2. Drogas que interactúan con el ADN
toxicidad Posibles
interacciones
quimioterapia combinada entre drogas
desarrollo de mecanismos de resistencia
2
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
3. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN
3
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
4. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN
4
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
5. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN surco menor
surco mayor
3.4 nm
Doble hélice
5
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
6. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN
Tautomerización de las bases
*
*
6
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
7. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN
Tautomerización de las bases
*
*
7
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
8. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN
Tamaño y forma
µm a cm
empacado con la ayuda de histonas
cromatina
Linear – circular –
supercoiled
topoisomerasas
8
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
9. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN
Tamaño y forma
9
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
10. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN
Tamaño y forma
mecanismo de clivajeCienciasADN ypor las topoisomerasas10
Facultad de
del Exactas Naturales
UBA
11. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN
conformaciones
ADN-A, ADN-B, ADN-Z
Hélice derecha
azúcar C3'-endo
11
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
12. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN
conformaciones
ADN-A, ADN-B, ADN-Z
12
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
13. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN
conformaciones
ADN-A, ADN-B, ADN-Z
Hélice derecha
azúcar C3'-endo
nº de nucleótidos por vuelta
(p: pitch) 11
dist. entre bases consecutivas ( h:
helical rise) 2.56 Å
13
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
14. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN
conformaciones
ADN-A, ADN-B, ADN-Z
Hélice derecha
azúcar C2'-endo
nº de nucleótidos por vuelta
(p: pitch) 10
dist. entre bases consecutivas ( h:
helical rise) 3.38 Å
14
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
15. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN
conformaciones
ADN-A, ADN-B, ADN-Z
Hélice izquierda
G: conformación syn
azúcar: C3'-endo
C: conformación anti
azúcar: C2' endo
15
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
16. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN
conformaciones
ADN-A, ADN-B, ADN-Z
anti syn
G
conformaciones syn y anti
16
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
17. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN
conformaciones
ADN-A, ADN-B, ADN-Z
Hélice izquierda
G: conformación syn
azúcar: C3'-endo
C: conformación anti
azúcar: C2' endo
nº de nucleotidos por vuelta: 12
h: 7.4 Å
(para Z-DNA la unidad repetitiva es
G-C).
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
17
UBA
18. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN
conformaciones
ADN-A, ADN-B, ADN-Z
18
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
19. Drogas que interactúan con el ADN
Estructura del ADN
conformaciones
ADN-A, ADN-B, ADN-Z
Ancho del surco Profundidad del surco
mayor menor mayor menor
A-DNA 11.0 Å 2.7 Å 13.5 Å 2.8 Å
B-DNA 11.7 Å 5.7 Å 8.5 Å 7.5 Å
19
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
20. Drogas que interactúan con el ADN
Clases de drogas que interactúan con el ADN
intercalantes
alquilantes
cortantes de cadenas de ADN
20
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
21. Drogas que interactúan con el ADN
intercalantes
-reversibles-
Destruyen la estructura regular de la hélice
Interfieren con las ADN topoisomerasas y/o
ADN polimerasas
O
HO
O N N
N
N CO2H
O O
ác. nalidíxico
camfotecina (topoisomerasa I)
(topoisomerasa II)
21
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
22. Drogas que interactúan con el ADN
intercalantes
nucleótido molécula
intercalada
Intercalación dede Ciencias Exactasde etidio con B-DNA
Facultad
bromuro y Naturales 22
UBA
23. Drogas que interactúan con el ADN
intercalantes
La intercalación es necesaria pero no suficiente
No hay una correlación entre poder intercalante y 23
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
actividad antitumoral UBA
24. Drogas que interactúan con el ADN
intercalantes
acridinas
H3CO NHSO2CH3
HN Se aloja en el
surco menor
N
R R´
puede interactuar
con una proteína
R, R´= H amsacrina (leucemia)
24
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
25. Drogas que interactúan con el ADN
intercalantes
actinomicinas
quedan en el
Sar
Pro-L L-MeVal Sar surco menor
Pro-L L-MeVal
Val-D O
L Val-D O
-Thr
O Thr-L O
Dactinomicina
N NH2 Streptomyces
O O
Inhibe la síntesis de ADN y ARN (bloquea la elongación de cadena)
Específica en Exactas y Naturales
Facultad de Ciencias
fases S y G1 25
UBA
26. Drogas que interactúan con el ADN
intercalantes
antraciclinas
O OH O
9 X
X = OH doxorubicina
D A OH
(adriamicina)
-amplio espectro-
OCH3 O OH HO
sobresale hacia X= H daunorubicina
O
el surco mayor -leucemia-
NH3 Sobresale hacia
OH el surco menor
Streptomyces
Inhiben la replicación y transcripción del ADN, y además
inducen la ruptura del ADN inducida por radicales 26
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
27. Drogas que interactúan con el ADN
intercalantes
Distamicina: agentes que se unen al surco menor
Se une en secuencias ricas en A-T (ADN-B)
surco menor más estrecho
N2 de G produce impedimento
estérico
27
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
28. Drogas que interactúan con el ADN
intercalantes
Drogas bisintercalantes: WP631
daunorubicina
espaciador: 7 Aº
unión más firme,
más selectiva
no sufre MDR
28
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
29. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes -irreversibles-
mostazas nitrogenadas
etileniminas
ésteres de ác. metansulfónico
nitrosoureas
triazenos
29
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
30. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
mostazas nitrogenadas
R
S N
Cl Cl Cl Cl
30
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
31. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
mostazas nitrogenadas
SH > NH2 > PO43- > CO2-
O NH2 NH2 NH2
7
N N N 1
NH N N N
> > >
1
N N NH2 N N N N N O
H H H H
3
G A A C
31
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
32. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
mostazas nitrogenadas
La reactividad está fuertemente controlada por efectos
estéricos, electrónicos y uniones hidrógeno
El tipo de reacción depende de la estructura química del
agente alquilante
O NH2 NH2 NH2
7
N N N 1
NH N N N
> > >
1
N N NH2 N N N N N O
H H H H
3
G A A C
32
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
33. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
mostazas nitrogenadas
ion aziridinio
ion aziridinio
asistencia anquimérica en mostazas nitrogenadas
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
33
UBA
34. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
mostazas
nitrogenadas
Consecuencias:
G más ácida
+ +
- G-T en vez de G-C
alquilación de ADN
+
por mecloretamina
34
+ Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
35. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
mostazas
nitrogenadas
G-T en vez de G-C
35
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
36. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
mostazas
nitrogenadas
Consecuencias:
G más ácida
+ +
- G-T en vez de G-C
codificación incorrecta
en la replicación
alquilación de ADN
+
por mecloretamina
36
+ Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
37. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
mostazas
nitrogenadas
Consecuencias:
G más ácida
+ +
- G-T en vez de G-C
codificación incorrecta
en la replicación
- N-alq G susceptible de
alquilación de ADN hidrólisis
+
por mecloretamina
37
+ Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
38. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
mostazas
nitrogenadas
N-alq G susceptible de
hidrólisis
Ruptura de cadena deFacultad de Ciencias Exactas y Naturales
ADN 38
UBA
39. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
mostazas
nitrogenadas
Consecuencias:
G más ácida
+ +
- G-T en vez de G-C
codificación incorrecta
en la replicación
- N-alq G susceptible de
alquilación de ADN hidrólisis
+
por mecloretamina -Posible unión
ADN-proteína 39
+ Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
40. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
mostazas nitrogenadas
Cl Cl Cl
O
N CH3 N R CO2H N
NH
N O
H
Cl Cl Cl
mecloretamina clorambucilo mostaza de uracilo
(mal de Hodgkin) (leucemia linfática
crónica)
40
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
41. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
mostazas nitrogenadas
mecanismos de resistencia:
- disminución de ingreso de droga a la célula
- aumento de los procesos de reparación
- aumento del contenido de –SH (glutatión)
- aumento en la producción de enzimas
metabólicas (ej. glutatión S-transferasa)
41
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
42. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
Etileniminas (aziridinas)
N O O O
N O NH2 N NHCO2Et
N N
O
N N N N EtO2CHN N
O O
trietilenmelamina carboquona diaziquona
grupos atractores de e- unidos a la aziridina las hacen
menos reactivas
42
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
43. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
metansulfonatos
H3CO2SO OSO2CH3
n
n=1a8
n = 4 busulfan
entrecruzamiento intra-cadena
OSO2CH3
H3CO2SO
Nu
43
(N-7 G)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
44. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
drogas alquilantes de uso
clínico
44
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
45. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
OH
estramuslina Cl
(estracyst)
cáncer prostático N O
Cl
O
O
O O
O
3 KM-2210
N
PhOCO Cl
Cl
45
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
46. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
nitrosoureas O
R R´
N N
H
N
O
R R´
Cl Cl carmustina - BCNU
Cl lomustina - CCNU
Cl
OCH3 semustina - MeCCNU
46
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
47. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
nitrosoureas
toxicidad
ác. isociánico
O
R R´
N O
especie reactiva
N
O
nitrosouretanos
47
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
48. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
nitrosoureas
48
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
49. Drogas que interactúan con el ADN
nitrosoureas alquilantes
carmustina
G
C
produce entrecruzamiento inter-cadena
49
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
50. Drogas que interactúan con el ADN
nitrosoureas alquilantes
50
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
entrecruzamiento inter-cadenas
UBA
51. Drogas que interactúan con el ADN
alquilantes
triazenos
N CONH2
N
N N N
H
dacarbazina
Requiere activación inicial: demetilación
51
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
52. Drogas que interactúan con el ADN
Complejos de platino
O
H3 N O
H3N Cl
Pt Pt
H3 N Cl H3 N O
O
cisplatina
carboplatina
entrecruzamiento intra-cadenas, mayormente a
través de N-7 G
52
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
53. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
-irreversibles-
Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas
Bleomicina
Antibióticos antitumorales endiinos
53
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
54. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas
O OH O
9 X X = OH doxorubicina
D A OH (adriamicina)
OCH3 O OH HO X= H daunorubicina
O
NH3
OH
- reacción con topoisomerasa II
- transferencia electrónica
54
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
55. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas
A
.
A
transferencia de un e- para producir el radical A, que a su vez genera O2-
55
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
56. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas
o
A
. A
ruptura
56
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
57. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas
O OH O
9 X X = OH doxorubicina
D A OH (adriamicina)
OCH3 O OH HO X= H daunorubicina
O
NH3
OH
- reacción con topoisomerasa II
- transferencia electrónica
- formación de un complejo férrico
57
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
58. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas
A A
A A
ruptura
el complejo férrico se une al ADN (por un mecanismo
no intercalante) mucho más fuertemente
58
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
59. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas
O OH O
9 X X = OH doxorubicina
D A OH (adriamicina)
OCH3 O OH HO X= H daunorubicina
O
NH3
OH
- reacción con topoisomerasa II
- transferencia electrónica
- formación de un complejo férrico
- generación (por reducción) de un aceptor de Michael
59
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
60. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas
mecanismo de la generación (por reducción –2 e--)
de un aceptor de Michael que reacciona con el ADN 60
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
61. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas
mecanismos de resistencia:
- aumento de expulsión de la droga de la célula
- aumento de los procesos de reparación
- aumento del contenido de –SH (glutatión)
61
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
62. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Bleomicina BLM
Streptomyces verticillus
BLM-A2
62
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
63. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Bleomicina BLM
mecanismo de acción
Complejo BLM -Fe (II) - O2
63
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
64. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Bleomicina BLM
mecanismo de acción
produce rupturas de
simple y doble cadena
64
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
65. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Bleomicina BLM
mecanismo de acción
ruptura de ADN por
BLM activada
65
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
66. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Bleomicina BLM
mecanismo de acción
C>T >A>G
ruptura de de Cienciaspor BLM activada
Facultad
ADN Exactas y Naturales 66
UBA
67. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos antitumorales endiinos
calicheamicinas
dinemicinas
esperamicinas
neocarzinostatina 67
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
68. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos antitumorales endiinos
Mecanismo de acción:
1) parte de la molécula se intercala en el surco menor
2) un –SH o NADPH dispara una reacción que genera radicales
68
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
69. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos antitumorales endiinos
calicheamicinas
dinemicinas
esperamicinas
surco menor
neocarzinostatina 69
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
70. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos antitumorales endiinos
reordenamiento
de Bergman
70
activación deFacultad de Ciencias Exactas y Naturales
las esperamicinas y calicheaminas
UBA
71. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos antitumorales endiinos
calicheamicinas
dinemicinas
esperamicinas
intercalante
neocarzinostatina 71
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
72. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos
antitumorales
endiinos
activación de
dinemicina A
–mecanismo reductivo-
72
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
73. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos
antitumorales
endiinos
73
activación de dinemicina y Naturales
Facultad de Ciencias Exactas A –mecanismo nucleofílico-
UBA
74. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos antitumorales endiinos
calicheamicinas
dinemicinas
esperamicinas
intercalante
neocarzinostatina 74
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
75. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos
antitumorales
endiinos
75
activación de neocarzinostatina (zinostatina)
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
76. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos
antitumorales endiinos
80 %
corte en la cadena de ADN activada por neocarzinostatina 76
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
(NCS) y otros endiinos
UBA
77. Drogas que interactúan con el ADN
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos antitumorales endiinos
H+
H+
corte en la cadena de ADN activada por neocarzinostatina
(NCS) y otros endiinos 77
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
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78. Drogas que interactúan con el ADN
BLM C > T > A > G
Drogas que escinden cadenas de ADN
Antibióticos antitumorales endiinos
C >> T > A = G calicheamicinas
T>A>C >G
dinemicinas
esperamicinas
G
T>C>A>G
neocarzinostatina 78
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA
79. Bibliografía
-The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action. R. B. Silverman. Academic Press. 1992.
-Introduction to Medicinal Chemistry. How Drugs Act and Why. A. Gringauz. Wiley-VCH. 1997.
-An introduction to Medicinal Chemistry. Graham L. Patrick. Oxford University Press. 2º Ed. 2001.
-Foye´s principles of Medicinal Chemistry. D. A. Williams, T. L. Lemke, W. O. Foye. 5º Ed. 2002.
-Medicinal Chemistry. An introduction. G. Thomas. John Wiley & Sons.2000.
-Enzymes: A practical introduction to Structure, Mechanism and Data Analysis. R. A. Copeland.
Wiley-VCH. 2000.
-Drug Targeting Organ-Specific Strategies. Ed. G. Molema, D. K. F. Meijer. Wiley. 2001.
-Enzyme Systems that metabolize drugs and other xenobiotics. Ed. C. Ioannides. Wiley. 2001.
-Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design. D. A. Smith, H. van der Waterbeemd, D. K.
Walker. Wiley-VCH Verlag GmbH. 2001.
-The Practice of Medicinal Chemistry. C. G. Wermuth, Academic Press. 1996.
-A Textbook of Drug Design and Development. P. Krogsgaard-Larsen, T. Liljefors y U. Madsen.
2da edición. Harwood Academic Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Publishers. 1996. 79
UBA