Embriologia - Determinação sexual

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Embriologia - Determinação sexual

  1. 1. UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ PROGRAMA DE DOUTORADO INTEGRADO EM ZOOTECNIATÓPICOS ESPECIAIS EM REPRODUÇÃO E LACTAÇÃO DETERMINAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO SEXUALDoutorando: Rodrigo Vasconcelos de OliveiraOrientador: Arlindo de Alencar Araripe Moura
  2. 2. DESENVOLVIMENTO SEXUALXY Fatores Receptores Genes Hormônios trancriptacionais hormonaisXX
  3. 3. DETERMINAÇÃO SEXUAL• Em mamíferos é definida pela constituição cromossômica sexual do zigoto.cromossômica gonadal fenotípica
  4. 4. DIFERENCIAÇÃO SEXUAL• É o processo de desenvolvimento das diferenças entre machos e fêmeas a partir de zigoto indiferenciado. cromossomos sexuais genes gônadas genitália externa hormônios comportamento
  5. 5. DIFERENCIAÇÃO SEXUAL• Primária – Gonadas• Secundária – Genitália externa, Comportamento
  6. 6. Embriologia mesonéfron Crista gonadal mesentério D. Muller D. Wolff CristaMesentério Reto gonadal Intestino Alantóide Cordão nefrogênico
  7. 7. Fig 1. Esquema da diferenciação sexual ovário Genitália interna DAX-1 feminina WNT4a Folículo C. foliculares C. tecais (E2) SF-1 D. Paramesonéfrico Crista Gônada (Muller)Gonadal bipotencial WT1 SRY Seio C. Sertoli AMH x Urogenital SF-1 SRY C. Leydig T4 DHT SOX-9 Pênis testículo próstata D. Mesonéfrico Genitália interna Wilhelm et al., 2007 (Wolff) masculina)
  8. 8. GENES DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS ENVOLVIDOS NA DIFERENCIAÇÃO GONADAL• Gene SRY (Sex-determining Region of Y Chromossome) – Cromossomo Y (braço curto) – 1 éxon => ptn SRY (204 aa) – Ptn SRY • Domínio central de ligação ao DNA (HMG box) Agente indutor da determinação sexual masculina Koopman et al. 1991 Werner et al., 1995
  9. 9. GENES DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS ENVOLVIDOS NA DIFERENCIAÇÃO GONADAL • Locus DSS (Dosage Sensitive Sex Reversal) – Gene DAX1 (gene 1 da região crítica DSS) • Cromossomo X • 2 exons: Ptn DAX-1 (470 aa) – Superfamília dos receptores nucleares • Interage com receptor de E2 – Desenvolvimento do ovário
  10. 10. GENES DOS AUTOSSOMOS ENVOLVIDOS NA DIFERENCIAÇÃO GONADAL• Gene SF-1 (Gene do fator esteroidogênico 1) – Cromossomo 9 – 7 exons: Ptn SF-1 (461 aa) • Superfamília dos receptores nucleares – Regulador da função endócrina no H-H-G. – Expresso em momentos cruciais: • Gônada bipotencial antes da determinação testicular • Células de Sertoli regulando a expressão do gene do hormônio anti-mülleriano (HAM) • Células de Leydig regulando a produção dos hormônios esteróides. Luo et al., 1994
  11. 11. GENES DOS AUTOSSOMOS ENVOLVIDOS NA DIFERENCIAÇÃO GONADAL• Gene WT1 (Gene supressor do tumor de Wilm’s) – Cromossomo 11 – 10 exons (2 alt. 5 e 7): + isoformas => ≠ gens – Ptn WT1: fator de transcrição (+ ou -) – Desenvolvimento renal e gonadal precoce Luo et al., 1994; Wilhelm & Englert, 2001
  12. 12. GENES DOS AUTOSSOMOS ENVOLVIDOS NA DIFERENCIAÇÃO GONADAL• Gene SOX-9 (Gene HMG box relacionado ao SRY 9) – Cromossomo 17 – 3 exons => Ptn SOX-9 509 aa • Fator transcriptacional (Família dos genes SOX) • HMG box ≈ PTN SRY – Testículos em desenvolvimento (Cels. De Sertoli) – Regulado: SRY e DAX-1 (Locus DSS) MANSUR et al., 1994; Kent et al., 1996
  13. 13. GENES DOS AUTOSSOMOS ENVOLVIDOS NA DIFERENCIAÇÃO GONADAL• Gene WNT4 (Wingless-type mouse mammary tumor virus integration site member 4) – Cromossomo 1 – 5 exons => Ptn 193 aa • Glicoproteína sinalizadora extracelular – Desenvolvimento do ovário e Ductos de Muller VAINIO et al., 1999
  14. 14. Fig 1. Esquema da diferenciação sexual em mamíferos ovário Genitália interna DAX-1 feminina WNT4a Folículo C. foliculares C. tecais (E2) SF-1 D. Paramesonéfrico Crista Gônada (Muller)Gonadal bipotencial WT1 SRY Seio C. Sertoli AMH x Urogenital SF-1 SRY C. Leydig T4 DHT SOX-9 Pênis testículo próstata D. Mesonéfrico Genitália interna Wilhelm et al., 2007 (Wolff) masculina)
  15. 15. Fig 2. Expressão gênica durante a diferenciação sexual de ratos machos e fêmeas. Swain, A. & Lovell-Badge, R. (2009)
  16. 16. Fig 3. Consequências do fenômeno de “crossing over” entre cromossomos sexuais X e Y. HAQQ, C.M. & DONAHOE, P.K. (1998)
  17. 17. Fig 4. Secção transversal em embriãoevidenciando o sistema genito-urinário.Cristagenital Intestino Crista genital Cordão nefrogênico
  18. 18. Fig 5. Desenvolvimento das gônadas bipotenciais representado em secção transversal D. Wolff C.G.P. D. Wolff C.G.P. Aorta Túbulo mesonéfrico Túbulo mesonéfrico Mesênquima. Mesentério D. Muller Mesentério Epitélio celômico Proliferação do da Crista Genital epitélio celômico
  19. 19. Fig 6. Diferenciação das gônadas bipotenciais no macho (esquerda) e na fêmea (direita) representada em secção transversal.MACHO FÊMEA D. Wolff D. Wolff C.G.P. C.G.P.D. Muller D. MullerTúbulo mesonéfrico Túbulo mesonéfrico Epitélio Epitélio celômico Cordões celômico Degeneração : gonadais cordões gonadais
  20. 20. Fig 7. Diferenciação das gônadas no macho(esquerda) e na fêmea (direita) representada em secção transversal.MACHO FÊMEADesenvolvimento C.G.P. D. Wolff Oôgonia D. WolffD. Muller D. Muller Tûnica Mesotélio albugínea Túbulo mesonéfrico ovarianoTúbulo mesonéfrico Cordões testiculares Cordões gonadais degenerados
  21. 21. Fig 8. Diferenciação das gônadas no macho(esquerda) e na fêmea (direita) representada em secção transversal.MACHO Atrofia FÊMEA Folículo C.G.P. D. Wolff primordial D. Wolff Atrofia Tûnica D. Muller Cordões MesótélioD.Muller albugínea gonadais ovariano degenerados Tubulos Cordõesmesonéfricos testiculares
  22. 22. Origem embrionária das células testiculares e ovarianas Céls. Germinativas PrimordiaisMACHO Espermatogônia Oôgonia FÊMEA Epitélio celômico Cels. Sertoli Céls. Granulosa Céls. Mesênquimais Céls. Leydig Céls. Teca Levy et al., 2006
  23. 23. Fig 9. Diferenciação gonadal no macho representada em corte transversalMACHO MACHO C.G.P. rodeada C. Sertoli Rete testis Canais eferentes Epidídimo D. Wolff Ducto deferente Tûnica Tubulos albugínea Tubulosmesonéfricos seminíferos Tubulos seminíferos
  24. 24. Fig. 10. Organização das Células de Sertoli (verde) e Células Germinativas Primordiais(vermelho) durante a da diferenciação testicular. Frojdman et al., 1992
  25. 25. Fig.11. Organização das Células da granulosa e Células Germinativas Primordiais durante a da diferenciação ovariana
  26. 26. Tab 1. Cronologia da diferenciação das gônadas em ratos, bovinos e seres humanos.Eventos Estágio do desenvolvimento (dias) Rato Bovino HumanoMigração das cels. 11 30 20Germinativas (M/F)Diferenciação dos cordões 14 40 50seminíferos (M)Diferenciação das cels. 15 45 55Leydig (M)Início da Profase 1 (F) 17 70 65Início da Foliculogênese (F) 1-2 pós-natal 90 100
  27. 27. Tab 2. Cronologia da oogênese e dafoliculogênese em ovários de fetos bovinos e ovinos. Estágio do desenvolvimento (dias) Eventos Bovino Ovino Surgimento folículos primordiais 130 90Surgimento folículos primários 140 95Surgimento folículos primários 210 105Surgimento folículos secundários 240 150Surgimento folículos terciários 280 150 Russe, I. 1983
  28. 28. DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO TRATO GENITAL NO MACHO• Depende de 3 hormônios: – Hormônio antimulleriano (HAM) – Andrógenos: • Testosterona: – Desenvolvimento do D. Wolff => Genitália Interna • Dihidrotestosterona: – Genitália externa: pênis, bolsa escrotal – Insl3 ( Fator 3 Tipo Insulina) • Cromossomo 19 • Cels. Leydig • Descida testicular
  29. 29. HORMÔNIO ANTI-MULLERIANO• Glicoproteína da Superfamília do TGFβ – (fator transformador de crescimento-β)• Cromossomo 19• Gene 5 exons (região promotora : SF-1(WT-1), SRY e SOX-9): 560 aa• Células de Sertoli• Regressão dos D. de Muller, descida testicular e regula produção andrógenos (- expressão de genes de enzimas da síntese da T4) Nacthigal et al., 1998
  30. 30. HORMÔNIO ANTI-MULLERIANO• Receptor para HAM – receptores de membrana treonina/serinaquinase tipo I e II – Receptor HAM tipo II (D. de Muller) • Cromossomo 12 • 11 exons Nacthigal et al., 1998
  31. 31. Fig.12. Desenvolvimento embrionário do trato genital no macho e na fêmea.MACHO Ducto Wolff Ducto Muller FÊMEATestosterona HAM
  32. 32. AÇÃO DA TESTOSTERONA NA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO MACHO 5α redutase Genitália T4 DHT externa Genitália internaTestosterona e características T4 sexuais (T4) secundárias (pós-natais) Aromatase Hipotálamo T4 E2 Femea ? α-fetoproteína
  33. 33. Fig. 13 Diferenciação dos genitais internos no macho e na fêmea representada em secção longitudinal. Alantóide Tubérculo genital Seio Urogenital CloacaMACHO FÊMEATestosterona Bexiga Canal utero-vaginalBexiga Seio Porção Urovaginal pélvicaPorção fálica Reto Reto Períneo
  34. 34. Fig. 14. Diferenciação dos genitais internos no macho e na fêmea representada em secção longitudinal.MACHO FÊMEA Testosterona Útero Ureter Úraco Cérvice VaginaBexiga D.deferente Uretraprostática Reto Uretra V. seminal Períneo Reto Bulbo-uretral
  35. 35. Fig. 15. Desenvolvimento embrionário dos genitais externos Ânus Períneo Intumescência Prega Membrana genital Prega cloacal cloacal uretrall Orifício urogenitalTubérculo genital Tubérculo genital
  36. 36. Fig. 16. Desenvolvimento embrionário dos genitais externosMACHO FÊMEADihidrotestosterona Grandes Ânus Períneo Períneo lábios vulvares Bolsa Hímen Escrotal Pequenos lábios vulvares Óstio uretral Glânde Clitóris Meato urinário Orifício urogenital
  37. 37. Fig. 17. Regiões dependentes de testosterona ediidrotestosterona no sistema genital do macho. Testosterona Dihidrotestosterona
  38. 38. Descida testicular Migração transabdominal Gen Insl3 HAMTestículo T4Cavidade Migração inguino-escrotalperitonial Pênis Ducto deferenteGubernáculo testis Canal inguinal Zimmerman et al., 1999
  39. 39. Tab 3. Cronologia da diferenciação do trato genital em ratos, bovinos e humanos.Eventos Estágio do desenvolvimento (dias) Rato Bovino HumanoRegressão do D. Muller (M) 15 50 30Masculinização da genitália 19 45 70externa (M)Vesículas seminais (M) 18 55 70Regressão do D. Wolff (F) 18 70 65Fim da migração testicular 20 140 95(M)
  40. 40. CONSIDERAÇÕES FINAIS A elucidação da rede de gens eproteínas potencialmente envolvidos nadeterminação e diferenciação sexual, irápromover avanços na compreensão dosmecanismos moleculares de regulaçãogênica bem como no diagnóstico etratamento de desordens intersexuais.
  41. 41. Rodrigo V. de Oliveiraoliveirarv@rocketmail.com
  42. 42. GENES DOS AUTOSSOMOS ENVOLVIDOS NA DIFERENCIAÇÃO GONADAL• Genes DMRT1 e DMRT2 (Doublesex andMab-3 Related Transcription Factor 1 and 2) – Cromossomo 9 – proteínas com o núcleo de ligação ao DNA (DM-relativo aos genes dsx e mab-3 Muroya et al., 2000
  43. 43. GENES DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS ENVOLVIDOS NA DIFERENCIAÇÃO GONADAL • Gene ATR-X – Cromossomo X – 35 éxons => Ptn ATRX (NTP) • Ligação homóloga da superfamilia helicase 2

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