Fatores de Coagulação

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Este trabalho tratará dos fatores de coagulação, da fibrinólise e dos mecanismos de seus reguladores. E visa elucidar os aspectos do mecanismo dos sistemas de coagulação e seus fatores, importante para a compreensão e tratamento de doenças hemorrágicas e trombolíticas.

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Fatores de Coagulação

  1. 1. Graduação em Farmácia Fatores de Coagulação Sanguínea Trabalho para avaliação da AV2 Disciplina Tópicos Especiais II Hematologia Profª. Cleide Rezende Aluna Karla Silva Cota da Rocha 1º semestre 2012
  2. 2. 2 Fatores de Coagulação Sanguínea 1º Semestre 2012
  3. 3. 3 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO...................................................................................4 2 HISTÓRICO........................................................................................5 3 OS FATORES.....................................................................................6 4 A CASCATA DA COAGULAÇÃO......................................................7 5 FASES DA COAGULAÇÃO …...........................................................8 5.1 Inibidor do fator tissular...........................................................9 5.2 Proteína C..................................................................................9 5.3 Proteína S..................................................................................9 5.4 Antitrombina..............................................................................9 6 SISTEMA FIBRINOLÍTICO.................................................................9 7 EXAMES DA TRIAGEM DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA.............10 8 COAGULOPATIAS RARAS...............................................................12 8.1 A deficiência do fator XI...........................................................12 8.2 A deficiência de protrombina (Fator II)...................................12 8.3 A deficiência de fator V............................................................12 8.4 A deficiência de fator VII..........................................................12 8.5 A deficiência de fator X............................................................12 8.6 A deficiência de fator XII (Doença de Hageman)....................12 8.7 A deficiência de fator XIII..........................................................13 9 CONCLUSÃO....................................................................................14 REFERÊNCIAS.................................................................................15
  4. 4. 4 1. Introdução Os principais componentes do sistema hemostático são: plaquetas, vasos sanguíneos, proteínas de coagulação, anticoagulantes naturais e o sistema de fibrinolítico. A hemostasia requer a formação de um tampão de plaquetas e fibrina no local da lesão e a permanência de substâncias ativas nesse sítio. O equilíbrio da hemostasia ocorre por mecanismos que envolvem interações entre proteínas, respostas celulares e regulação do fluxo sanguíneo. A hemostasia ocorre somente quando a fibrina formada é acrescentada no agregado plaquetário. Depois da lesão vascular, a ativação do fator tissular ativa fator VII e inicia a cascata da coagulação. A agregação das plaquetas e reações de liberação aceleram o processo de coagulação. A trombina converte fibrinogênio em fibrina, potencializa a agregação e secreção das plaquetas e ativa os fatores XI, XIII, V e VIII. O tampão hemostático é estabilizado e devido incorporação do plasminogênio e tPA, começa a se auto digerir. Porém, essa resposta necessita ser controlada para que não haja desenvolvimento de coágulos extensos e para desfazê-los após a reparação do dano. Pois, do contrário se corre o risco de ocorrer doenças devido a deficiências nesse esquema. Este trabalho tratará dos fatores de coagulação, da fibrinólise e dos mecanismos de seus reguladores. E visa elucidar os aspectos do mecanismo dos sistemas de coagulação e seus fatores, importante para a compreensão e tratamento de doenças hemorrágicas e trombolíticas. Karla Silva Cota da Rocha
  5. 5. 5 2. Histórico Em 1964, Macfarlane e Davie & Ratnoff explicaram a fisiologia da coagulação do sangue em um esquema que era dividido em uma via intrínseca, iniciada por componentes presentes no espaço intravascular e via extrínseca, envolvendo elementos do sangue e também elementos que usualmente não estão presentes no espaço intravascular (fig.1). Em um processo denominado ativação por contato. Entretanto, constatou-se que essa divisão não conseguia explicar os fenômenos da hemostasia que ocorriam in vivo, somente in vitro e que as vias não funcionavam de forma independente. De qualquer maneira, essa teoria foi aceita por quase cinquenta anos e foi um avanço significativo para o entendimento da coagulação sanguínea. Figura 1. Esquema da cascata de coagulação, proposto na década de 1960, com a divisão em duas vias. Karla Silva Cota da Rocha
  6. 6. 6 3. Os fatores A proposta aceita atualmente demonstra que, os mecanismos hemostáticos estão associados com complexos enzimáticos procoagulantes que envolvem os fatores II, VII, IX, e X dependentes de vitamina K, juntamente com os cofatores V e VIII, em superfícies de membrana contendo fosfolipídeos, em especial das plaquetas. As membranas das plaquetas, quando ativadas, expressam receptores para os complexos IXa / VIIIa e Xa / Va. Íons cálcio são necessários em diversas reações da coagulação. A iniciação da coagulação ocorre mediante a expressão do fator tissular (FT) e à sua exposição ao espaço intravascular. O FT é uma glicoproteína de membrana que funciona como receptor e cofator para o fator VII encontrado na superfície do tecido perivascular, sendo expresso em fibroblastos subjacentes ao endotélio vascular, ou seja, em células fora da vasculatura. A ativação do fator VII em VIIa ocorre somente quando o FT entra em contato com o plasma. A coagulação sanguínea implica em um sistema de amplificação até a produção de trombina que converte fibrinogênio em fibrina, a qual irá transformar os tampões hemostáticos instáveis em tampões hemostáticos firmes, impregnando os agregados plaquetários nos locais de lesão. O fibrinogênio consiste em duas subunidades idênticas contendo cadeias polipeptídicas ligadas por pontes dissulfeto. Com exceção do fibrinogênio, os fatores de coagulação são precursores de enzimas. Todas elas, exceto o fator XIII, dependem do aminoácido serina para hidrolisar ligações peptídicas. O fator VIII é uma proteína de cadeia única, codificada por um gene localizado no braço longo do cromossomo X. No plasma se encontra ligado ao fator de Von Willebrand. É sintetizado no fígado pelos hepatócitos. O fator de Von Willebrand é um complexo molecular multimérico, composto de várias subunidades ligadas por pontes dissulfeto. É codificado por um gene no cromossomo 12, sintetizado por células endoteliais e megacariócitos e armazenado nos corpúsculos Weibel-Palade. Está envolvido na adesão das plaquetas à parede vascular e à agregação e no transporte fator VIII. Abaixo, o quadro 1 descreve os fatores de coagulação. Karla Silva Cota da Rocha
  7. 7. 7 Quadro 1. Descrição do número do fator, nome e forma ativa. Número do fator Nome descritivo Forma ativa I Fibrinogênio Subunidade de fibrina II Protrombina Serina-protease III Fator tissular Receptor/cofator V Fator lábil Cofator VII Proconvertina Serina-protease VIII Fator anti-hemofílico Cofator IX Fator Christmas Serina-protease X Fator Stuart- Prower Serina-protease XI Antecedente de tromboplastina plasmática Serina-protease XII Fator Hageman Serina-protease XIII Fator estabilizador de fibrina Transglutaminase 4. A cascata da coagulação A via intrínseca opera na superfície das plaquetas ativadas para produzir trombina e a via extrínseca opera na superfície das células que expressam Fator Tissular (FT). Iniciada in vivo pelo fator tissular, na superfície da célula, que se liga ao fator VII. O fator VIIa (ativado), ativa os fatores IX e X. A ativação do fator X forma trombina em pequenas quantidades e amplifica o processo ativando os cofatores V e VIII. O complexo VIIIa/IXa aumenta a produção de Xa a partir do fator X. A trombina também ativa o fator XI e aumenta a produção do fator IXa. O fator X ativado, juntamente com o cálcio e o cofator V, convertem protrombina em trombina. Esta hidrolisa fibrinogênio, libera fibrinipeptídeos para formar monômeros de fibrina. Karla Silva Cota da Rocha
  8. 8. 8 Os monômeros de fibrina, por sua vez, unem-se por pontes de hidrogênio para formar um polímero frouxo de fibrina. O fator XIII, ativado por trombina e cálcio, estabiliza esse polímero formando pontos com ligações covalentes. A trombina também ativará os fatores XI, V e XIII. Separará o fator VII do fator de Von Willebrand, e aumentará a formação dos fatores VIIa/IXa e Xa/Va. A atividade dos fatores II, VII, IX E X dependem da vitamina K que fará a descarboxilação de vários resíduos terminais de ácido glutâmico nessas moléculas. A figura 2 mostra o esquema da cascata de coagulação. Figura 2. O início da coagulação se faz mediante a ligação do fator VIIa ao FT, com ativação dos fatores IX e X. O complexo Ixa/VIIA ativa X com mais eficiência e o Xa forma complexo Xa/Va que converte fator II (protrombina) em fator IIa (trombina). Karla Silva Cota da Rocha
  9. 9. 9 5. Fases da coagulação O processo hemostático envolve a interrrelação entre processos físicos, celulares e bioquímicos que garantem a circulação do sangue na forma líquida, restrita ao leito vascular e a formação do trombo, especificamente no local da lesão. O início se dá quando o endotélio vascular e células sanguíneas são perturbados. Ocorre então a interação do fator VIIa derivado do plasma com o FT. Essa via pode gerar continuamente pequenas quantidades de fatores de forma basal e o processo de coagulação segue para a amplificação somente se houver dano vascular. Na fase da amplificação, a trombina ativa plaquetas, cofatores V, VII e o fator XI. As plaquetas alteram a permeabilidade de suas membranas para entrar íons cálcio e sair substâncias quimiotáticas que atraem os fatores. Há produção de trombina, formação do tampão estável e interrupção de perda sanguínea. A coagulação é limitada ao sítio da lesão para evitar oclusão trombótica ao redor das áreas íntegras dos vasos. Alguns anticoagulantes naturais limitam essa disseminação: o inibidor do fator tissular, a proteína C, S e a antitrombina. 5.1 Inibidor do Fator Tissular (tFPI) Primeiro inibidor a agir. É uma proteína secretada pelo endotélio. Está no plasma e nas plaquetas, acumula-se no sítio da lesão e inibe os fatores Xa, VIIa e FT, inativando os fatores ativados e ainda inativação da trombina e das serinas-proteases. A heparina potencializa sua ação. 5.2 Proteína C É uma glicoproteína plasmática dependente de vitamina K que quando ativada aumenta fibrinólise e proteólise dos cofatores Va e VIIIa. É ativada pela trombina e ligada à proteína transmembrânica trombomodulina na superfície das células endoteliais. Sua ação é amplificada pela proteína S. 5.3 Proteína S Como a proteína C, também é dependente de vitamina K. Está ligada à proteína C na superfície da plaqueta e funciona como cofator da proteína C ativada. 5.4 Antitrombina Anticoagulante natural que tem como ação a inibição da atividade da trombina e de outras serino-proteases, como os fatores IXa, Xa, XIa e XIIa. As células Karla Silva Cota da Rocha
  10. 10. 10 endoteliais produzem glicosaminoglicanos que servem como sítios de ligação para a antitrombina inativar a trombina. 6. Sistema Fibrinolítico A formação de plasmina, uma enzima ativa produzida a partir de plasminogênio, degrada fibrina no sítio da lesão e limita a extensão do trombo. Os produtos da degradação da fibrinólise são inibidores competitivos de trombina e polimerização de fibrina. A fibrinólise (Fig.3) é a degradação da fibrina, mediada pela plasmina. É uma resposta hemostática normal à lesão vascular, composto por várias proteínas que regulam a produção de plasmina. O plasminogênio é convertido em plasmina pelo ativador de plasminogênio tissular (tPA). Este se liga à fibrina e aumenta a capacidade de converter plasminogênio ligado ao trombo em plasmina. A fibrina localiza a geração de plasmina por tPA no coágulo e a proteína C ativada estimula a fibrinólise. Entretanto ocorra como um processo específico para fibrina, a plasmina degrada, além de fibrina, o fibrinogênio, os fatores V e VIII e outras proteínas. Sua ativação é localizada e restrita, cumprindo a função de remover o excesso de fibrina. A inativação da plasmina ocorre pelo inibidor do ativador de plasminogênio (PAI). Figura 3. Ativação da proteína C e proteína S. Inativação dos fatores Va e VIIIa e do PAI, gerando aumento da fibrinólise. Karla Silva Cota da Rocha
  11. 11. 11 7. Exames de triagem da coagulação sanguínea Os exames de triagem avaliam os sistemas intrínsecos e extrínsecos e a conversão do fibrinogênio em fibrina. São eficientes para detectar deficiência de um ou mais fatores e para definir alterações que podem levar ao sangramento. O tempo de protrombina (TP) avalia os níveis de procoagulantes envolvidos na fase inicial da coagulação, entre eles os fatores VII, X, V, protrombina e fibrinogênio. A técnica de realização se baseia em acrescentar Tromboplastina tissular e cálcio ao plasma citratado. A referência para a coagulação é de 10 a 14 segundos e pode ser expresso como Relação Internacional Normatizada (INR). Tempo acima destes podem estar relacionado com deficiência ou com a inibição dos fatores VII, X, V, II e fibrinogênio na doença hepática. O tratamento é feito com warfarina. O tempo de trombina (TT) é outro exame utilizado para diagnóstico nos distúrbios da coagulação. A coagulação intravascular disseminada é uma causa muito comum da deficiência ou anomalia de fibrinogênio ou inibição da trombina por heparina ocasionando tempos alongados nas dosagens. O tratamento nesses casos é feito com heparina. O tempo de tromboplastina parcial ativada (APPT) verifica os níveis de procoagulantes envolvidos na produção de grande quantidade de trombina na superfície das plaquetas ativadas, os fatores VII, IX, XI, XII, X e V, protrombina e fibrinogênio. A técnica consiste em acrescentar ao plasma citratado fosfolipídeo, ativador de superfície (por ex. Caolim) e cálcio. O tempo considerado normal para a coagulação é de 30 a 40 segundos. Valores acima indicam deficiência ou inibição nos fatores XII, XI, IX, VIII, X, V, II e fibrinogênio, devido a Hemofilia, especificamente no fator VII e na doença de Christmas, no fator IX. O tempo de sangramento é útil para detectar a função anormal das plaquetas, inclusive na deficiência de fator de Von Willebrand, trombocitopenia e no sangramento anormal. É realizado aplicando uma pressão no antebraço com um manguito de aparelho de verificação de pressão e fazendo-se uma pequena incisão no antebraço. Normalmente o sangramento cessa em 3 a 8 minutos. A agregometria, ou teste de agregação plaquetária é um teste que utiliza um agregante externo (ADP, colágeno, ristocetina, ácido aracdônico e adrenalina) para a agregação primária e um agregante interno, produzido pela própria plaqueta, para a agregação secundária. Irá verificar, a medida que as plaquetas se agregam, a queda na absorção de luz. Auxilia no diagnóstico da função das plaquetas. Karla Silva Cota da Rocha
  12. 12. 12 Além dos citados acima, que são os mais utilizados, há diversos métodos químicos, cromogênicos e imunológicos para avaliar e quantificar outras proteínas como o fibrinogênio, Von Willebrand, fator VIII e XIII. Em especial, o fator XIII pode ser dosado pelo teste da solubilidade do coágulo em uréia. 8. Coagulopatias raras 8.1. A deficiência de fator XI Antes chamada hemofilia C, doença de herança autossômica recessiva, prevalente em indivíduos de origem judaica. Apresentam sangramento de gravidade moderada, após trauma ou procedimentos cirúrgicos. Pacientes homozigotos e heterozigotos têm deficiência mais grave que os heterozigotos. O diagnóstico diferencial deve incluir a deficiência de fator XIII, na qual o sangramento de cordão umbilical é um sinal altamente sugestivo. 8.2. A deficiência de protrombina (Fator II) É de herança autossômica recessiva. Com quadro clínico de sangramentos de leve a moderada intensidade, dependendo do nível funcional do fator. Em geral, os sangramentos acontecem após trauma, mas, podem estar associados a sangramento espontâneo. 8.3. A deficiência de fator V Doença de caráter autossômico recessivo, pode se desencadear por deficiência de síntese ou por alteração funcional da molécula. As manifestações hemorrágicas são equimoses, menorragia e epistaxes. Hematomas musculares extensos e hemartroses são raros. 8.4. A deficiência de fator VII O quadro clínico nem sempre tem relação com os níveis do fator circulante. Caracterizado por menorragia, epistaxes, hematomas, hemartroses e hemorragia intracraniana podem ser visto quando os níveis são inferiores a 1.0 U/dl. 8.5. A deficiência de fator X Herança autossômica recessiva. Com hemorragias de intensidade moderada a grave, dependendo nível do fator circulante. Tendem a ser graves nos pacientes que apresentam fator X inferior a 1,0 U/dl e leves com fator X acima de 1,0 U/dl. As hemorragias mais comuns são nas articulações e mucosas e incluem menorragia, sangramento mucoso e, mais raramente, hemartroses. Karla Silva Cota da Rocha
  13. 13. 13 8.6. A deficiência do fator XII (Doença de Hageman) Causada por pré-calicreína e cininogênio de alto peso molecular, são herdadas como caráter autossômico recessivo. Evoluem sem sintomas e o diagnóstico quase sempre um achado de laboratório devido ao prolongamento do TTPA. 8.7. A deficiência de fator XIII Caráter autossômico recessivo. Os coágulos formados são friáveis e susceptíveis à degradação pela plasmina. É característico o sangramento em cordão umbilical nos primeiros dias de vida. Os pacientes apresentam hemorragia intracraniana com mais frequência que aqueles com outras coagulopatias. A hemorragia pode ser recidivante e é indicado o tratamento de reposição profilático com crioprecipitado ou concentrado de FXIII. Abortos de repetição e dificuldade de cicatrização de feridas podem se associar à doença. Karla Silva Cota da Rocha
  14. 14. 14 9. Conclusão O mecanismo da coagulação é um método eficiente e rápido para estancar um sangramento causado por lesão vascular, sendo desta maneira essencial à sobrevivência. O sistema hemostático é o equilíbrio entre os mecanismos anticoagulantes e coagulantes, aliado ao processo de fibrinólise. Esse mecanismo demonstra a interação dos fatores de coagulação juntamente com as superfícies celulares específicas, evitando a propagação do coágulo no sistema vascular, e explica diversas questões valendo-se somente da tradicional cascata da coagulação. Karla Silva Cota da Rocha
  15. 15. 15 Referências bibliográficas  A.V.Hoffbrand, J.E. Pettit e P.A.H. Moss; Fundamentos em Hematologia, trad. Ivan Carlquist. - 4.ed. - Porto Alegre; Artmed, 2004.  Franco R.F. Fisiologia da coagulação, anticoagulação e fibrinólise. Medicina, Ribeirão Preto, 34: 229-237, Jul./dez. 2001.  N.F.Claudia, et al. O novo modelo da cascata de coagulação baseado nas superfícies celulares e suas implicações.Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, UFMG, 32:(5): 416-421, 2010;  M.R.Suely, Distúrbios da Hemostasia: doenças hemorrágicas. UFMG,2010, disponível em: <http://rmmg.medicina.ufmg.br/index.php/rmmg/article/viewFile/316/302 >

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