La simulación juega un papel cada día más importante en la industria farmacéutica. Al mencionar la palabra ‘simulación’, la primera idea que viene a la mente es la simulación 3D, que es la más conocida por su uso en el diseño de plantas, distribución de equipos y tuberías en una fábrica virtual. En los párrafos que siguen el autor resume brevemente los distintos tipos de simulación con los que está familiarizado.

1. Especial Ingeniería Farmacéutica
La simulación juega un papel cada día más importante en la industria
farmacéutica. Al mencionar la palabra ‘simulación’, la primera idea que
viene a la mente es la simulación 3D, que es la más conocida por su uso
en el diseño de plantas, distribución de equipos y tuberías en una fábrica
Dusan Pavlovic, Ingeniero de Procesos y Validaciones
virtual. En los párrafos que siguen el autor resume brevemente los
de Labiana Pharmaceuticals distintos tipos de simulación con los que está familiarizado.
Simulación en la Industria Farmacéutica
Desde hace tiempo, algunos proveedores una vez) ante la obligación de pronosticar un de las líneas de producción existentes y a los
de salas blancas utilizan la dinámica de flui- valor que depende de muchos factores, proyectos nuevos.
dos computacional (CFD) como herramienta entre los que se incluye la casualidad. La Hay unos cuantos casos publicados de los
para simular el movimiento de flujo del aire. necesidad de saber el valor todavía con más beneficios cuantificados que la simulación
El software de simulación de procesos por exactitud aumenta cuando de él depende discreta aportó a la producción farmacéu-
lotes* sirve para dimensionar una planta una decisión delicada - Por ejemplo: ¿Rea- tica. Por ejemplo, el Glaxo Wellcome de
nueva, optimizar una ya existente, o hacer lizar o no una inversión (grande)? Zebulon, en Carolina del Norte, ha aumen-
una escala. Se parte del flowsheet de la Con todas las variables y circunstancias alea- tado la productividad de su línea de embo-
fábrica y los procedimientos correspondien- torias que pueden ocurrir no es fácil dar una tellado un 15% utilizando sólo los resultados
tes para que la simulación genere los infor- respuesta satisfactoria y segura. Nos deci- de la simulación (sin ninguna otra inversión).
mes con parámetros económicos y operati- mos a nosotros mismos “No sé, puede ser Para hacerse una idea de la importancia que
vos. uno u otro, depende...”, pero al ser obliga- tiene esta faceta, en el año 2006 Pfizer hizo
La simulación Monte Carlo se aplica a todas torio presentar un valor nos aseguramos una donación de cinco millones de dólares
las fases de vida de un medicamento, desde mediante los márgenes y a veces estos son a la Universidad de Buffalo para apoyar un
el modelado de riesgo de un compuesto muy amplios. completo ensayo sobre el modelado y la
farmacéutico nuevo hasta el cálculo de la Este cuento no se acaba aquí, ya que es simulación.
probabilidad que pasa un test de múltiples muy probable que los demás miembros de Se espera que en un futuro próximo aumen-
etapas, como por ejemplo de uniformidad tu equipo aporten sus propios valores (muy ten las aplicaciones de las simulaciones ya
de contenido. posiblemente diferentes). Entonces empieza que la crisis global impone “medir dos
En cuanto a la aplicación de la simulación de el debate... casi seguro sin conclusión, por- veces antes de cortar una”, ante cualquier
eventos discretos en la industria farmacéu- que ninguno ha podido captar la variabili- gran inversión.
tica también empiezan a soplar vientos de dad inherente a los datos. La consecuencia
cambio. Aquí el autor se refiere solo al área lógica es que uno se pregunta: “¿Cómo salir El caso concreto
de la producción, ya que en la fase de ensa- de esta situación? ¿Existe una herramienta DESCRIPCIÓN DEL SISTEMA
yos clínicos lleva bastante tiempo aplicán- que tenga en cuenta todas las circunstancias Una empresa que ofrece servicio de fabrica-
dose con éxito. aleatorias y la variabilidad de los parámetros ción y envasado a terceros siempre está bus-
Es muy probable que los lectores sean cons- durante el tiempo?” cando nuevos clientes que le puedan encar-
cientes de la inmensa variabilidad de los La respuesta es “SI”. Esta herramienta es la gar una producción masiva y estable
parámetros que influyen en la producción. simulación estocástica dinámica de eventos durante todo el año. La planta está equi-
Posiblemente se han encontrado (y más de discretos. Estocástica porque tiene en pada para producir comprimidos, capsulas,
cuenta los probabilidades de que ocurran grageas y formas estériles. En la producción
(*) En la Fig.1 se muestra el flowsheet hecho acontecimientos aleatorios y dinámica por- de los comprimidos el flujo de material e
con el programa para simulación de proce- que considera el tiempo como variable. El información es el siguiente:
sos por lotes - SuperPro Designer© método es igualmente aplicable a la mejora El departamento de FSO recibe la hoja de
2 ESPECIAL INGENIERÍA FARMACÉUTICA FARMESPAÑA INDUSTRIAL

2. setups por mes’ o ‘Días laborables por mes’.
El valor obtenido no es fiable porque pre-
senta sólo un ‘snapshoot’ (un caso entre
muchos), ya que dicha cifra no cuenta con
la variabilidad. Por eso se ha decidido utili-
zar la simulación de eventos discretos para
calcular la capacidad máxima, siguiendo
estos pasos:
1. Hacer un modelo basado en la dinámica
de producción del año anterior
2. Al no saber la dinámica con la que van a
llegar nuevos productos, se mantendrá la
cantidad de productos del año anterior, pero
se duplicará, triplicará y cuadruplicará el
número de órdenes y se observará cómo
reaccionan los parámetros de interés - la
Fig. 1 Flowsheet del proceso de producción de comprimidos
cantidad total de comprimidos y la utiliza-
ción de las máquinas.
programación semanal. La orden indica el En resumen: el departamento recibe órde- EL MODELO
producto, la cantidad y el tiempo previsto nes de varios productos que contienen Hacer un modelo implica pasar por las suce-
para la producción. Una orden está com- varios lotes en secuencias imprevistas. sivas fases de definir objetivos, recoger
puesta de uno o más lotes, dependiendo datos, construir un modelo conceptual,
del producto. La cantidad de los comprimi- EL PROBLEMA pasar este modelo a ordenador, verificarlo y
dos en un lote es fija - estándar. Para com- En sus primeros contactos con los clientes, validarlo y, por fin, experimentar y obtener
pletar una orden, la materia prima pasa por la dirección se encuentra con muchas incóg- resultados. Primero habría que definir los
tres fases: fabricación, compresión y recubri- nitas. Los clientes, en esta primera fase, sue- datos que se necesitan y después dónde
miento -opcionalmente (Fig. 1) len querer saber sólo si la planta cuenta con recogerlos.
El área marcada en rojo es el área de com- las posibilidades técnicas para fabricar los Los siguientes datos serían necesarios para
presión. La fase de compresión consiste en comprimidos, sin especificar ni cantidad por hacer el modelo:
dos operaciones consecutivas que se repi- lote ni número de lotes por año. • Nombres de los productos que durante su
ten cíclicamente: En el momento en el que se conoce el producción pasan por la fase de compre-
• Limpieza y setup de las máquinas compri- número exacto de lotes, y la cantidad de sión
midoras, si el nuevo producto es diferente comprimidos por lote, la empresa debe • Recursos y su disponibilidad (comprimido-
del producto que acaba de producirse reaccionar rápido y aceptar o rechazar el ras y operarios)
• Producción de los comprimidos encargo por no tener la suficiente capaci- • Tiempos de procesamiento de los lotes
La duración de los tiempos de limpieza y dad. Aunque los contratos pueden ser muy • Tiempos de parada
setup depende de la secuencia de los pro- atractivos, el riesgo de no cumplir el com- • Tiempos de setup y de limpieza
ductos. Si los productos pertenecen a la promiso es alto y la reputación de la • Número de órdenes por producto en el
misma familia, el tiempo de setup y limpieza empresa está en juego. año anterior
es menor que si los productos son total- Con el aumento del número de clientes, • Numero de lotes por orden y producto en
mente diferentes. Estos tiempos también aumenta también el riesgo de no cumplir el año anterior
dependen del número de operarios dispo- con el encargo, ya que se trata de una com- • Cantidad de comprimidos por producto y
nibles. binación de muchos productos, lotes y cam- lote estándar
La duración de la fase de compresión tam- pañas que llegarán más o menos de forma Estos datos se recogerían de dos fuentes: la
poco es constante por los parones de las imprevista. La utilización de las comprimido- base de datos del departamento de pro-
máquinas comprimidoras (previstos e impre- ras y su capacidad varían mucho si los pro- ducción y el personal empleado en la
vistos) y su rendimiento. ductos vienen en lotes grandes de forma planta.
Los comprimidos pueden fabricarse tanto en consecutiva, o en lotes pequeños y en Dicha base de datos recoge el tiempo de
una como en la otra máquina, sin discrimi- pocas cantidades. procesamiento de cada lote. Los tiempos de
nación. Teniendo todo esto en cuenta, la dirección parada y su reparación no se registran por
Para disminuir el número de setups y lim- se encuentra ante la duda: ¿Podemos hacer separado sino que están incluidos en el
piezas, se ha llegado a un acuerdo con el tanta cantidad de comprimidos? ¿Tenemos tiempo de ejecución. Al no poder extraer
cliente principal para que las órdenes de capacidad? ¿Cuál es mi capacidad anual? esos datos, se usarían tal cual, pero omi-
ciertos productos siempre contengan la tiendo los casos de duración extrema por un
misma cantidad de lotes (de dos a siete), ¿QUÉ HACER? parón catastrófico.
dependiendo del producto. El cliente no Se ha intentado calcular la capacidad Los tiempos de setup y de limpieza entre los
siempre respeta ese acuerdo, lo que usando una hoja Excel y promedios como: diferentes productos son obtenidos del per-
aumenta aún más la variabilidad. ‘Días de setup por mes’, ‘Cantidad de sonal del departamento y se consideran
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3. Especial Ingeniería Farmacéutica
Una vez entran en una de las dos comprimi-
doras, el programa los retiene hasta que
pasa el tiempo previsto para limpieza y cam-
bio de formato. (Fig. 3)
Al pasar a la fase de preparación, los lotes se
procesan de acuerdo con el tipo de pro-
ducto y la distribución de probabilidad asig-
nada. En general, el tiempo de procesa-
miento es diferente en cada ocasión.
Después del procesamiento, los lotes de
cada uno de los productos entran en su
búfer correspondiente. El programa suma
automáticamente la cantidad en todos los
búferes de salida. (Fig.4)
Fig. 2 Detalle de la tabla con la frecuencia de lotes por orden y producto.
Si simulamos un año de producción, el
número total de comprimidos se aproxima a
la cifra de comprimidos producida real-
mente. Si repetimos la simulación, veremos
que la cantidad de comprimidos resultante
se acercará también al número real, pero
será diferente a la de la primera simulación.
La razón de esto es la variabilidad que
hemos incorporado al modelo.
Por fin, si después de muchas repeticiones
comparamos los datos reales con los de la
simulación, veremos que nuestro modelo es
Fig. 3 Ejemplo del modelo. fiable porque las cantidades obtenidas por
la simulación se pueden considerar estadís-
fijos. Además, se supone que siempre hay ticamente iguales a las cantidades reales.
dos operarios para setup y limpieza. Durante la simulación los datos de interés
Otros supuestos son: pasan a una hoja Excel (en tiempo real). En
- El año tiene 220 días laborables esta hoja podemos monitorizar la cantidad
- La producción se hace en dos turnos de cada uno de los productos, la cantidad
(15h/día) total y la utilización de las dos comprimido-
- El rendimiento del proceso de compresión ras. (Fig. 5)
es del 100% Una vez verificado y validado el modelo, nos
Una vez extraídos los datos, el modelo se ofrece la suficiente confianza para utilizarlo
elaboraría de la siguiente manera: Fig. 4 ‘Snapshoot’ en la pantalla de ordenador en experimentos.
A través de los datos históricos se calcula la durante una simulación.
frecuencia (distribución empírica) del Experimentos
número de lotes por orden para cada uno para simulación de eventos discretos. Este El modelo sirvió para medir la capacidad
de los productos (Fig. 2). tipo de software se utiliza para soportar las máxima de comprimidos por año. Debido a
Por ejemplo, el producto Nº 2 en el 8% de actividades que no impactan sobre la cali- que no se puede prever el número de pro-
los casos llegaba con dos lotes por orden, el dad del producto, por lo que no hace falta ductos y lotes que llegarán a la planta en el
33% de las órdenes estaban compuestas que esté conforme con 21 CFR part 11. futuro, se decidió no cambiar las cifras res-
por tres lotes consecutivos, el 25% por cua- El modelo conceptual del sistema consiste pecto al año anterior, sino duplicar, triplicar
tro, etc. en un generador de órdenes, un búfer y cuadruplicar el número de órdenes y ver
La tabla de esta página (fig.2) representa el donde los lotes esperan su procesamiento, cómo reaccionaban los parámetros de inte-
número de órdenes por producto en un año. dos maquinas y un búfer que recibe las rés: el número total de comprimidos y la uti-
Los datos de los tiempos de procesamiento órdenes procesadas. lización de las máquinas.
se han utilizado para ajustarlos a la distribu- El generador genera los órdenes que auto-
ción de las probabilidades. De tal manera, máticamente se convierten en lotes. Las Resultados y discusión
el tiempo de procesamiento de cada pro- secuencias de las órdenes son aleatorias y la Los experimentos demostraron que es posi-
ducto no es un valor fijo, sino que puede cantidad de lotes por orden sigue la distri- ble producir casi 1/5 más de lo que resul-
tener cualquier valor (de acuerdo con la dis- bución empírica anteriormente asignada. taba en el cálculo hecho con la hoja Excel.
tribución de probabilidad asignada) de un Antes de entrar en el área de compresión, El beneficio que aporta esta simulación se
rango. los lotes se mantienen en una cola a la puede expresar como (por lo menos) el valor
El modelo y la simulación se han hecho uti- espera de que una comprimidora quede de un proyecto al que se ha renunciado por
lizando ShowFlow, el paquete de software libre. tener una idea equivocada de la capacidad.
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4. caso, las comprimidoras (ya antiguas) traba-
jarían más horas (y generarían aún más paro-
nes). Además, sería necesario emplear un
mecánico en el tercer turno. En ocasiones
como ésta, la simulación seria de mucha
ayuda para poder comparar las dos alterna-
tivas.
Al igual que en el caso anterior, podríamos
construir el modelo que apoyaría nuestras
decisiones ante la cuestión de qué secuen-
cia de órdenes mensuales es más apropiada
para satisfacer un criterio como, por ejem-
plo, el número de órdenes entregadas a
tiempo.
Fig. 5. Hoja Excel como interface para introducir datos y monitorizar resultados.
Conclusión
Con esta breve revisión de los diferentes
Es importante señalar que el mismo modelo ros sobre las posibilidades de nuestras com- tipos de simulación y un caso concreto de
podría ser utilizado ante la introducción de primidoras. simulación discreta, el autor pretende abrir
uno o más productos nuevos o ante cual- Imaginemos ahora una situación hipotética ligeramente la puerta a un área que cada día
quier cambio en el programa existente de en la que hay tantos pedidos y tantos pro- está más presente en el trabajo y en la vida
producción anual. Basta con añadir los pará- ductos nuevos que la dirección sopesa la diaria. Sin duda seremos testigos de cómo a
metros necesarios a la hoja Excel que sirve posibilidad de comprar una comprimidora través de esta puerta entrará el conoci-
como interface para la introducción de los nueva, pero no está segura de si sería más miento que apoyará casi cualquier área en
datos. De esta manera estaremos más segu- económico incluir un tercer turno. En este nuestro entorno de trabajo.