         >14mg/dLとなることは稀                                               I
                                                                       I
                                                                                0 AX
                                                                                 A
                                                                                 A
                                                                       I-1 6
                                                                                 8
         ×; 転移性癌,                                                               .X
                                                                                AA
                                                                               XAXXX
                                                                                A A.
                                                                               XAAXX
                                                                               B~.K~~-
         ▲; 悪性腫瘍由来, 液性高Ca血症                                                     x ox
                                                                               xxxx
                                                                                 X
                                                                               XXAOA

         □; Thyrotoxicosis
                                                                                AA
                                                                               OX AX




                                                              .
                                                                                 .X
                                                                               .XXX
                                                                               XAOXX



                                                                        110



                                                                        I
                                                                        I
                                                                        16
                                                                        I

                                                         PRIMARY     28 O T H E R
Journal of Bone and Mineral Research 1991;6:S51-9   HYPERPARATHYROlD HYPERCALCEMIAS
PHPTでは血清Clは高値である傾向
                                     I
                                     I
                                                                          r20             :                               .
                                                                                                                          .
                                                                                                                                                 I

                                                                                                                                                 I
                                                                                                                                                 I
                                                                                                                                                 I
                                                                                                                                                                         0




                                                                                                                        ..*..
                                                                                                                            0.
                                                                           b18                                                                   I

                                                                                                                     ...........
                                                                                                                            0.
                                                                           I
                                                                                                                    .............
                                                                                              A
                                                                                                                                              -1 1 0 -
                                                                           I
                                                                                                                    ...........
                                                                                         0 AX
                                                                                              A                                                                      A 0




                                                                                                               .................... -
                                                                           I                  A                                                  I                       A


                        Discriminant Score                                 I-1 6
                                                                                                                       ......
DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF HYPERCALCEMIA                                                                  S51                                     I                       0

                                                                                              8
                                                                                       .X
                                                of accuracy for each test are shown in A A
                                                                                        Table 6. In the ab-                                    105
                                               PHPT vs Otherの鑑別に有用.
                                                                                                                                                                         A
                                                sence of vomiting and diuretic use, A X X
                                                                                      Xthe Xserum chloride                                                          xxxx
         D I SC R I MI N A N T   S C ORE                                                                                   00.
                                                                                                                           00
                                                                                                                            ..                   I
                                                                                                                                                                     xxx
                                                                                                                    0..
                                                                                        A A.
                                                proved to be the most reliable discriminator, with only 9%
                                                                                      XAAXX                                0..       0   -1     03-
                                                                                                                                                 d
                                                                                                                                                                     A
                                                                                                                                                                     .
                                                misclassifications. Thus, some have referred to the- serum
                                                                                      B~.K~~                              000.00
                                                                                        x ox
                                                   0.22Hct + 0.76Cl
                                                chloride as “the poor man’s PTH assay.” Thyrotoxicosis                                           I
                                                                                      xxxx                                       0                                   XAXX
                        I
                        I                                                               AA
                                                                                          X
                                                and 20% of HHM cases may also showOserum chloride
                                                                                      XXA A                                  00
                                                                                                                              .           -100-                 X    A.AX
                        I                       levels of 103 mEq/liter or higher. Serum calcium levels
                                                    -1.5Ca -1.9P-77.4
                                                                                      OX AX                                  00

                                                                                                                                                 1I
                                                                                                                                                                    AX.
                                                                                                                                                                                -
                                                                                                                                                                               X.




                                                            .
                                                                    ex
                                                                                        .X
                        I                       above 13.5 mg/dl are unusual in hyperparathyroidism but
                                                                                      .XXX                                       0                             - x
                        10                      are almost the rule in untreated malignancies with hyper-
                                                                                      XAOXX                                                                         AAXAX

                                                   Ca は血清Ca値と,
                        I
                        I
                                                calcemia.                                                                        0               I                  X0A.X

                        I                                ex
                                                   A discriminant function using the serum chloride, cal-
                                                         110                                                                                  -95-                  AAXAX

                        4              A
                                                cium, and phosphorus and the hematocrit was derived so
                                                that a positive score indicates primary hyperparathyroid-
                                                   正常上限値の差(mg/dL)
                                                ism and a negative score another type of hypercalcemia
                                                                                                                                                 I
                                                                                                                                                 I                  X.A.
                                                                                                                                                                           X
                                                                                                                                                                                    X
                        I              0
                                                                                                                                                 I                  X.AX
                        I                       with an overall accuracy of 95%, and an accuracy of 98%                                          I
                        I                       in the absence of vomiting, renal failure, or the use of                                      -90-
                   --   0-
                        1
                                 ------
                                  A
                                       X
                                                   PHPTではScore>0.
                                                diuretics.
                                                          I                                                                                      I
                                                                                                                                                                     xx
                                                                                                                                                                           A
                                  ox
                        I         .X
                                                  0.22Hct   +              I
                                                                0.76CI - 1.5Ca,,
                                                                                                                                                 I
                                                        16
                                                                                       1.9P       77.4
              0         I         XXXA
                                                                                   -          -
                                                                                                                                                 I                        X
                                                   利尿薬使用により
                                 0 XA.
                                 .
                        I         xxxxx
                                   .XX
                                                                                                                                 0               I                        X
                       -5              Calcium excess Caex is the difference between the total
                                   XX.                             I
                                       serum calcium expressed in milligrams per deciliter in a
                   I                                                                                   PRIMARY                    OTHER
                   I                               陰性に傾く.
                                       given patient and the upper limit of normal for a given lab-
                                       oratory. TheA R Y
                                             P R I M hematocrit is expressedO T a percentage, the
                                                                                as H E R
                                                                                                       HYPER-                    HYPER-
                   I     A h                                                                         PARATHY ROlD             CALCEMIAS
                                  :i
                                  H Y P E R P A R A T H Y R O l D H Y P E R C A phosphorus S
                          A            chloride in millequivalents per liter, and the L C E M I A in                                                  ~~   ~




                -10                    milligrams per deciliter.
          0
                   I                      The discriminant scores of 100 cases of primary hyper-
                   I      i:
                         AA      FIG. parathyroidism and 64 cases of other hypercakemiasver- FIG. 2. ○; 利尿薬, 嘔吐 in hyperparathyroidism
                                        1. Serum calcium levels in hyperparathyroidism are              Serum chloride levels
                   I             sus other hypercalcemicAll 5 patients meanprimary hyperpara- versus other forms of hypercalcemia. The mean of eac
                                       contrasted in Fig. 3. states. The with of each group is
                                 shown by dashes. The bestmisclassified with a is 12.5 mg/dl group is ×; 転移性癌,
                          X
                -15      xx            thyroidism who were discriminant level negative score           shown by the dashes. The best discriminant lev
                   I
                          X
                          X
                                 (3.12 were taking diuretics. The validitydisease; (A)
                                       mmol/liter). (X) Metastatic bone of this discriminant was 103 mEq/liter (103 mmol/liter): (0)
                                                                                           humoral                                   diuretics or vom
                   I                   function using the serum calcium, chloride, and phospho-
                                                                                                       ▲; 悪性腫瘍由来, (A)humoral hyperca
                                 hypercalcemia of malignancy; (0)thyrotoxicosis. (From iting; (X) metastatic bone disease; 液性高Ca血症


                                    .
                   I      A      Lafferty and the hematocrit wasof calcium metabolismKeller cemia of malignancy; (0)thyrotoxicosis. (From Laffert
                                       rus FW 1988 Disorders tested prospectively by and
                                       and Keller”’) among 37 patients with G (ed.) Diagnosis
                                 parathyroid function. In: Mendelsohn verified primary hy- FW 1981 Primary hyperparathyroidism. Arch Intern Me
                -20
                                       perparathyroidism and found to be correct in 35 for 95%         □; Thyrotoxicosis
                                 and Pathology of Endocrine Diseases. Copyright a1988, 141:1761. Copyright 1981, American Medical Associa
                   I      X
                                 J.B. Lippincott Co.) This formula is not applicable to sepa- tion.)
                                       overall accuracy.
                   1
                                       rating primary hyperparathyroidism from either normal
                                       subjects or patients with secondaryJournal of Bone and Mineral Research 1991;6:S51-9
       PRIMARY          OTHER
HYPERPARATHY ROIDS   HYPERCACCEMIAS                                           hyperparathyroidism.
原因; Vit D overdoseを疑った時は

  サプリメントのVit Dは25-hydroxyvitamin D2

    Overdoseを疑った際は, 25-hydroxyvitamin D3を測定
    (1,25-dihydroxyvitamin D3ではない)


  Mφによる肉芽腫の形成(サルコイドーシス, TB, ホジキンリンパ腫)
  では腎外での25-hydroxyvitamine D2        Calcitriol合成が亢進

    1,25-dihydroxyvitamin D3が上昇する

    短期間のステロイド投与が有効
高Ca血症の原因頻度
                                                  Internal Medicine 2007;46:23-8

     日本人145名の解析 @沖縄
原因                      頻度(%)             原因                            頻度(%)
悪性腫瘍                    69.0[60.8-76.4]   Primary Hyperparathyroidism   20.7[14.4-28.2]
 ATL                    24.1[17.4-31.9]   Vit D由来                       2.8[0.8-6.9]
 肺癌                     17.2[11.5-24.4]   不明                            2.1[0.4-5.9]
 Non-Hodgkin Lymphoma   3.5[1.1-7.9]      多源性                           5.5[2.4-10.6]
 MM                     2.8[0.8-6.9]
 腎細胞癌                   2.8[0.8-6.9]
 卵巣癌                    2.8[0.8-6.9]
 乳癌                     2.8[0.8-6.9]
 肝細胞癌                   2.1[0.4-5.9]
 子宮頸癌                   1.4[0.2-4.9]
 その他悪性腫瘍                9.7[5.4-15.7]
悪性腫瘍と高Ca血症
                                         NEJM 2005;352:373-9


 悪性腫瘍の約20-30%に高Ca血症を合併

   高Ca血症の機序としては主に4つ
  骨融解性            20%   サイトカイン, ケモカイン, PTHrP   乳癌, MM, リンパ腫

  ホルモン由来          80%   PTHrP                   平上皮癌, 腎癌,
                                               卵巣癌, HTLV, 乳癌

  1,25(OH)2D分泌    <1%   1,25(OH)2D             リンパ腫

  異所性副甲状腺機能亢進     <1%   PTH                    様々
   高Ca血症を来たす悪性腫瘍は通常大きく,
   検査により容易に判明することが多い.
    [Neuroendocrine tumor(Islet tumor, 褐色細胞腫)を除く]

   必ずPHPTのCheckも必要
   (悪性腫瘍+高Caのある133名中, 8名がPHPTであった)                  32
Ca↑を来す悪性腫瘍の原発巣
                                             Internal Medicine 2007;46:23-8


        人種別の頻度
人種               肺癌       乳癌       血液腫瘍        泌尿, 生殖     頭頸部       食道癌

European         13-45%   17-40%   10-13%      7-18%      4-9%      2-6%

North American   15-35%   18-27%   8-14%       NA         6-8%      NA

Asian            23-32%   3-4.3%   7.6-44%     12-14%     5-12%     1-10%



           悪性腫瘍による高Ca血症を疑った場合,
           先ず 肺癌, 乳癌, 血液腫瘍, 腎癌, 頭頸部癌をCheck

           悪性腫瘍を疑わせる他の所見としては,
           貧血, LDH↑, Alb↓, 低K合併など
高Caを来す稀な疾患
                                                        J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6316-22


      1,25(OH)2D上昇を伴う高Ca血症
        Wegener肉芽腫       急性肉芽腫性肺炎                    Silicone granulomatosis   Lipoid pneumonia

        猫ひっかき病           慢性透析による肝肉芽腫症                BCG治療                     新生児の皮下脂肪壊死

        クローン病            Talc granulomatosis         8-Cl-cAMP治療



      Occult milk-alkali syndromeによる高Ca血症
                                               Betel chewingに含まれる貝の殻           大量のチーズ摂取

                                               Buffered aspirinの過量服薬           Munchausen症候群


      PTHrP上昇を伴う高Ca血症
SLE                              肺, 胸腔のリンパ浮腫                副甲状腺機能低下症患者の妊娠後期, 授乳

HIV-associated lymphadenopathy   妊娠中の高度乳腺過形成                卵巣, 腎の良性腫瘍. 褐色細胞腫

                                                                                     34
薬剤による高Ca血症
                        急性間質性腎炎患者のOmeprazole          重症患者へのGH               Foscarnet     8-Cl-cAMP治療

                        テオフィリン中毒                      Parenteral nutrition   HBVワクチン Manganese中毒




               Unknown Mechanism
        好酸球性肉芽腫                     Diffuse octeoclastosis                   慢性肝障害

        Leprosy in RA               パラフィン肉芽腫                                 Type I Gaucher病の肺炎

        AIDS患者のMAC症                 ブルセラ症                                    SLEのリンパ浮腫

        AIDS患者のCMV感染                ACTH単独欠損症                                Juvenile RA

        慢性ベリリウム肺                    ステロイド中断                                  IL-6高値のリンパ節腫大

        Nocardia asteroides 心外膜炎    甲状腺機能低下症患者の低Calダイエット




                                                                                           35
J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6316-22
小児, 新生児の高Ca血症
                                  Jansen’s osteodystrophy         Renal tubular acidosis

                                  Hypophosphatasia                Phosphate depletion in severe prematurity

                                  Williams-Beuren syndrome        Subcutaneous fat necrosis of the newborn

                                  Primary oxalosis                Infantile hypothyroidism

                                  Congenital lactase deficiency

                                  Down’s syndrome


               Pseudohypercalcemia
                                  アルブミン高値

                                  Thrombocythemia

                                  M蛋白へのCa結合




                                                                                             36
J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6316-22
高Ca血症; 治療
                         From the ICU book
                         NEJM 2005;352:373-9


 症候性 or Ca >14(Ion Ca >3.5mmol/L)で開始

   補液 & 利尿, リン補正

   大量補液; 急性期では200-500ml/hrで開始. 脱水, 心機能に応じて調節

   フロセミド; 20-40mg IV, 脱水症改善されればすぐに導入.
    尿細管でのCa再吸収阻害. 排尿によるWash out

   リンの補充; 低P(≤3.0mg/dL)あれば補正. >3.0mg/dLを維持する
高Ca血症; 治療
                             From the ICU book
                             NEJM 2005;352:373-9


 1st line medication 

   Bisphosphonate IV 
   ・ Zoledronate(ゾメタ® 4mg)
    4mgをNS, 5%TZ 50mlに溶解して, ≥15minかけてDIV
   ・ Pamidronate(アレディア® 15, 30mg)
    60-90mgをNS, 5%TZ50-200mlに溶解して≥2hrかけてDIV

      効果は2-4日で出現, 4-7日で60-90%が正常化
      効果発現が遅いため, 高Caと診断されればすぐに投与!
      4-10日目で再投与しても良い

 腎不全患者では透析の適応.
Zoledronate(ゾメタ) vs Pamidronate(アレディア)

         悪性腫瘍による高Ca血症(≥12mg/dL)患者287名のDB−RCT.
         Zoledronate 4, 8mg 5minでIV
          vs Pamidronate 90mg ≥2hrでDIV. の2群で比較.

         Outcome
                      Outcome              Zoledronate 4mg   Zoledronate 8mg   Pamidronate 90mg

                      10d-CR(≤10.8mg/dL)   88.4%(p=0.002)    86.7%(p=0.015)    69.7%(RS)

                      4d-CR                45.3%             55.6%             33.3%

         副作用は特に3群で有意差無し.

    ゾメタ4mgが初期治療としてはBetter.
                 562




J Clin Oncol 19:558-567                                                          39
Bisphosphonateは腎障害(+)患者には注意

  動物実験上で, Azotemiaとの関連が示唆されている.

  American Society of Clinical Oncologyでは,
  Cre≤3.0mg/dLならば特にDose調節する必要は無いとしている.

  実際, Bisphosphonateが腎障害増悪に直接関与したとの
  人間を対象としたEvidenceはまだ無し.

  前述のRCTではCre>4.5mg/dLは母集団より除外されている.
   → 逆に言えば, Cre<4.5mg/dLならばOK?
                                             NEJM 2005;352:373-9




                                                     40
高Ca血症; 治療
                                 From the ICU book
                                 NEJM 2005;352:373-9


 2nd line medications
    Glucocorticoids; PSL 60mg po 10日間
    Hydrocortisone(ソル・コーテフ等) 200mg/day IV, 3日間継続
            リンパ性腫瘍の増殖抑制, Vit Dの作用の抑制

    Mitharamycin, Picamycin(Mithracin®) 未承認

    Calcitonin(エルシトニン® 10U) SQ, IM 4-8U/kg 12hr
    上記ならば50kgの患者で200-400U.
    国内の保険適用量は40U IM or 2-3hrでDIV, q12hr.
    圧倒的に量が少ない! >> 効かない, 効果が短いといった印象.
    高Ca血症の原因への対応(骨再吸収の抑制)
Primary Hyperparathyroidism
               外科治療Criteria
   血中Ca濃度 >=12mg/dL @ Any time

   Hyperparathyroid crisis(致死的な高Caの既往)

   著明な高Ca尿症(>400mg/d)

   腎石症

   腎障害

   嚢胞性線維性骨炎

   骨皮質密度の低下
       骨量の低下(年齢調節-2SD未満, Z score <2)

   神経筋症状(近位筋委縮, 筋力低下, 反射亢進, 歩行障害)

   年齢 <50yr

                           (Ann Intern Med 1991;114:593-7)

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  • 2. Calcium 血中Caは8.5-10.5mg/dLに厳密にコントロールされる 血清Caは全体内Caの1%程度, 99%は骨に貯蔵 腎臓では近位尿細管にて60-70%再吸収 上行脚にて10%が再吸収 遠位, 集合管にて10%が再吸収
  • 3. 体内のCa動態 蛋白結合 Ca (80%がAlbとの結合) キレート(HCO3-Ca-HCO3) Ionized Fraction (Free) 40% 正常値 4-5.6mg/dL(1-1.4mmol/L) 症候に重要なのはFree Ca, Ionized Ca 血清Ca = Free Ca + Protein-binding Ca Alb; 1g/dL ↓ Total Ca; 0.8mg/dL ↓ 1mmol/L 4mg/dL
  • 4. Ionized Ca アシドーシスでは 蛋白結合CaがDown → Ionized Ca UP pHが0.1減少すると, Ionized Caは0.05mmol/L上昇する アルカローシスでは 蛋白結合CaがUP → Ionized Ca Down → 低Ca症状の出現 (でも血清Caは不変) ヘパリン, クエン酸, EDTAはCaと結合 採血時のスピッツにより見た目低Ca血症を来たす 大量輸血後の低Ca遷延も多い
  • 5. Caの調節機構; PTH, Vit D PTH ↑ Negative Feedback VitD; 1-α-Hydroxylase活性↑ 消化管 Calcitriol(1, 25(OH)2D)↑ Ca, PO4吸収↑ Ca↑ 骨; 骨代謝↑ PO4↑ 最終的には 腎; Ca再吸収上昇 Ca↑ Ca ↑  PO4再吸収低下 PO4↓ PO4 正常
  • 6. Caの調節機構; Ca-SR Ca Sensing Receptor 副甲状腺, 腎, 骨髄, 破骨細胞, 造骨細胞, 乳房, 甲状腺C cell, Gastrin-secreting cell, 小腸 ect… Ca2+上昇 PTHの分泌低下, 腎のCa排泄増加, 腸管での吸収低下… Ca2+低下 PTHの分泌亢進, 腎のCa排泄低下, 腸管での吸収亢進… と, 受容体の存在する臓器各々で反応する. Ca-SRの反応性低下, 無反応 高Ca血症 + PTH正常~高値 Familial Hypocalceuric Hypercalcemia (ヘテロ) Neonatal Severe Hyperparathyroidism (ホモ) Ca-SRの反応性亢進 低Ca血症を来すことも知られている
  • 7. Parathyroid Hormone PTH; 84個のアミノ酸より構成 半減期は2-4min, 肝臓, 腎臓代謝 [N末端]-[中央部分]-[C末端] で構成 PTH分泌UP; Ca低下, PO4上昇, Calcitriol低下 PTH分泌DOWN; 低Mg血症, Hypoparathyroid Ca ion低下はCa-sensing receptor(CaSR)で感知 (甲状腺C cell, 副甲状腺, 腎臓に存在) 特に腎臓では迅速に上行脚での再吸収を調節 排泄調節する PTHの測定 C末端, N末端のAssay 代謝物, 不活性物を測定, CKDで上昇 INTACT PTHそのものを測定(正常値 20-60pg/mL)
  • 9. Vitamin D Vitamin 外部より摂取することがVitalなもの 魚の脂肪に含まれるVit D2,D3の摂取 日光暴露により皮膚で7-dehydrocholesterolよりD3が合成 肝臓にてVit D Calcidiol(25(OH)D) 腎臓にてCalcidiol Calcitriol (酵素;CYP27B1)(1,25(OH)2D) CYP27B1 様々なホルモンにて調節される酵素 PTH, Estrogen, Calcitonin, Prolactin, GH, Ca低下, P低下 Calcitriol(活性Vit D) @腸管 Ca, P吸収UPが最も重要な作用 他, 腎, 骨へ作用 PTH分泌にはNegative feedbackをかける
  • 10. Calcitonin 32個のアミノ酸より構成. 甲状腺 Parafollicular C cellより分泌される 骨破壊の抑制, 腸管からのCa吸収抑制, 腎でのCa, P排泄低下 髄様癌, 妊娠中に高値となる
  • 11. 低Ca血症; 症状 無症候性低Ca血症 Ionized Ca >3.2mg/dL(0.8mmol/L) Total Ca; 8.0-8.5mg/dL 食事内Ca摂取を増やすことで対応 1000mg/day 症候性低Ca血症 Ionized Ca< 2.8mg/dL(0.7mmol/L) Total Ca< 7.0mg/dL 症状; テタニー, 麻痺, 低血圧, 痙攣, Chovostek’s, Trousseau’s signs, 徐脈 心収縮障害, QT延長
  • 12. ECG; QT延長 (ST部分の延長がPoint)
  • 13. Ionized Hypocalcemia @ ICU. From the ICU book Alkalosis  • Fat embolism  輸血(15%); 輸血内のCitrateによる • 低Mg血症(70%) 人工心肺; ヘパリンの使用 • 膵炎 薬剤 • 腎障害(50%) アミノグリコシド(40%) • 敗血症(30%) シメチジン(30%) *()内は合併率 ヘパリン(10%) テオフィリン(30%) フッ化水素暴露
  • 14. Ionized Hypocalcemia @ OutPt. Vit D欠乏症 Intake不足(吸収障害, 低栄養) Calcidiol産生低下(肝傷害, 肝硬変) Calcidiol Calcitriol変換阻害(CKD Stage 3-5) 副甲状腺機能低下症 外科切除, 自己免疫, 低Mg血症, など 偽性副甲状腺機能低下症 低Ca, 低P, 高PTHの病態 組織でのPTH反応低下 Type Ia; Albright’s hereditary osteodystrophy 短頚, 円形顔, 肥満, 短指など PTH IVへの反応性の低下が診断となる
  • 15. Ionized Hypocalcemia @ OutPt. Caの組織消費 膵炎, 悪性腫瘍による骨硬化などで消費され減少 Hungry bone syndrome 副甲状腺機能亢進症 副甲状腺切除後, 急激にCa, Pが低下する病態 横紋筋融解症, 腫瘍崩壊症候群 血清P上昇し, Caと結合 Citrateの注射, 輸血, 敗血症でも低下
  • 16. Hypoparathyroidism 副甲状腺低下症の原因 (NEJM 2008;359:391-403) 外科切除後; 最も多く, 甲状腺切除後の0.5-6.6%で合併 専門施設では0.9-1.6%, 副甲状腺1つあれば賄える 自己免疫; Polyendocrine syndrome type 1(APS-1)に合併 Radiation; 稀 金属沈着; Hemochromatosis, Wilson’s Diseaseに合併 腫瘍浸潤; Metaによる産生抑制 Genetic; いろいろ 可逆性; 低Mg, 高Mg, CaSR活性抗体の存在(先天性) PTH作用低下; 偽性副甲状腺低下症 Type1-3
  • 17. CaSR異常では尿中Caの増加が特に著しい CaSR異常 vs その他の副甲状腺機能低下症 24hr尿の[Ca]/[Cr]を比較; 0.362 : 0.093と有意差あり 血中Ca正常者では 0.331 (J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4583-91)
  • 18. 低Ca血症; 治療 症候性低Ca血症 → 迅速な補正が必要 低Mgがあれば対応 100-200mg Ca IV (カルチコール2A 10-20minで) (急速IVは心障害を来たすので注意) カルチコール®では2-3hrしか血中Caを上昇させない → 輸液内へ混注し, DIVも併用(0.5-1.5mg/kg/hr) P, HCO3含有液との混注はNG (沈殿する) ・グルコン酸Ca(カルチコール®) 8.5% 10ml (78.5mg) ・塩化Ca(塩化Ca注20mEq®) 20mL (400mg) *Ca 40mg → 1mmol → 2mEq
  • 19. 低Ca血症 治療ゴール 慢性の低Caでは, 1000-2600mg/d bid-tidの内服で治療 原疾患の治療も重要(Vit D補充など) 治療ゴール 症状の改善 Alb補正 血中Ca が正常値下限(8.0-8.5mg/dL) 24hr尿 [Ca] < 300mg 24hr尿 [Ca]x[P] < 55 > 55ではCaの組織析出を誘導(腎, Lens, 基底核) Ophthalmoscopyによる石灰化の評価はフォロー中に必要
  • 20. 高Ca血症 AFP 2003;67:1959-66 高Ca 細胞膜の過分極を引き起こす
  • 21. 高Ca血症 90%が副甲状腺機能亢進症 or 悪性腫瘍 他にはThyrotoxicosis, 薬剤性(Lithium, thiazide) 症状は非特異的 GI; 嘔気, 嘔吐, 便秘, イレウス, 膵炎 心臓; 低循環, 低血圧, QT短縮 腎臓; 多尿, 尿細管石灰化 神経; 混乱, 意識レベル低下, 昏睡 Ca 10.5-12mg/dL; Mild: 無症候であることが多い Ca >12mg/dL(Ion Ca > 3.0mmol/L)で出現 Ca >14mg/dL(Ion Ca > 3.5mmol/L)でほぼ100%, 致命的
  • 22. “Stones, bones, abdominal moans and psychic groans” Renal “Stones” GI “abdominal moans” Cardiovascular  腎, 尿路結石  悪心, 嘔吐  高血圧  腎性尿崩症  食欲低下, 体重減少  QT間隔短縮  脱水  便秘, 腹痛  不整脈  腎石灰化  膵炎, 消化性潰瘍  血管石灰化 Skeleton “bones” Neuromuscular  “psychic groans” Other  骨痛, 関節炎  Osteoporosis  集中障害, 記憶障害  掻痒感  嚢胞性線維性骨炎  昏迷, 昏睡  角膜炎, 結膜炎  (副甲状腺機能亢進症)  いらいら, 疲労感  筋力低下  角膜石灰化
  • 23. 85歳女性, CRF  Ca製剤, Mg製剤, Digitoxin内服中  Ca = 13.4mg/dL
  • 24. 高Ca血症 高Caは腎性尿崩症の原因の1つ Volume低下により高Ca血症の増悪を来す QT短縮はあるが, 不整脈は稀 ジギタリス中毒による不整脈の頻度が高い 鑑別診断 悪性腫瘍; 骨融解, PTH-related Peptide, 血液腫瘍(異所性産生), 1,25-(OH)2D 80% 副甲状腺機能亢進症; Primary, (Secondary, Tertiary) 甲状腺機能亢進症, 副腎不全, 褐色細胞腫, Vipoma 肉芽腫性病変(サルコイドーシス, 結核, Leprosy, Fungal) 薬剤性; Vit D, サイアザイド, エストロゲン, 抗エストロゲン, アンドロゲン, Vit A, Lithium 寝たきり, 中心静脈栄養, 腎障害, 家族性(CaSR異常)
  • 26. 原因精査 1. 治療可能な原因を評価 薬剤, 腎不全合併 原因薬剤を中止, 再評価 2. 副甲状腺は関連している? Intact PTHを評価 3-a; PTH上昇 or 正常 副甲状腺機能亢進 or 腎性? 24hr蓄尿中Ca量を評価   低下していればFamilial Hypocalciuric hypercalcemia (< 10mg/dL)   正常, 高値ならば, Primary, Tertiary Hyperparathyroidism 副甲状腺機能亢進症の80%が腺腫によるもの
  • 27. 原因精査 3-b; PTH抑制 悪性腫瘍を評価 症状, PTHrP, ALP ; Solid tumorを示唆 Calcitriol上昇; リンパ腫, 肉芽腫性疾患 多発性骨髄腫 悪性腫瘍が否定的ならば, 他の内分泌疾患を評価 Hyperthyroidism; TSH, fT4  副腎不全; Cortisol 末端肥大症; Insulin-like GF1, 下垂体MRIなど
  • 28. 検査値による原因推定 DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF HYPERCALCEMIA SERUM CALCIUM MG% Primary hyperparathyoid vs Other r20 : I PHPTでは血清Caは≤12.5mg/dLが殆ど. I b18 I A >14mg/dLとなることは稀 I I 0 AX A A I-1 6 8 ×; 転移性癌, .X AA XAXXX A A. XAAXX B~.K~~- ▲; 悪性腫瘍由来, 液性高Ca血症 x ox xxxx X XXAOA □; Thyrotoxicosis AA OX AX . .X .XXX XAOXX 110 I I 16 I PRIMARY 28 O T H E R Journal of Bone and Mineral Research 1991;6:S51-9 HYPERPARATHYROlD HYPERCALCEMIAS
  • 29. PHPTでは血清Clは高値である傾向 I I r20 : . . I I I I 0 ..*.. 0. b18 I ........... 0. I ............. A -1 1 0 - I ........... 0 AX A A 0 .................... - I A I A Discriminant Score I-1 6 ...... DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF HYPERCALCEMIA S51 I 0 8 .X of accuracy for each test are shown in A A Table 6. In the ab- 105 PHPT vs Otherの鑑別に有用. A sence of vomiting and diuretic use, A X X Xthe Xserum chloride xxxx D I SC R I MI N A N T S C ORE 00. 00 .. I xxx 0.. A A. proved to be the most reliable discriminator, with only 9% XAAXX 0.. 0 -1 03- d A . misclassifications. Thus, some have referred to the- serum B~.K~~ 000.00 x ox 0.22Hct + 0.76Cl chloride as “the poor man’s PTH assay.” Thyrotoxicosis I xxxx 0 XAXX I I AA X and 20% of HHM cases may also showOserum chloride XXA A 00 . -100- X A.AX I levels of 103 mEq/liter or higher. Serum calcium levels -1.5Ca -1.9P-77.4 OX AX 00 1I AX. - X. . ex .X I above 13.5 mg/dl are unusual in hyperparathyroidism but .XXX 0 - x 10 are almost the rule in untreated malignancies with hyper- XAOXX AAXAX Ca は血清Ca値と, I I calcemia. 0 I X0A.X I ex A discriminant function using the serum chloride, cal- 110 -95- AAXAX 4 A cium, and phosphorus and the hematocrit was derived so that a positive score indicates primary hyperparathyroid- 正常上限値の差(mg/dL) ism and a negative score another type of hypercalcemia I I X.A. X X I 0 I X.AX I with an overall accuracy of 95%, and an accuracy of 98% I I in the absence of vomiting, renal failure, or the use of -90- -- 0- 1 ------ A X PHPTではScore>0. diuretics. I I xx A ox I .X 0.22Hct + I 0.76CI - 1.5Ca,, I 16 1.9P 77.4 0 I XXXA - - I X 利尿薬使用により 0 XA. . I xxxxx .XX 0 I X -5 Calcium excess Caex is the difference between the total XX. I serum calcium expressed in milligrams per deciliter in a I PRIMARY OTHER I 陰性に傾く. given patient and the upper limit of normal for a given lab- oratory. TheA R Y P R I M hematocrit is expressedO T a percentage, the as H E R HYPER- HYPER- I A h PARATHY ROlD CALCEMIAS :i H Y P E R P A R A T H Y R O l D H Y P E R C A phosphorus S A chloride in millequivalents per liter, and the L C E M I A in ~~ ~ -10 milligrams per deciliter. 0 I The discriminant scores of 100 cases of primary hyper- I i: AA FIG. parathyroidism and 64 cases of other hypercakemiasver- FIG. 2. ○; 利尿薬, 嘔吐 in hyperparathyroidism 1. Serum calcium levels in hyperparathyroidism are Serum chloride levels I sus other hypercalcemicAll 5 patients meanprimary hyperpara- versus other forms of hypercalcemia. The mean of eac contrasted in Fig. 3. states. The with of each group is shown by dashes. The bestmisclassified with a is 12.5 mg/dl group is ×; 転移性癌, X -15 xx thyroidism who were discriminant level negative score shown by the dashes. The best discriminant lev I X X (3.12 were taking diuretics. The validitydisease; (A) mmol/liter). (X) Metastatic bone of this discriminant was 103 mEq/liter (103 mmol/liter): (0) humoral diuretics or vom I function using the serum calcium, chloride, and phospho- ▲; 悪性腫瘍由来, (A)humoral hyperca hypercalcemia of malignancy; (0)thyrotoxicosis. (From iting; (X) metastatic bone disease; 液性高Ca血症 . I A Lafferty and the hematocrit wasof calcium metabolismKeller cemia of malignancy; (0)thyrotoxicosis. (From Laffert rus FW 1988 Disorders tested prospectively by and and Keller”’) among 37 patients with G (ed.) Diagnosis parathyroid function. In: Mendelsohn verified primary hy- FW 1981 Primary hyperparathyroidism. Arch Intern Me -20 perparathyroidism and found to be correct in 35 for 95% □; Thyrotoxicosis and Pathology of Endocrine Diseases. Copyright a1988, 141:1761. Copyright 1981, American Medical Associa I X J.B. Lippincott Co.) This formula is not applicable to sepa- tion.) overall accuracy. 1 rating primary hyperparathyroidism from either normal subjects or patients with secondaryJournal of Bone and Mineral Research 1991;6:S51-9 PRIMARY OTHER HYPERPARATHY ROIDS HYPERCACCEMIAS hyperparathyroidism.
  • 30. 原因; Vit D overdoseを疑った時は サプリメントのVit Dは25-hydroxyvitamin D2 Overdoseを疑った際は, 25-hydroxyvitamin D3を測定 (1,25-dihydroxyvitamin D3ではない) Mφによる肉芽腫の形成(サルコイドーシス, TB, ホジキンリンパ腫) では腎外での25-hydroxyvitamine D2 Calcitriol合成が亢進 1,25-dihydroxyvitamin D3が上昇する 短期間のステロイド投与が有効
  • 31. 高Ca血症の原因頻度 Internal Medicine 2007;46:23-8 日本人145名の解析 @沖縄 原因 頻度(%) 原因 頻度(%) 悪性腫瘍 69.0[60.8-76.4] Primary Hyperparathyroidism 20.7[14.4-28.2]  ATL 24.1[17.4-31.9] Vit D由来 2.8[0.8-6.9]  肺癌 17.2[11.5-24.4] 不明 2.1[0.4-5.9]  Non-Hodgkin Lymphoma 3.5[1.1-7.9] 多源性 5.5[2.4-10.6]  MM 2.8[0.8-6.9]  腎細胞癌 2.8[0.8-6.9]  卵巣癌 2.8[0.8-6.9]  乳癌 2.8[0.8-6.9]  肝細胞癌 2.1[0.4-5.9]  子宮頸癌 1.4[0.2-4.9]  その他悪性腫瘍 9.7[5.4-15.7]
  • 32. 悪性腫瘍と高Ca血症 NEJM 2005;352:373-9 悪性腫瘍の約20-30%に高Ca血症を合併 高Ca血症の機序としては主に4つ 骨融解性 20% サイトカイン, ケモカイン, PTHrP 乳癌, MM, リンパ腫 ホルモン由来 80% PTHrP 平上皮癌, 腎癌, 卵巣癌, HTLV, 乳癌 1,25(OH)2D分泌 <1% 1,25(OH)2D リンパ腫 異所性副甲状腺機能亢進 <1% PTH 様々 高Ca血症を来たす悪性腫瘍は通常大きく, 検査により容易に判明することが多い.  [Neuroendocrine tumor(Islet tumor, 褐色細胞腫)を除く] 必ずPHPTのCheckも必要 (悪性腫瘍+高Caのある133名中, 8名がPHPTであった) 32
  • 33. Ca↑を来す悪性腫瘍の原発巣 Internal Medicine 2007;46:23-8 人種別の頻度 人種 肺癌 乳癌 血液腫瘍 泌尿, 生殖 頭頸部 食道癌 European 13-45% 17-40% 10-13% 7-18% 4-9% 2-6% North American 15-35% 18-27% 8-14% NA 6-8% NA Asian 23-32% 3-4.3% 7.6-44% 12-14% 5-12% 1-10% 悪性腫瘍による高Ca血症を疑った場合, 先ず 肺癌, 乳癌, 血液腫瘍, 腎癌, 頭頸部癌をCheck 悪性腫瘍を疑わせる他の所見としては, 貧血, LDH↑, Alb↓, 低K合併など
  • 34. 高Caを来す稀な疾患 J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6316-22 1,25(OH)2D上昇を伴う高Ca血症 Wegener肉芽腫 急性肉芽腫性肺炎 Silicone granulomatosis Lipoid pneumonia 猫ひっかき病 慢性透析による肝肉芽腫症 BCG治療 新生児の皮下脂肪壊死 クローン病 Talc granulomatosis 8-Cl-cAMP治療 Occult milk-alkali syndromeによる高Ca血症 Betel chewingに含まれる貝の殻 大量のチーズ摂取 Buffered aspirinの過量服薬 Munchausen症候群 PTHrP上昇を伴う高Ca血症 SLE 肺, 胸腔のリンパ浮腫 副甲状腺機能低下症患者の妊娠後期, 授乳 HIV-associated lymphadenopathy 妊娠中の高度乳腺過形成 卵巣, 腎の良性腫瘍. 褐色細胞腫 34
  • 35. 薬剤による高Ca血症 急性間質性腎炎患者のOmeprazole 重症患者へのGH Foscarnet 8-Cl-cAMP治療 テオフィリン中毒 Parenteral nutrition HBVワクチン Manganese中毒 Unknown Mechanism 好酸球性肉芽腫 Diffuse octeoclastosis 慢性肝障害 Leprosy in RA パラフィン肉芽腫 Type I Gaucher病の肺炎 AIDS患者のMAC症 ブルセラ症 SLEのリンパ浮腫 AIDS患者のCMV感染 ACTH単独欠損症 Juvenile RA 慢性ベリリウム肺 ステロイド中断 IL-6高値のリンパ節腫大 Nocardia asteroides 心外膜炎 甲状腺機能低下症患者の低Calダイエット 35 J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6316-22
  • 36. 小児, 新生児の高Ca血症 Jansen’s osteodystrophy Renal tubular acidosis Hypophosphatasia Phosphate depletion in severe prematurity Williams-Beuren syndrome Subcutaneous fat necrosis of the newborn Primary oxalosis Infantile hypothyroidism Congenital lactase deficiency Down’s syndrome Pseudohypercalcemia アルブミン高値 Thrombocythemia M蛋白へのCa結合 36 J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6316-22
  • 37. 高Ca血症; 治療 From the ICU book NEJM 2005;352:373-9 症候性 or Ca >14(Ion Ca >3.5mmol/L)で開始 補液 & 利尿, リン補正 大量補液; 急性期では200-500ml/hrで開始. 脱水, 心機能に応じて調節 フロセミド; 20-40mg IV, 脱水症改善されればすぐに導入.  尿細管でのCa再吸収阻害. 排尿によるWash out リンの補充; 低P(≤3.0mg/dL)あれば補正. >3.0mg/dLを維持する
  • 38. 高Ca血症; 治療 From the ICU book NEJM 2005;352:373-9 1st line medication  Bisphosphonate IV  ・ Zoledronate(ゾメタ® 4mg)  4mgをNS, 5%TZ 50mlに溶解して, ≥15minかけてDIV ・ Pamidronate(アレディア® 15, 30mg)  60-90mgをNS, 5%TZ50-200mlに溶解して≥2hrかけてDIV 効果は2-4日で出現, 4-7日で60-90%が正常化 効果発現が遅いため, 高Caと診断されればすぐに投与! 4-10日目で再投与しても良い 腎不全患者では透析の適応.
  • 39. Zoledronate(ゾメタ) vs Pamidronate(アレディア) 悪性腫瘍による高Ca血症(≥12mg/dL)患者287名のDB−RCT. Zoledronate 4, 8mg 5minでIV  vs Pamidronate 90mg ≥2hrでDIV. の2群で比較. Outcome Outcome Zoledronate 4mg Zoledronate 8mg Pamidronate 90mg 10d-CR(≤10.8mg/dL) 88.4%(p=0.002) 86.7%(p=0.015) 69.7%(RS) 4d-CR 45.3% 55.6% 33.3% 副作用は特に3群で有意差無し. ゾメタ4mgが初期治療としてはBetter. 562 J Clin Oncol 19:558-567 39
  • 40. Bisphosphonateは腎障害(+)患者には注意 動物実験上で, Azotemiaとの関連が示唆されている. American Society of Clinical Oncologyでは, Cre≤3.0mg/dLならば特にDose調節する必要は無いとしている. 実際, Bisphosphonateが腎障害増悪に直接関与したとの 人間を対象としたEvidenceはまだ無し. 前述のRCTではCre>4.5mg/dLは母集団より除外されている.  → 逆に言えば, Cre<4.5mg/dLならばOK? NEJM 2005;352:373-9 40
  • 41. 高Ca血症; 治療 From the ICU book NEJM 2005;352:373-9 2nd line medications Glucocorticoids; PSL 60mg po 10日間 Hydrocortisone(ソル・コーテフ等) 200mg/day IV, 3日間継続 リンパ性腫瘍の増殖抑制, Vit Dの作用の抑制 Mitharamycin, Picamycin(Mithracin®) 未承認 Calcitonin(エルシトニン® 10U) SQ, IM 4-8U/kg 12hr 上記ならば50kgの患者で200-400U. 国内の保険適用量は40U IM or 2-3hrでDIV, q12hr. 圧倒的に量が少ない! >> 効かない, 効果が短いといった印象. 高Ca血症の原因への対応(骨再吸収の抑制)
  • 42. Primary Hyperparathyroidism   外科治療Criteria 血中Ca濃度 >=12mg/dL @ Any time Hyperparathyroid crisis(致死的な高Caの既往) 著明な高Ca尿症(>400mg/d) 腎石症 腎障害 嚢胞性線維性骨炎 骨皮質密度の低下 骨量の低下(年齢調節-2SD未満, Z score <2) 神経筋症状(近位筋委縮, 筋力低下, 反射亢進, 歩行障害) 年齢 <50yr     (Ann Intern Med 1991;114:593-7)