1. Thèse Présentée par Julien Perron pour obtenir le grade de Docteur de l’Université d’Orléans Synthèse et réactivité de dérivés azépino[3,4- b ]indole-1,5-diones diversement substitués Sous la direction du Professeur Jean-Yves Mérour Soutenue publiquement le 5 Mars 2004 à 14h15

7. Agents de la Chimiothérapie  Limitations de la chimiothérapie : - Médicaments incorporés seulement dans cellules en division. Dans une tumeur, seul 20% des cellules se divisent. - Mécanisme de « détoxification ». - Toxicité des agents antitumoraux  mort de cellules saines (cellules du sang, du tube digestif, du cuir chevelu,…).  Nécessité de nouveaux médicaments : - Stratégie antisens. - Inhibiteur de la télomérase. - Inhibiteur de CDK.

8. Kinases Cyclines-Dépendantes : Des protéines régulatrices du cycle de la cellule  Cycle régulé par une famille de protéines kinases cyclines-dépendantes (CDK)  Activité dépendante de la présence d’une autre protéine appelée une cycline .  Existence de plusieurs Cyclines et CDK.

11. Inhibiteurs de CDK  Structures très variées Purines, Pyrimidines  Autres inhibiteurs de CDK

12. OBJECTIFS

13. OBJECTIFS

14. Synthèse de dérivés azépinoindoliques 2 Stratégies envisagées : 1 2

15. Synthèse du squelette initial indoloazépinique Suzuki, H. ; Shinpo, K. ; Yamazaki, T. ; Niwa, S. ; Yokoyama, Y. ; Murakami, Y. Heterocycles 1996 , 42 , 83.

16. Réactivité du noyau azépino[3,4-b]indole-1,5-dione

17. Formation de cycle entre N -2 et C -3 Rétrosynthèse

18. Formation de cycle entre N -2 et C -3 ( N -Alkylation d’oléfines) 76 1 4 6d 64 12 3 6c 54 12 2 6b 88 1 1 6a Rdt (%) Temps (h) n Composé

19. Réactivité de la position 3

21. 1. Bromations en position 4 Sur le composé modèle (5e) 93 / / 3 LiHMDS 2 5 7 88 Traces 1.8 LiHMDS 1 4 Traces 59 37 1.1 LiHMDS 1 3 53 / / 2 LDA 2 2 8 28 36 1.1 LDA 1 1 11 10 5e Rendements (%) Base (éq.) Brome (éq.) Entrée

22. 2. Réaction d’élimination de bromure d’hydrogène N N O M e O P M B Br N N O M e O P M B Br Br N N O M e O P M B N N O M e O P M B Br (10) (11) DBU (1 éq), DMF , 30 min, T.A . (12) (13 ) 95% 93%

23. Bromations – Eliminations sur les composés (6a-d) N N M e O O n N N M e O O n Br N N M e O O n 1) LiHMDS (1.8 éq), THF, -78°C, 2 h 2) Br 2 (1 éq), -78°C, 15 min DBU (1.5 éq), DMF, T.A., 2 h (6a-d) (14a-d) 83 4 14d 81 3 14c 80 2 14b 83 1 14a Rdt (% sur les 2 étapes) n Composé

24. Réactivité de la position 3  Addition 1,4 sur cétones α , β -insaturée Sato, M. ; Aoyagi, S. ; Yago, S. ; Kibayashi, C. Tetrahedron Lett . 1996 , 37 , 9063. N N M e O O R N N M e O O R Addition 1,4 Cuprates, Allylation de Sakuraï N N M e O O P M B N N M e O O P M B AllylTMS (6 éq), TiCl 4 (4 éq) CH 2 Cl 2 , de -40°C à T.A., 15h 66% (12) (15)

25. Extention de la réaction de Sakuraï aux composés (6a-d) 48 4 16d 50 3 16c 54 2 16b 69 1 16a Rdt (%) n Composé

26. Formation de cycle par réaction de métathèse  Entre les positions 2 et 3 : 86 48 4 17d 98 1 3 17c 96 2 2 17b 84 1 1 17a Rdt (%) Temps (h) n Composés

27. Réactivité du noyau azépino[3,4-b]indole-1,5-dione

28. Formation de cycles entre C -3 et C -4  Par réaction de métathèse : Rétrosynthèse :

29. Formation de cycles entre C -3 et C -4  Par réaction de métathèse : Voie II : Base : LDA, LiHMDS, NaH Solvant : THF, DMF Température : De -78°C à T.A.

30. Formation de cycles entre C -3 et C -4  Par réaction de métathèse : Voie II : Formation d’un α -cétoester  92 -78 Cyanoformate d’éthyle (1.1) LiHMDS (1.8) 28 0 Cyanoformate d’éthyle (1.1) NaH (1.5) / 0 Diéthylcarbonate (1.5) NaH (1.5) / 0 Chloroformate d’éthyle (1.5) NaH (1.5) Rdt (%) Temp. (°C) Agent électrophile (éq) Base (éq)

31. Formation de cycles entre C -3 et C -4  Par réaction de métathèse : Voie II : Alkylation en α de la cétone 68 48 44 59 48 43 47 72 42 92 24 41 Rdt (%) Temps (h) R Composés

32. Formation de cycles entre C -3 et C -4  Par réaction de métathèse : Voie II 77 4 52 78 3 51 84 2 50 88 1 49 Rdt (%) n Composés

33. Formation de cycles entre C -3 et C -4  Par réaction de métathèse : Voie II : Addition 1,4  Réaction d’allylation de Sakuraï Fermeture de cycle  Réaction de métathèse 64 4 56 68 3 55 56 2 54 51 1 53 Rdt (%) n Composés 93 12 2 59 95 8 1 58 96 8 1 57 Rdt (%) Temps (h) n Composés

34. Réactivité du noyau azépino[3,4-b]indole-1,5-dione

35. Réactivité de la position 4 96 24 77 23 97 22 82 21 76 20 85 19 84 18 Rdt (%) A Composés

36. Réactions de couplages catalysées par le palladium (0)  De type Stille 28 H 34 95 PMB 33 31 H 32 87 PMB 31 Rdt (%) R’ R Composés

37. Formation de cycles entre C -3 et C -4  Par réaction de type Diels-Alder

38. Réactivité du noyau azépino[3,4-b]indole-1,5-dione

39. Réactivité de la position 4  Alkylation en α de la cétone  Formation de cycles spiraniques Rétrosynthèse

40. Réactivité de la position 4  Alkylation en α de la cétone  Formation de cycles spiraniques Rq. : LDA ou LiHMDS  Aucune réaction NaH (1 éq)  Uniquement composé diallylé  Nécessite Voie de synthèse alternative 1. 2.

41. Réactivité de la position 4  Alkylation en α de la cétone  Formation de cycles spiraniques 89 3 62 93 2 61 Rdt (%) n Composés

42. Réactivité de la position 4  Alkylation en α de la cétone  Formation de cycles spiraniques  Cyclisation de type Dieckmann  Cyclisation par réaction de métathèse 90 48 3 66 92 2 2 65 84 8 1 64 Rdt (%) Temps (h) n Composés

43. Synthèse de dérivés Pyrroloazépinoindoles

44. Synthèse de dérivés Pyrroloazépinoindoles Rétrosynthèse

45. Synthèse de dérivés Pyrroloazépinoindoles Harrison, J. R. ; O’Brien, P. ; Porter, D. W. ; Smith, N. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1999 , 1 , 3623. Mahboobi, S. ; Popp, A. ; Burgemeister, T. ; Schollmeyer, D. Tetrahedron: Asymetry , 1998 , 9 , 2369. Collado, I. ; Ezquerra, J. ; Vaquero, J. J. ; Pedregal, C. Tetrahedron Lett. 1994 , 35 , 8037. Mulzer, J. ; Schülzchen, F. ; Bats, J.-W. Tetrahedron 2000 , 56 , 4289. N B o c H O 2 C N O B o c N 2 N B o c E t O 2 C N H E t O 2 C TFA. Réarrangement de Wolff 90% 99% CH 2 N 2 TFA

46. Synthèse de dérivés Pyrroloazépinoindoles N B o c O N H O N H B o c E t O 2 C N B o c E t O 2 C N H B o c O N O H B o c 97% LiBEt 3 H ( 1.2 éq) , THF, -78°C (Réaction instantanée) (Après 48h) NaH (2 éq), THF, T.A., (EtO) 2 P(O)CH 2 CO 2 Et (2 éq) (67) (68) (69) 31 53 48 h / 87 15 min (69) (68) Rendement (%) Temps de réaction

47. Synthèse de dérivés Pyrroloazépinoindoles Julien Perron, Benoît Joseph, Jean-Yves Mérour Tetrahedron Lett . 2003 , 44 , 6553. N H O N E t O 2 C N H C O O H N O N E t O 2 C M e N O N M e H O 2 C N O M e O N ( 70 ) (1 éq), EDCI (1.5 éq), DMAP (0.2 éq), CH 2 Cl 2 , T.A., 18 h 78% (71) K 2 CO 3 (5 éq), MeI (5 éq), MeCN, reflux (72) 96% LiOH. H 2 O (1.5 éq), EtOH, 15 h, T.A. (73) (74) PPA/ P 2 O 5 , 110°C, 30 min 89% 89%

48. Formation de dérivés bis-indoliques  Par la méthode d’indolisation de Fischer

49. Synthèse de dérivés Pyrroloazépinoindoles

50. Synthèse de dérivés Pyrroloazépinoindoles  Rétrosynthèse

51. Synthèse de dérivés Pyrroloazépinoindoles Tetrahedron 2000 , 56 , 7705.

52. Synthèse de dérivés Pyrroloazépinoindoles Conditions : PPA, P 2 O 5 , 110°C, 20 min  Dégradation PPSE, 110°C, 30 min  Lactone

53. Synthèse de dérivés Pyrroloazépinoindoles

54. Synthèse de dérivés Pyrroloazépinoindoles  Oxidation de la fonction alcool

55. Synthèse de dérivés Pyrroloazépinoindoles  Protection de la fonction cétone 8 72 10% 1 5 3 5 5 / 2 Ethan-1,2-diol (éq) 8 12 24 24 Temps (h) (87) (86) Rdt (%) APTS (éq) Entrée 89 / 2 5 68 / 10% 4 / / 5-20% 2 40 36 5% 1

56. Synthèse de dérivés Pyrroloazépinoindoles  Protection de la fonction cétone  Réduction sélective de la cétone puis formation du mésylate

57. Synthèse de dérivés Pyrroloazépinoindoles  Dernière étape : formation de l’ène amine Heterocycles , 1999 , 51 , 1257 . 70-77% N N R R ' O O O M s H N N R R ' O O H DBU (2 éq), DMF, reflux, 2 h 54 3/1 24 h 73 3/1 8 h 71 1/1 1 h 66 1/2 30 min Rdt global (%) Rapport (91) / (92) Temps de réaction

58. Synthèse de dérivés Pyrroloazépinoindoles

59. Extension des réactions : 1) Réduction, 2) Réactions Tandem HWE-Michaël à différents lactames 82 (92) 1 (+ Ph) O CH 57 (91) 1 O N 91 (90) 1 O CH 76 (89) 1 CH 2 CH 63 (88) 0 CH 2 CH Rendement (%) Composé n X Y

60. Synthèse de composés pentacycliques  Rétrosynthèse

61. Synthèse de composés pentacycliques  Amidification 1. Méthode Classique 2. Activation des fonctions acide et amine

62. Synthèse de composés pentacycliques  Amidification Aucune réaction  Manque de réactivité de l’amine aromatique ?

63. Synthèse de composés pentacycliques  Cyclisation

64. Synthèse de composés pentacycliques  Cyclisation : proposition de mécanisme

65. Conclusion  Réactivité :

66. Conclusion  Synthèse de « dérivés indoliques » des PBD* : *PBD :PyrroloBenzoDiazépines