Imunologia Básica

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Imunologia Básica: Funções e distúrbios do sistema imunológico. Abbas, K. A.; Lichtman, A. H. 2 ed, Elsevier.

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Imunologia Básica

  1. 1. Imunodeficiencias Congenitas e Adquiridas Doenfas Causadas par Respostas Imunol6gicas Deficientes alhas no desenvolvimento e nas fun<;6es do sistema imunol6gico resultam em suscetibili- dade aumentada a infec<;oes e aumento da inci- dencia de certas neoplasias. Essas consequencias da debilidade do sistema imunologico sac previsi- veis, pois, como enfatizado neste livro, a fun<;ao normal do sistema imunol6gico e defender os in- dividuos contra infec<;oes e algumas neoplasias. Os disturbios causados pela deficiencia imuno- 16gica sac chamados de doen<;as de imunodefi- ciencia. Algumas dessas doen<;as podem resultar de anormalidades geneticas em urn ou mais com- ponentes do sistema imunologico; estas sac cha- madas de imunodeficiencias congenitas (ou primarias). Outras falhas no sistema imunologico podem resultar de infee<,:oes, anormalidades nu- tricionais ou tratamentos que causam perda ou fun<;:aoinadequada de varios componentes do sistema imunologico; estas sac cham adas de imuno- deficiencias adquiridas (ou secundarias). Neste capitulo, descreveremos as causas e a patogenese das imunodeficiencias congenitas e adquiridas. Entre as doen<;as adquiridas, este capitulo enfatiza a sindrome de imuno- deficiencia adquirida (AIDS), a doen<;a que resulta de infec<;6es pdo virus da imunodeficiencia humana (HIV) e que e urn dos mais devastadores problemas de saude do mundo. As seguintes questoes serao tratadas: ~~ ~~ Imunodeficiencias Congenitas (Primarias) • Defeitosna Maturagaodos Linfocitos • DefeitosnaAtivagaoe Fungaodos Linfocitos • Defeitosna ImunidadeInata • AnormalidadesLinfocitariasAssociadasa OutrasDoengas Imunodeficiencias Adquiridas (Secundarias) Sindrome de Imunodeficiencia Adquirida (AIDS) • 0 Virusda ImunodeficienciaHumana(HIV) • Patogeneseda AIDS • CaracterfsticasClinicasda Infecgaopelo HIVeAIDS • Tratamentoe Estratl3giasde Vacinagao
  2. 2. Quais sao as mecanismos patogeneticos das doenc;as imunodeficientes comuns? (Informa- c;6esacerca de caracteristicas clinicas desses disturbios podem ser encontradas em livros de pediatria e medicina.) Como a HIV causa as anormalidades clinicas e patol6gicas da AIDS? • Quais abordagens estao sendo usadas para tratar as doenc;as imunodeficientes? Imunodeficiencias congenitas sac causadas por defeitos geneticos que levam ao bloqueio da maturac;ao ou func;aodos diferentes componentes do sistema imunol6gico. Estima-seque urn em cada 500 individuos nos Estados Unidos e na Europa sofra de imunodeficiencias congenitas de gravidade variavel. Todas as imunodeficiencias congenitas compartilham diversas caracteristi- cas, e a caracteristica em comum sac as complicac;6es infecciosas (Fig. 12-1). Entretanto, dife- rentes imunodeficiencias congenitas podem diferir consideravelmente nas manifestac;6esclinicas e patol6gicas. Alguns desses disturbios resultam em suscetibilidade muito aumentada a infec- c;6esque podem ser manifestadas logo ap6s a nascimento e podem ser fatais, a nao ser que as defeitos imunol6gicos sejam corrigidos. Outras imunodeficiencias congenitas levam a infecc;6es leves e podem ser detectadas na vida adulta. Na discussao seguinte, a patogenese de imunode- ficiencias selecionadas esta resumida, e diversas delas ja foram mencionadas em capitulos ante- riores para ilustrar a import:"tnciafisiol6gica dos varios componentes do sistema imunol6gico. Muitas imunodeficiencias congenitas sac 0 resultado de anormalidades geneticas que causam bloqueios na maturac;aodos linf6citos B, linf6citos T ou ambos (Figs.12-2 e 12-3). Os disturbios Tipo de imunodeficiencia Anormalidades histopatol6gicas e laboratoriais Consequencias infecciosas comuns Deficiencias Folfculos ausentes ou diminuidos Infec<;:oes bacterianas piogEmicas da celula B nos centros germinativos dos 6rgaos Iinf6ides Niveis reduzidos de Ig serica Deficiencias da As zonas de celulas T podem estar Infec<;:oesvirais e outras celula T reduzidas nos 6rgaos linf6ides microbianas intracelulares (p. ex., Rea<;:oesDTH reduzidas para Pneumocystis carinii, micobacteria antfgenos comuns atfpica, fungo) Deficiencias nas respastas Malignidades associadas a virus (p. ex., linfomas associadas proliferativas de celulas Taos ao EBV) mit6genos in vitro Deficiencias Deficiencias nas respostas Variavel; infec<;:oesbacterianas imunol6gicas inatas proliferativas de celulas Taos piogenicas mit6genos in vitro Figura 12-1 Caracterfsticas das doenc;:asde imunodeficiencia. As caracteristicas diagn6sticas importan- tes e manifestay6es clinicas das deficiencias imunol6gicas que afetam diferentes componentes do sistema imunol6gico estao resumidas. Dentro de cada grupo, doenyas diferentes e ate mesmo pacientes diferentes com a mesma doenya podem mostrar variayao consideravel.
  3. 3. Deficiencia de Btk (agamaglobulinemia ligada ao X) Maturagao de celula B 0==>01()~O=>OCelula- ~ pro=: jJ Pre-B <?elula B Celula B tranco ~ 7 Imatura madura Deficiencia de ADA, PNP (SCID autoss6mica) Deficiencia de RAG (SCID autoss6mica) Maturagao de celula T oLo{~=>@~~Celula- Pro-T it Pre-T Celula T Celula T tranco ~ dupla positiva unica positiva (imatura) (madura) Deficiencia de yc (SCID ligada ao X) Figura 12-2 Imunodeficiencias congenitas causadas por defeitos na maturaQ8.o dos !inf6citos. Imunodeficienciascausadas por defeitos geneticos na matura<;aodos linf6citos sao exibidas. Os caminhos da matura<;aolinfocitariasac descritos em mais detalhe no Capitulo 4. ADA, adenosina desaminase; PNP,purina nucleosfdeofosforilase; RAG, gene ativador da recombina<;ao. que se manifestam como defeitos em ambos os bra<;osde celulas T e B do sistema imunol6gico adaptativo sac c1assificadas como imunodeficiencias graves combinadas (SCID). Diversas anormalidades geneticas diferentes causam imunodeficiencias graves combinadas. Cerca de metade desses casos e ligada ao X, afetando apenas crian<;asdo sexo masculino. Cerca de 50% dos casos de SCID ligadas ao X sac causados por muta<;6esna subunidade de sinaliza- <;aode um receptor para citocinas. Esta subunidade e chamada de cadeia y comum (yc), porque e um componente dos receptores para numerosas citocinas, inc1uindo IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. (Como a cadeia yc foi primeiramente identificada como uma das tres cadeias do receptor da IL-2, ela e chamada de cadeia IL-2Ry.) Quando a cadeia yc nao e funcional, linf6citos imaturos nos estagios de celula pr6-T e pr6-B nao podem proliferar em resposta ao fator de crescimento principal para essas celulas, isto e, a IL-7. Respostas defeituosas para IL-7 resultam em reduzida sobrevivencia e matura<;ao dos precursores dos linf6citos. Em seres humanos, 0 defeito afeta sobretudo a matura<;ao das celulas T. A conseqiiencia desse bloqueio e uma pro- funda diminui<;ao nos numeros de celulas T maduras, imunidade celular deficiente e imunida- de humoral debilitada por causa da ausencia de celulas T auxiliares (mesmo que as celulas B possam amadurecer de forma quase normal). Cerca de metade dos casos de SCID autoss6mica e causada por muta<;6es em uma enzima chamada adenosina desaminase (ADA), que esta envolvida na quebra das purinas. A deficien- cia de ADA leva ao aCUmulode metab6litos t6xicos de purina nas celulas que estao sintetizan-
  4. 4. Doenc;a DeficiEmcias funcionais Mecanismo do defeito SCID Iigada ao X Aumento marcante de celulas Mutac;:6es geneticas na cadeia y T; celulas B aumentadas ou comum do receptor de citocina, normais; redu<;:aoda Ig serica maturac;:ao defeituosa de celulas T devido a perda de sinais da IL-7 SCID autossomica Diminuic;:ao progressiva nas A deficiencia de ADA ou PNP recessiva devido a celulas BeT (principalmente T); leva ao acumulo de metab61itos deficiencia de ADA, reduc;:aoda Ig serica na t6xicos nos linf6citos deficiencia de ADA, celulas B e PNP Ig sericas normais na deficiencia de PNP SCID autossomica Diminuic;:ao de celulas T e B; Maturac;:ao defeituosa de celulas recessiva devido a reduc;:aoda Ig serica T e B; base genetica outras causas desconhecida na maioria dos casos; podem ser mutac;:6es nos genes RAG ~ IlmUnOdefiCienCias de celulas B ~ I 'I> ~ J U ~ Doenc;a Deficiencias funcionais Mecanismo do defeito Agamaglobulinemia Diminuic;:ao em todos os isotipos Bloqueio na maturac;:ao alem das ligada ao X Ig; diminuic;:ao do numero de celulas pre-S por causa da celulas B mutac;:ao na tirosina cinase da celula B Delec;oes de cadeias Ausencia de IgG1, IgG2 ou Delec;:aocromoss6mica no 14q32 pesadaslg IgG4; algumas vezes (locus da cadeia pesada Ig) associ adas a ausencia de IgA ou IgE Ilmunodeficiencias de celulas T Doenc;a Deficiencias funcionais Mecanismo do defeito Sfndrome de Celulas T diminufdas; celulas B Desenvolvimento anormal dos 3Q DiGeorge normais; Ig serica normal ou e 4Qarcos branquiais levando diminufda a hipoplasia tfmica Figura 12-3 Caracterfsticas das imunodeficiencias congenitas causadas por defeitos na maturagao dos Iinf6citos. As imunodeficiencias congenitas nas quais os bloqueios geneticos sac conhecidos e suas principais caracteristicas esti'io resumidas. do ativamente DNA, isto e, celulas em prolifera<;ao. Os linfocitos, que proliferam ativamente durante as suas matura<;6es, sac lesados pelo acD.mulo desses metabolitos toxicos. A deficiencia de ADA resulta num bloqueio maior na matura<;ao de celulas T em compara<;ao com a das celulas B; a imunidade humoral deficiente e, em grande parte, uma conseqiiencia da perda da fun<;ao da celula T auxiliar. Outra causa importante de SCID autoss6mica e a muta<;ao numa enzima envolvida na sinaliza<;ao pela cadeia de receptor da citocina "(c. Essas muta<;6es resul- tam nas mesmas anormalidades das SCID ligadas ao X devido as muta<;6es "(c, descritas previa- mente. Causas raras de SCID autoss6micas sac as muta<;6es nos genes RAG 1 ou RAG2, que
  5. 5. codificam os componentes linfocitarios especificos da recombinase VDJ que saG necessarios para recombina<;:6es dos genes de imunoglobulinas e receptores de celulas T e matura<;:ao linfocitaria (Cap. 4). A causa de cerca de 50% dos casos das formas autoss6mica e ligada ao X da SCID nao e conhecida. A sindrome clinica mais comum causada por um bloqueio na matura<;:ao de celulas B e a agamaglobulinemia ligada ao X. Neste disturbio, as celulas B na medula 6ssea saG incapazes de amadurecer alem do estagio de pre-celula B, resultando numa diminui<;:aoimportante ou ausencia de linf6citos B maduros e imunoglobulinas sericas. A doen<;:ae causada por muta<;:6esnum gene que codifica a cinase, chamado tirosina cinase de celulas B (Btk), resultando na falha de produ- <;:aoou fun<;:aodesta enzima. 0 papel exato da Btk na matura<;:ao de celulas B nao e conhecido. A enzima e ativada pelos receptores de celulas pre-B expressos nas celulas pre-B e acredita-se que participe no fornecimento de sinais bioquimicos que promovem a matura<;:ao destas celu- las. 0 gene para essa enzima esta localizado no cromossomo X. Portanto, as mulheres que tem um alelo mutante do gene Btk em um dos cromossomos X saG portadoras da doen<;:a,e os filhos de homens que herdam 0 cromossomo X anormal saG afetados. Paradoxalmente, cerca de um quarto dos pacientes com agamaglobulinemia ligada ao X desenvolve doen<;:as auto-imunes, sobretudo artrites. Nao e conhecido 0 motivo pelo qual uma deficiencia imunol6gica deve levar a uma rea<;:aotipica de respostas imunol6gicas excessivas ou descontroladas. Defeitos seletivos na matura<;:ao de celulas T saD muito raros. 0 mais freqiiente desses e a sindrome de DiGeorge, que resulta do desenvolvimento incompleto do timo (e das glandulas paratire6ides) e numa falha da matura<;:aodas celulas T. Os pacientes com esta doen<;:atend em a melhorar com a idade, talvez porque a pequena quantidade de tecido timico que realmente se desenvolve e capaz de assegurar alguma matura<;:ao de celulas T. A SCID e fatal no inicio da vida, a nao ser que 0 sistema imunol6gico do paciente seja reconstituido. 0 tratamento mais utilizado e 0 transplante de medula 6ssea, com casamento cuidadoso de doador e receptor para evitar doen<;:aenxerto-versus-hospedeiro potencialmente grave. Para alguns defeitos selecionados de celulas B, os pacientes podem receber anticorpos isolados de doadores saudaveis para prover imunidade passiva. A terapia de substitui<;:ao de imunoglobulinas apresentou enorme beneficio na agamaglobulinemia ligada ao X. 0 tratamen- to ideal para todas as imunodeficiencias congenitas e a terapia de substitui<;:ao genetica. Este tratamento, no entanto, permanece um objetivo distante para a maioria das doen<;:as.Os resul- tados mais impressionantes da terapia genetica bem-sucedida foram relatados nos pacientes com SCID ligada ao X, mas, ate 0 momento, muito poucos pacientes foram tratados, e a eficacia de longo prazo dessa terapia e desconhecida. Em todos os pacientes com estas doen<;:as, as infec<;:6essaG tratadas com antibi6ticos de acordo com a necessidade. Conforme 0 entendimento das moleculas envolvidas na ativa<;:aoe funcionamento linfocitarios melhorou, muta<;:6ese outras anormalidades nessas moleculas que resultam em imunodeficien- cia tambem come<;:aram a ser reconhecidas. Muitos desses disturbios agora saD conhecidos (Fig. 12-4). A se<;:aoseguinte descreve algumas das doen<;:asem que linf6citos arnadurecem normal- mente, mas as fun<;:6esde ativa<;:aoe execu<;:aodas celulas saD defeituosas. A sindrome hiper-IgM ligada ao X e caracterizada pela troca de cadeias pesadas defeituosas de celulas B (isotipo), resultando na IgM como principal anticorpo serico e deficiencia grave de imunidade celular contra microorganismos intracelulares. A doen<;:ae causada por muta<;:6es no ligante CD40 (CD40L), a proteina da celula T auxiliar que se liga ao CD40 nas celulas B e macr6fagos, e assim faz a media<;:ao da ativa<;:ao dependente de celulas B e macr6fagos pela
  6. 6. Celulas T ' Macr6fago auxiliares Macrofago ativado ~tt~~~:ST.27©11~ ~=V 0CelulaT / virgem Muta<;:6esdo ligante CD40 ~~~~~~ntadora ~ Celula T ~ , de antigen os ~ auxiliar ~ Celula B ~ 14 Defeitos na sinalizar,;ao do@{$"'""""® complexo TCR; deficielncia . : ~ (G do MHC da c1asse II ~ " 0 :f Celula B 0--0' produtora de anticorpos Defeitos seletivos no isotipo Ig Mecanismos de defeito Sindrome hiper-lgM Defeitos na ativar,;ao de macr6fago e Mutar,;6es no Iigante ligada ao X celula B dependente de celula T auxiliar CD40 Deficiencias seletivas Redur,;ao ou ausencia de produr,;ao de Desconhecido; pode no isotipo de isotipos ou subtipos de imunoglobulinas ser defeito na imunoglobulina seletivos; suscetibilidade a infecr,;6es diferenciar,;ao de celula bacterianas ou ausencia de problemas B ou celula T auxiliar c1fnicos Expressao defeituosa Perda de expressao do MHC da classe II Mutar,;6es em genes do MHC da classe II: e ativar,;ao da celula T CD4+ prejudicada; que codificam fatores sindrome do linf6cito imunidade defeituosa celular e imunidade de transcrir,;ao desnudo humoral dependente de celula T necessarios para expressao de gene do MHC da c1asse II Defeitos na sinaliza~ao Diminuir,;ao de celulas T ou taxas Casos raros devido a ou expressao do anormais de subsistemas CD4+ e CD8+; mutar,;6es ou deler,;6es complexo receptor de diminuir,;ao da imunidade celular na modificar,;ao celulas T genetica de protefnas CD3, ZAP-70 Figura 12-4 Imunodeficiencias congenitas associadas a defeitos na ativar,;ao Iinfocitaria e funr,;oes efetoras. Imunodeficienciascongenitas podem ser causadas por defeitos geneticos na expressao de molecu- las necessarias para apresentar,;aode antigenos as celulas T, sinalizagaodo receptor de antigeno dos /inf6ci- tos B ou T, ativagaode celulas B e macr6fagos por celulasT auxiliares,e diferenciagaode celulas B produtoras de anticorpos. Exemplos mostrando os locals onde as respostas imunol6gicas podem ser bloqueadas sac ilustrados em A, e as caracteristicas de alguns disturbios sac resumidas em B.
  7. 7. celula T. 0 insucesso na expressao funcional do ligante CD40 leva a respostas deficientes e celulas T dependentes de celulas B, tais como mudan<;:a de classe na imunidade humoral e alha na ativa<;:aomacrofagica dependente de celula T na imunidade celular. Deficiencias geneticas na produ<;:aode isotipos Ig selecionados saG muito comuns; acredita- se que a deficiencia de IgA afete cerca de urn em 700 individuos, mas na maioria destas pessoas ela nao causa problemas clinicos. 0 defeito que causa estas deficiencias nao e conhecido na maioria dos casos; raramente, as deficiencias podem ser causadas por muta<;:6esna cadeia pesa- da Ig na regiao permanente dos genes. A imunodeficiencia comum variavel e urn grupo hete- rogeneo de doen<;:asque compreende a forma mais comum de imunodeficiencia primaria. Estas oen<;:assaG caracterizadas pela resposta diminuida dos anticorpos as infec<;:6ese niveis sericos reduzidos de IgG, IgA e com freqiiencia IgM. As causas fundamentais da doen<;:acomum varia- -el saG pouco conhecidas, mas incluem defeitos na matura<;:ao e ativa<;:aodas celulas B, assim como defeitos na fun<;:aodas celulas T auxiliares_ Os pacientes sofrem de infec<;:6esrecorrentes, oen<;:aauto-imune e linfomas. A ativa<;:ao defeituosa dos linf6citos T pode resultar da expressao deficiente das moleculas o complexo de histocompatibilidade maior (MHC). A sindrome do linf6cito desnudo e uma oen<;:acausada pela falha na expressao das moleculas do MHC da classe II, como resultado de muta<;:6esnos fatores de transcri<;:ao que normalmente induzem expressao do MHC da classe II. Recorde-se que as moleculas do MHC da classe II exibem antigenos peptidios para reconheci- mento pelas celulas T CD4 +, e que esse reconhecimento e fundamental para 0 amadurecimento e ativa<;:aodas celulas T. A doen<;:ae manifestada pela redu<;:aoprofunda de celulas T CD4 + por causa da falha no amadurecimento dessas celulas no timo e deficiencia da ativa<;:aonos 6rgaos linf6ides perifericos. Foram descritos pacientes ocasionais nos quais a imunodeficiencia e causada or muta<;:6esnas moleculas transdutoras de sinais das celulas T, citocinas e varios receptores. Anormalidades em dois componentes da imunidade inata, fag6citos e 0 sistema do comple- mento, saG causas importantes de imunodeficiencia (Fig. 12-5). A doen'$a granulomatosa cro- mca e causada por mutac,:6esna enzima fag6cito oxidase, que catalisa a produ<;:aode intermediarios microbicidas reativos a oxigenio nos lisossomas (Cap. 2). Como resultado, os neutr6filos e macr6fagos que fagocitam os microorganismos saG incapazes de extermina-Ios. 0 sistema imunol6gico tent a compensar essa deficiencia convocando urn numero maior de macr6fagos e ativando celulas T, que estimulam 0 recrutamento e a ativa<;:aode mais macr6fagos. Portanto, grupos de fag6citos acumulam-se ao redor de processos infecciosos por microorganismos intracelulares, mas os microorganismos nao pod em ser destruidos de forma eficaz. Esses grupos se assemelham a granulomas, dando origem ao nome desta doen<;:a. A deficiencia na adesao leucocitaria e causada por muta<;:6esem genes que codificam integrinas ou em enzimas necessa- rias para expressao de ligantes para selectinas. Integrinas e ligantes de selectina estao envolvi- dos na adesao de leuc6citos a outras celulas. Como resultado dessas muta<;:6es, os leuc6citos sangiiineos nao se ligam firmemente ao endotelio vascular e nao saG recrutados normalmente para os locais de infec<;:ao. Foram descritas deficiencias de quase todas as proteinas do complemento e muitas proteinas regulat6rias do complemento. Algumas dessas foram mencionadas no Capitulo 8. A deficien- cia de C3 resulta em infec<;:6esgraves e em geral e fatal. Deficiencias de C2 e C4, dois compo- nentes da via classica de ativa<;:ao do complemento, nao resultam em imunodeficiencia, mas em doen<;:asmediad as pelo complexo imunol6gico que se assemelham ao lupus_ Uma provavel explica<;:aopara esta associa<;:aoentre deficiencias do complemento e doen<;:assemelhantes ao IUNIVERSlDADE POTIGUAR UnP Sistema Inlegrado de Bibliotecas - 518
  8. 8. Doen9as Produ<;:ao deficiente de Muta<;:6es nos genes que granulomatosas intermediarios reativos de codificam componentes da cr6nicas oxigelnio pelos fag6citos enzima oxidase dos fag6citos, mais frequentemente b558 Deficiencia-1 Auselncia ou expressao deficiente Muta<;:6es em genes que da adesao de integrinas ~2 causando codificam a cadeia ~ (CD18) leucocitaria defeitos de fun<;:6esdependentes das integrinas ~2 da adesao leucocitaria Deficiencia-2 da Ausencia ou expressao deficiente Muta<;:6es em genes que adesao dos ligantes leucocitarios para codificam uma protefna leucocitaria seletinas E e P endoteliais necessaria para sfntese do causando falha na migra<;:ao componente X sial ii-Lewis dos leucocitaria no interior dos tecidos ligantes seletinas E e P Deficiencia no Defeito na cascata de ativa<;:ao Muta<;:6es no gene C3 complemento C3 do complemento Deficiencia no Ativa<;:aodeficiente da via Muta<;:6es nos genes C2 ou C4 complemento C2 c1assica do complemento levando e C4 a falha na limpeza dos complexos imunol6gicos e desenvolvimento de doen<;:asemelhante ao lupus Sfndrome de Fun<;:aolisoss6mica defeituosa Muta<;:aoem genes que Chediak-Higashi nos neutr6filos, macr6fagos e codificam uma protefna celulas dendrfticas e fun<;:ao regulat6ria de trcifico granular defeituosa em celulas lisoss6mica natural killer Figura 12-5 Imunodeficiencias congenitas causadas por defeitos na imunidade inata. Imunodeficiencias causadas por defeitos em varios componentes do sistema imunol6gico inato estao listadas. lupus e que a via classica do complemento esta envolvida na elimina<;:aode imunocomplexos que sac constantemente formados durante as respostas imunol6gicas humorais. A incapacida- de de eliminar esses complexos resulta na sua deposi<;:aoem tecidos e no surgimento da doen<;:a do imunocomplexo. Ap6s observar-se que as deficiencias de C2 e C4 nao deixam as individuos suscetiveis a infec<;:6es,sugere-se que a via alternativa pode ser adequada para a defesa do hospedeiro. Deficiencias das proteinas regulat6rias do complemento levam a excessiva ativa- <;:aodo complemento, e nao a imunodeficiencias (Cap. 8). A sindrome de Chediak-Higashi e uma imunodeficiencia em que as grfmulos lisoss6micas de leuc6citos nao funcionam normalmente. Sup6e-se que a defeito imunol6gico afete fag6citos e celulas natural killer (NK) e e manifestado par suscetibilidade aumentada as infec<;:6esbac- terianas. Algumas doen<;:assistemicas que envolvem multiplos sistemas organicos, e cujas principais manifesta<;:6esnao sao imunol6gicas, podem ter um componente de imunodeficiencia. A sin- drome de Wiskott-Aldrich e caracterizada par eczema, diminui<;:aode plaquetas e imunodefici- encia. E uma doen<;:aligada ao cromossomo X e causada por uma muta<;:aonum gene que codifica uma proteina que se liga a varios adaptadores moleculares e componentes citoesqueleticos
  9. 9. nas celulas hematopoeticas. Acredita-se que por causa da ausencia dessas proteinas, as plaquetas e os leuc6citos sejam pequenos, nao se desenvolvem normalmente e falham em migrar normal- mente. A ataxia-telangiectasia e uma doen<;:acaracterizada por anormalidades na marcha (ataxia), malforma<;:6es vasculares (telangiectasia) e imunodeficiencia. A doen<;:a e causada par muta- <;6esnum gene cujo produto pode estar envolvido no reparo de DNA. Defeitos nessa proteina podem levar a urn reparo anormal do DNA (p. ex., durante recombina<;ao de segmentos de genes de receptores de antigenos) resultando em matura<;:ao linfocitaria deficiente. Deficiencias no sistema imunol6gico com frequencia se desenvolvem par causa de anormalida- des que nao saG geneticas, mas adquiridas durante a vida (Fig. 12-6). A mais importante dessas anormalidades e a infec<;:aopelo HIVe e descrita adiante neste capitulo. A desnutri<;:ao protei- co-cal6rica resulta em deficiencias de quase todos os componentes do sistema imunol6gico e e uma causa comum de imunodeficiencia nos paises subdesenvolvidos. 0 tratamento do cancer com drogas quimioterapicas e radioterapia pode lesar celulas proliferativas, incluindo precurso- res da medula 6ssea e linf6citos maduros, resultando em imunodeficiencia. Outros tratamentos (p. ex., preven<;:ao da rejei<;:aodo enxerro) saG criados para suprimir as respostas imunol6gicas. Porranto, a imunodeficiencia e uma complica<;:ao frequente de tais terapias. Sindrome de Imunodeficiencia Adquirida (AIDS) E urn fato marcante e tragico que embora a AIDS tenha sido reconhecida como uma entidade patol6gica distinta na decad a de 1980, nesse breve periodo tornou-se uma das afli<;6es mais devastadaras na hist6ria da humanidade. A AIDS e causada por infec<;ao pelo virus da imuno- deficiencia humana (HIV). Estima-se que haja mais de 42 milh6es de individuos infectados pelo HIV no mundo, acima de 21 milh6es de martes saG atribuidas a esta doen<;a, sendo 3 milh6es de morres anuais. A infec<;ao continua se espalhando, especialmente na Africa e Asia; em alguns paises da Africa, mais de 30% da popula<;:aofoi infectada pelo HIV. A se<;aoseguinte descreve as caracteristicas imporrantes do HIV, como ele infecta seres humanos e a doen<;:aque causa. A se<;:aoconclui com uma breve discussao do estado atual da terapia e 0 desenvolvimen- to de vacinas. Figura 12-6 Imuno- deficiencias adqu/ri- das (secundarias). Sao I/stadas as causas mais comuns de /munode- fic/encias adquiridas e como e/as levam a de- feitos nas respostas imunol6gicas. I Causa I Mecanismo Infecc;ao pelo virus da Deplec;ao de celulas T CD4+ imunodeficiencia humana auxiliares Desnutric;ao Desarranjos metab61icos inibem a proteico-cal6rica func;ao e a maturac;ao linfocitarias Radioterapia e tratamentos Diminuic;ao dos precursores da quimioterapicos para medula 6ssea para todos os o cancer leuc6citos Metastases para a Local reduzido de desenvolvimento medula 6ssea leucocitario Remoc;ao do bac;o Fagocitose diminuida dos microorganismos
  10. 10. ~o Im""I"" e;"" F"",,, , ",,,"'bi" d' S"tem, Im""I6"", o Virus da Imunodeficiencia Humana (HIV) o HIVe urn retrovirus que infecta celulas do sistema imunologico, principalmente linfocitos T CD4 +, e causa destruil;ao progressiva destas celulas. Uma particula infecciosa do H1V consiste em duas fileiras de RNA no interior do nucleo proteico, circundadas por urn envelope lipidico derivado de celulas hospedeiras infectadas, mas contendo protein as virais (Fig. 12-7). o RNA viral codifica proteinas estruturais, varias enzimas, e proteinas que regulam a transcri- <;:aode genes virais e 0 ciclo de vida do virus. o cicIo de vida do HIV consiste nos seguintes passos seqiienciais: infecl;ao das celulas, produl;ao de DNA viral e sua integra<;ao no interior do genoma do hospedeiro, expressao dos genes virais e produ<;ao de partlculas virais (Fig. 12-8). 0 HIV infecta as celulas devido a seus principais envelopes glicoproteicos, chamados gp120 (para glicoproteina 120 kD), ligando-se ao CD4 e receptores de quimiocinas particulares (CXCR4 e CCRS) nas celulas humanas. Por- tanto, 0 virus pode infectar eficientemente apenas celulas que expressem CD4 e estes recepto- res de quimiocinas. 0 principal tipo celular que pode ser infectado pelo HIVe 0 linfocito T CD4 +, mas macrofagos e celulas dendriticas tambem podem ser infectados pelo virus. Distintas popula<;:6escelulares podem utilizar diferentes receptores de quimiocinas para ligar levemente diversas cadeias de virus. Apos se ligar a receptores celulares, a membrana viral se funde com a membrana celular do hospedeiro e 0 virus entra no citoplasma celular. Aqui, 0 virus e desco- berto pela protease viral e 0 seu RNA e liberado. Uma copia de DNA do RNA viral e sinteri- zada pela enzima transcriptase reversa do virus (urn processo que e caracteristico de todos os retrovirus) e 0 DNA se integra ao DNA celular do hospedeiro pela a<;aoda enzima integrase. 0 DNA viral integrado e chamado provirus. Caso a celula T infectada, macrofago ou celula dendritica sejam ativados por algum estimulo extrinseco, tal como outro agente infeccioso, a celula responde ativando a transcri<;:aode muitos genes proprios e freqiientemente pela produ- <;:aode citocinas. Uma conseqiiencia infeliz dessa resposta normal e que as citocinas e 0 proprio processo de ativa<;:aocelular tambem podem ativar 0 provirus, levando a produ<;:aode RNAs virais e proteinas. 0 virus agora e capaz de formar uma estrutura central, que migra para membrana celular, adquire urn envelope lipidico do hospedeiro e e liberado como uma particu- la infecciosa viral, pronta para infectar outra celula. E possivel que 0 provirus HIV integrado permane<;:alatente no interior das celulas infectadas por meses ou anos, escondido do sistema imunologico do paciente (e ate mesmo de terapias antivirais, discutidas adiante). A maiaria dos casos de AIDS e causada pelo HIV-l. Urn virus relacionado, HIV-2, e respon- savel par alguns casos da doen<;:a. oHIV estabelece uma infec<;aolatente nas celulas do sistema imunologico e pode ser reativado para produzir virus. Esta produ<;ao viral leva a morte das celulas infectadas assim como dos linfocitos nao-infectados, deficiencia imunologica subseqiiente e AIDS cIinica (Fig. 12-9). A infec<;aopelo HIVe adquirida por rela<;aosexual, agulhas contaminadas usadas por usuarios de drogas intravenosas, transferencia transplacentaria ou transfusao de sangue ou produtos sangiiineos infectados. Apos a infec<;:aopode existir uma viremia aguda e breve, quando 0 virus e detectado no sangue, 0 que suscita uma resposta do hospedeiro como em qualquer infec<;:ao viral leve. 0 virus infecta as celulas T CD4 +, celulas dendriticas e os macrofagos no sangue, locais de entrada pelo epitelio, e, principalmente, orgaos linfoides, tais como os linfonodos. As celulas dendriticas podem capturar 0 virus quando ele entra pelo epiteli() e rransporta-lo para orgaos linfoides perifericos, onde infecram celulas T. 0 provirus integrado pode ser ativado em celulas infectadas, como descrito, levando a produ<;:aode particulas virais e dissemina<;:aoda
  11. 11. fCTR] Repetigao da Terminagao Longa: Integragao do DNA viral no genoma do hospedeiro; local de ligagao dos fatores de transcrigao ~ Pr55gag: Imporlagao nuclear do DNA viral !?co Polimerase: Codifica uma variedade de enzimas virais vif Fator de infectividade viral (p23): Supera os efeitos inibit6rios dos fatores celulares do hospedeiro vpr Proteina viral R (p15): Promove a infecgao de macr6fagos !~ Ativador de transcrigao (p14): Promove a interrupgao do cicio celular e melhora a transcrigao do DNA viral rev Regulador da expressao do gene viral (p19): Inibe a combinagao do RNA viral e promove a exporlagao de RNA viral incompletamente combinado fre!Zi Proteina viral U: Promove a degradagao do CD4 e influencia a liberagao do virion imii; Proteina do envelope gp160: Clivada em gp120, que medeia a ligagao do CD4 e 0 receptor de quimiocina, e gp41, que medeia a fusao net" Eletor negativo: Promove a regulagao para baixo do CD4 de superficie e a expressao do MHC da classe I; bloqueia a apoptose; melhora a inlectividade viral Figura 12-7 A estrutura e os genes do virus da imunodeficiencia humana (HIV), A. Um virion HIV-1 e mostrado proximo a superficie de uma celula 1.0 HIV-1 consiste em duas fileiras identicas de RNA (0 genom a viral) e enzimas associ ad as, incluindo a transcriptase reversa, integrase e protease empacotadas num nucleo com formato conico, composto da proterna capsfdeo p24 com uma matriz proteica circunjacente p17, todas envolvidas por um envelope de membrana fosfolipidica derivado da celula hospedeira. As proteinas de mem- brana codificadas pelo virus (gp41 e gp120) estao ligadas ao envelope. 0 CD4 e receptores de quimiocina na superfrcie da celula hospedeira funcionam como receptores para 0 HIV-1. (Adaptado da cap a de "The New Face of AIDS". Science 272;1841-2102,1996. © Terese Winslow.) B. 0 genoma do HIV-1 consiste em genes cujas posiyoes sac indicadas de forma diferenciada como blocos coloridos. Alguns genes contem seql.iencias que se sobrepoem a seql.iencias de outros genes, como mostrado pelos blocos superpostos, mas sac lidos de forma diferente pela polimerase RNA da celula hospedeira. Bloeos com formate semelhante separados por linhas (tat, rev) indicam genes cujas seql.iencias codificadoras sac separadas no genom a e requerem combi- nayao de RNA para produzir RNA mensageiro funcional. As principais funyoes das proternas codificadas pelos diferentes genes virais estao listadas. LTR, repetiyao da terminayao longa. (Adaptado de Greene WC. AIDS and the Immune system. © 1993 by Scientific American, Inc. Todos os direitos reservados.)
  12. 12. Fus8.o da membrana do HIV com a membrana celular hospedeira; entrada do genom a viral no interior do citoplasma ~~'U1 Citocina ~::: :::i!d]/~~~o:: Rec~ptC?r /I r~ ~de cltoclna Receptor de CD quimiocina 4 / : GenOmado~ " RNA viral " Transcriptase . ,.. reversa - sfntese ~ " mediada pelo " DNA proviral " I I I I I Y Liga<;:8.odo vfrion ao CD4 e receptor de quimiocina Integra<;:8.o do provfrus no interior do genoma da celula hospedeira ~ qNAdO/ ~ provirus HIV Transcri<;:8.o do RNA do HIV IGe,m;oa,ao e libera<;:8.o do ,Ativa<;:8.o da citocina da celula; transcri<;:8.o do genoma do HIV; transporte do RNA viral para 0 citoplasma 7 Sfntese das protefnas do HIV; ~ (/ montagem da estrutura . ~ do nucleo viral '-------------' Estrutura do nucleo do HIV Figura 12-8 Cicio de vida do HIV-1. Sao exibidos os passos seql.ienciais da reprodugao do HIV, da infec- gao inicial de uma celula hospedeira a liberagao de uma nova particula viral (virion). Com 0 objetivo de ser mais claro, a produgao e liberagao de apenas um novo virion saG exibidas. Na realidade, uma celula infectada produz muitos virions, cad a um capaz de infectar as celulas da vizinhanga, levando a disseminagao da infecgao. infeq:ao. Durante 0 curso da infec<;aopelo HIV, a principal fonte de particulas virais e a celula T CD4 + ativada; celulas dendritic as e macr6fagos saGreservat6rios da infec<;ao. A deple<;aode celulas T CD4 + apos a infec<;aopelo HIV e devida ao efeito citopMico do virus, resultando na produ<;aode particulas virais e na morte das celulas nao infectadas. A expressao ativa do gene viral e a produ<;ao de proteina podem interferir com a maquinaria de sintese das celulas T. Partanto, as celulas T infectadas nas quais os virus estao se replicando saG destruidas durante este processo. A perda das celulas T durante a progressao para AIDS e muito maior do que 0 numero de celulas infectadas. 0 mecanismo desta perda de celulas T permanece pouco definido. Uma possibilidade e que as celulas T sejam cronicamente ativadas, talvez pelas infec<;6esque saG comuns nesses pacientes, e a estimula<;ao cr6nica culmina em apoptose pela via chamada morte celular induzida par ativa<;ao. Outras celulas infectadas, tais como celulas dendritic as e macr6fagos, tambem podem mor- rer, resultando em destrui<;ao da arquitetura dos 6rgaos linf6ides. Muitos estudos tem sugerido que a deficiencia imuno16gica resulta de varias anarmalidades funcionais nos linf6citos T e outras celulas imuno16gicas, alem da destrui<;ao dessas celulas. Entretanto, 0 significado desses defeitos funcionais ainda nao foi estabelecido, e a perda de celulas T permanece 0 indicador mais confiavel da progressao da doen<;a.
  13. 13. Infecyao primaria das celulas no sangue, mucosa Infecyao estabelecida em tecidos linf6ides, p. ex., linfonodos Sfndrome de infecyao aguda pelo HIV, disseminayao da infecyao por todo 0 corpo I Resposta imunol6gica I ~ I Viremia I liP ~ ~d0 qAnticorpos CTLs especfficos anti-HIV para 0 HIV Controle parcial da replicar,:ao viral ~ Estabelecimento de uma infecr,:ao cr6nica; virus aprisionado nos tecidos linf6ides por celulas dendriticas foliculares; baixo nivel de produr,:ao do virus Outras ~ infecr,:oes c::::> microbianas; citocinas Aumento da replicar,:ao viral Destruh;ao do tecido Iinf6ide; depler;ao das celulas T CD4+ Figura 12-9 A patogenese da doenca causada pelo HIV. Os estagios da doen<;:a do HIV correlacionam- se com uma dissemina<;:ao progressiva do HIV do local inicial de infec<;:ao para os tecidos linf6ides par todo 0 carpo. A resposta imunol6gica do hospedeiro controla temporariamente a infec<;:ao aguda, mas nao evita 0 estabelecimento da infec<;:ao cronica das celulas dos tecidos linf6ides. Citocinas produzidas em resposta ao HIVe outros agentes estao dispon[veis para produ<;:ao do HIVe progressao para AIDS.
  14. 14. a curso clinico da infeq:ao pdo HIVe caracterizado por diversas fases, culminando na imuno- deficiencia (Fig. 12-10). Logo ap6s a infec<;:aopelo HIV, os pacientes podem experimentar uma doen<;:aleve aguda com febre e mal-estar, correlacionados com a viremia inicial. Esta doen<;:a regride em poucos dias e entra num periodo de latencia clinica. Durante esta latencia, geral- mente ha uma perda progressiva de celulas T CD4+ nos tecidos linf6ides e destrui<;:aoda arqui- tetura destes tecidos. Eventualmente, a contagem sangilinea de celulas T CD4 + come<;:aa declinar, e quando a contagem cai abaixo de 200 por mm3 (0 normal e de cerca de 1.500 celulas por mm3 ), os pacientes tornam-se suscetiveis a infec<;:6ese considera-se que sofram de AIDS. As manifesta<;:6esclinicas e patol6gicas da AIDS na fase final sac sobretudo 0 resultado da suscetibilidade aumentada a infec<;6ese algumas neoplasias, como uma conseqiiencia da imu- nodeficiencia. as pacientes sac freqilentemente infectados por agentes intracelulares, tais como virus, Pneumocystis carinii e micobacterias atipicas, todos combatidos pela imunidade mediada por celulas T. Muitos desses agentes estao presentes no meio ambiente, mas eles nao infectam individuos saudaveis com sistemas imuno16gicos intactos. Como estas infec<;:6essac vistas em individuos imunodeficientes, nos quais os agentes tem uma oportunidade de estabelecer a infec<;:ao,esses tipos de infec<;:6essac conhecidos como "oportunistas". Muitas das infec<;:6es oportunistas sac causadas por virus, tais como 0 citomegalovirus. as pacientes com AIDS apresentam respostas deficientes dos linf6citos T citoliticos (CTL) aos virus, mesmo que 0 HIV nao infecte as celulas T CD8+. Acredita-se que as respostas deficientes dos CTL ocorram porque as celulas T auxiliares CD4 + (os principais alvos do HIV) sac necessarias para uma resposta completa dos CTL CD8+ contra muitos agentes virais (Caps. 5 e 6). as pacientes com -Possivel sindrome aguda pelo HIV .r -Disseminac,;ao ampla do virus .•. ~ -Implante nos 6rgaos linf6ides G Doenc,;as oportunistas 1 Morte ~ ~ 1:256 ~ ••'Ill 1:64 ~ III Q. 1:16 III "E l!! 1:4 ";;; III "0 o o 3 != '"E .ffi 600 o:t c(.) t- III ..!!! :J :ai (.) I I ',_·G'J··II. Sintomas ...-d ·'G"<:l:>., constitucionais 1'. ~o . ]--0, ,D. 'G. 6 12 Semanas 5 Anos '0--0 10 Figura 12-10 0 curso c1fnico da doen(a pelo HIV. 0 virus originado no sangue (viremia plasmatica) e detectado precocemente ap6s a infec(ao e pode ser acompanhado pelos sintomas sistemicos tipicos da sindrome aguda pelo HIV. 0 virus se dissemina pelos 6rgaos linf6ides, mas a viremia plasmatica cai para nfveis baixos (detectaveis apenas por ensaios sensiveis de rea<;ao da cadeia polimerase transcriptase reversal e permanece dessa maneira por muitos anos. As contagens de celulas T CD4+ diminuem de forma constante durante este perfodo de iatencia c1fnica par causa da replica<;ao viral ativa e destrui<;ao celular nos tecidos Iinf6ides. Conforme 0 nfvel das celulas T CD4+ cai, ha maior risco de infec<;ao e outros componentes cllnicos da AIDS. (Reproduzido com permissao de Pantaleo G, C Graziori, and A Fruci, The immunopathogenesis of human immunodeficency virus infection. N Engl J Med 328: 327-335,1993.)
  15. 15. AIDS tern maiar risco de infec<;oespar bacterias extracelulares, provavelmente par causa das respostas deficientes dos anticorpos dependentes das celulas T auxiliares aos antigenos bacterianos. Os pacientes tambem se tornam suscetiveis a neoplasias que sao causadas par virus oncogenicos. Os dais tipos mais comuns de neoplasias sao as linfomas de celulas B, causados pelo drus Epstein-Barr, e tumores de pequenos vasos sangiiineos, denominados sarcomas de Kaposi, que sao causados par herpesvirus. Os pacientes com AIDS num estagio avan<;adofreqiientemen- te sofrem de uma sindrome consumptiva, com uma perda significativa de massa corparal devido ao metabolismo alter ado e a ingesta calorica reduzida. Alguns pacientes com AIDS desenvol- 'em demencia, que se supoe ser causada pela infec<;aodos macrofagos (microglia) no cerebro. A resposta imunol6gica ao HIV e ineficaz no controle da dissemina<;ao do virus e seus efeitos patol6gicos. Individuos infectados produzem anticorpos e CTLs contra antigenos virais, e as respostas ajudam a limitar a sindrome aguda inicial pelo HIV. Mas estas respostas imuno- logicas em geral nao evitam a progressao cr6nica da doen<;a. Os anticorpos - tais como 0 gp120 - contra as glicoproteinas do envelope podem ser ineficientes porque a virus rapida- mente sofre muta<;ao da regiao gp120, que e alvo da maioria dos anticorpos. Os CTLs sao com freqiiencia ineficazes na elimina<;ao das celulas infectadas porque a virus inibe a expressao das moleculas do MHC da classe I pelas celulas infectadas. As respostas imunologicas ao HIV podem promover a dissemina<;ao da doen<;a de forma paradoxal. Particulas virais cobertas par anticarpos podem se ligar a receptares Fc nos macrofagos e celulas dendriticas foliculares nos orgaos linfoides, aumentando dessa maneira a entrada de virus no interior das celulas e criando reservat6rios adicionais de infec<;ao.Casa as CTLs sejam capazes de destruir as celulas infectadas, isro pode resultar na libera<;ao de particulas virais e infec<;ao de mais celulas. Obviamente, infectando e interferindo com a fun<;aodas celulas imunologicas, a virus e capaz de evitar a sua pr6pria erradica<;ao. o tratamento atuaI da AIDS visa controlar a replica<;aodo HIVe as complica<;6es infecciosas da doen<;a.Coqueteis de drogas que bloqueiam a atividade da transcriptase reversa, proteases e enzimas integrases estao agora sendo adminisrrados precocemente no curso da infec<;ao, com beneficios consideraveis. Este tratamento, chamado "terapia anti-retroviral de alta atividade (HAAR T)", e caro e a sua eficacia a longo prazo e desconhecida. 0 virus e capaz de muta<;oes ue podem torna-lo resistente a essas drogas e conseqiientemente os reservat6rios latentes do virus nao sac erradicados. o controle do HIV no mundo necessitara do desenvolvimento de vacinas eficazes. Uma vacina bem-sucedida estara apta a induzir uma resposta imunologica inata, altos titulos de anticarpos neutralizantes, uma resposta forte de celulas T, assim como uma imunidade de mucosas. Urn desafio adicional e ser capaz de proteger contra todos os subtipos de HIV. Esfor- <;osiniciais foram centrados no gp120 como um imunogenico, mas este mostrou-se sem suces- so. Tentativas mais recentes envolveram combina<;oes de imuniza<;ao com DNA e poxvirus recombinantes, codificando diversas proteinas diferentes do HIV. Levara anos para se julgar a eficacia das novas vacinas em ensaios clinicos . •. As imunodeficiencias sac causadas por defeitos em vanos componentes do sistema imunologico e resultam em maiar suscetibilidade a infec<;oese algumas neoplasias. Imuno- deficiencias congenitas (primarias) sac causadas par anormalidades geneticas, e as formas
  16. 16. adquiridas (secundarias) saG 0 resultado de infecc;6es, desnutric;ao ou tratamentos para ou- tras condic;6es que afetam adversarnente as celulas do sistema imunol6gico . ••. Algumas imunodeficiencias congenitas saG0 result ado de mutac;6es que bloqueiam a matu- rac;ao de linf6citos. A imunodeficiencia combinada grave (SCID) pode ser causada por mu- tac;6es no receptor de citocina da cadeia yc que reduz a proliferac;ao de linf6citos imaturos direcionada pela IL-7, por meio de mutac;6es ern enzimas envolvidas no metabolismo purina e por outros defeitos na maturac;ao linfocitaria. Os defeitos seletivos de maturac;ao das celu- las B saG vistos nas agamaglobulinemias ligadas ao X causadas por anormalidades numa enzima envolvida na maturac;ao de celulas B (Btk), e defeitos seletivos de maturac;ao da celula T saGvistos na sindrome de DiGeorge, na qual 0 timo nao se desenvolve normalmente . ••. Algumas imunodeficiencias saGcausadas por defeitos na ativac;ao e na func;ao dos linf6citos, apesar da normalidade do processo de maturac;ao. A sindrome hiper-IgM ligada ao X e causada por mutac;6es no ligante CD40. Essas mutac;6es fazem corn que as respostas das celulas B dependentes das celulas T auxiliares (p. ex., troca de classe da cadeia pesada Ig) e a ativac;ao macrofagica dependente de celulas T sejam falhas. A sindrome do linf6cito des- nudo e devida a expressao defeituosa nas proteinas do MHC da classe II, 0 que resulta ern amadurecimento e ativac;ao defeituosos das celulas T CD4 +. ••. A sindrome de imunodeficiencia adquirida (AIDS) e causada pelo retrovirus da imunodefi- ciencia humana (HIV). 0 HIV infecta as celulas T CD4+, macrofagos e celulas dendriticas pelo uso de uma proteina do envelope (gp120) para se ligar ao CD4 e receptores de quimiocina. o DNA viral se integra ao genoma do hospedeiro e pode ser ativado para produzir infecc;6es virais. As celulas infectadas morrem durante este processo de replicac;ao Viral, e a morte das celulas do sistema imunol6gico e 0 principal mecanismo pelo qual 0 virus causa imunodefi- ciencia . ••.0 curso clinico da infecc;ao pelo HIV ern geral consiste numa viremia aguda, urn periodo de latencia clinica durante 0 qual ha destruic;ao progressiva de celulas T CD4 + e dissoluc;ao de tecidos linf6ides e, finalmente, AIDS, corn imunodeficiencia grave e conseqiientes infec- c;6esoportunistas, algumas neoplasias, perda de peso e, as vezes, demencia. 0 tratarnento da infecc;ao pelo HIV e desenvolvido para interferir corn 0 ciclo de vida do virus. Muitas tentativas de desenvolvimento de uma vacina estao ern andamento. 8 Questoes de Revisao 1 Quais saG as manifestac;6es clinicas e patol6gicas mais comuns de imunodeficiencias? 2 Quais saGas mutac;6es que podern bloquear a maturac;ao de linf6citos T e B? 3 Quais saGalgumas das mutac;6es que podem bloquear a ativac;ao ou func;ao efetora de celulas T CD4 + e quais as conseqiiencias clinicas e patol6gicas dessas mutac;6es? 4 Como 0 HIV infecta as celulas e se replica no interior delas? 5 Quais SaGas principais manifestac;6es clinicas de infecc;ao pelo HIV e qual a patogenese dessas manifestac;6es?

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