Anticoagulación en el paciente con cáncer

ANTICOAGULACIÓN EN EL
PACIENTE CON CÁNCER
Dr. José Pinto Llerena
MR3MI CHMDRAAM
AÑO 2015

TEMAS A TRATAR
• HISTORIA
• EPIDEMIOLOGÍA
• MECANISMOS DE TROMBOSIS EN CANCER
• TROMBOPROFILAXIS
• TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE DE TEV
• EFECTO ANTITUMORAL DE HEPARINA
• NUEVOS ANTICOAGULANTES
• CONCLUSIONES

ETIOLOGÍA :TRÍADA DE
VIRCHOW (1856)
ESTASIS VENOSO
LESIÓN ENDOTELIAL
HIPERCOAGULABILIDAD
TROMBOSIS
RUDOLF VIRCHOW
Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the Practicing Oncologist. 2013 ASCO
EDUCATIONAL BOOK

TROMBOSIS EN EL CÁNCER
• Descrito hace 150 años
• 1865
• Trombosis asociada a cáncer no
diagnosticado
• Armand Trousseau
EDUCATIONAL BOOK

•En Estados Unidos la TVP sintomática se presenta 145
casos/100,000 habitantes .
•Se registran casi 500,000 casos/año de TEP con una
mortalidad de 2 a 10%.
Spyropoulus AC. Emerging strategies in the prevention of venous,thromboembolism in hospitalized medical patients. Chest 2005;118:958-969.
INCIDENCIA

Sin tromboprofilaxis, la incidencia de TVP es :
•10% al 40% en pacientes con patología médica o con algún
tipo de cirugía general.
•50% en pacientes con enfermedad vascular cerebral
• 60% en pacientes sometidos a cirugía ortopédica
• 80% en politraumatizados o pacientes críticamente enfermos.
Spyropoulus AC. Emerging strategies in the prevention of venous,thromboembolism in hospitalized medical patients. Chest 2005;118:958-969.

• La ETV es un problema de salud en la Unión Europea provocando
una elevada morbimortalidad anual.
• Hay 1,5 millones de episodios anuales de ETV en Europa, de los
cuales 543.500 se asocian a la muerte del paciente.
Cohen AT, Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samama,MM, Spannagl M; VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE
events andassociated morbidity and mortality Thromb Haemost. 2007 Oct;98(4):756-64

Vásquez, CH. Estratificación de riesgo de ETEV. V Foro Multidisciplinario de Expertos en Tromboprofilaxis de
Centroamérica. Guatemala 2014.

EPIDEMIOLOGÍA EN CÁNCER
• Tromboembolismo venoso (TVP y TEP) complicación común en
neoplasias.
• 10 % de los ptes con cáncer
• 80 % ocurre en pacientes ambulatorios
• Factores:
• Tamaño del tumor
• Etapa
• Tipo y localización del tumor
• 2da causa de muerte en pacientes con cáncer.
Cancer & Coagulation. Am J Hematol. 2012 May ; 87(Suppl 1)

EPIDEMIOLOGÍA EN CÁNCER
• Anticoagulación a largo plazo
• 12 % riesgo anual de sangrado
• 21 % riesgo de TEV recurrente
• PROTECHT
• 3.9 %
• SAVE-ONCO
• 3.4 %

MECANISMOS DE TROMBOSIS EN CÁNCER
• Efecto procoagulante
• Compresión directa o invasión del vaso sanguíneo
• Carcinoma de céulas renales
• Hepatocarcinoma
• Masas bulky y adenopatías
• Factores específicos del paciente
• TEV previo, obesidad, anciano y trombofilia
• Factores asociados a la terapia
• Quimioterapia
• Cirugías de gran volumen y complejidad

MECANISMOS DE TROMBOSIS
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• Proteínas procoagulantes: FT,
factor VIIa, Factor Xa, trombina
y fibrina. Neoangiogénesis y
metástasis.
• Fibrina. Trombogénesis y
progresión de tumor.
• Expresión de FT, IL-8
• Protege los factores de
crecimiento proangiogénicos
bFGF, VEGF y ILGF-1 de la
degradación proteolítica
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• Plaquetas activadas
• Facilitan la adhesión de las
células tumorales al endotelio
• Favorecen la migración
• Heparanasa activa
• Protege de ataque inmunitario
innato
• Libera sustancias
proagregantes o mecanismos
de adhesión
• MP liberado por plaquetas 
alta actividad angiogénica
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FACTORES DE RIESGO

BIOMARCADORES

ASESORANDO EL RIESGO

TROMBOPROFILAXIS
• ASCO
• Tromboprofilaxis para todo paciente con cáncer hospitalizado por
• Enfermedad médica aguda
• Movilidad reducida
• sin sangrado u otra contraindicación
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HOSPITALIZADOS
• Se sugiere tromboprofilaxis a pacientes encamados con alto riesgo de
TEV
• Se sugiere tromboprofilaxis a pacientes no encamados con alto riesgo
de TEV
• Se sugiere profilaxis mecánica en pacientes con contraindicación para
tromboprofilaxis farmacológica
• No dar tromboprofilaxis a pacientes que acuden para procedimientos
menores
• Pacientes con LLA en tratamiento con L-asparaginasa no tenemos
suficiente evidencia para sugerir tromboprofilaxis

HOSPITALIZADOS QUIRÚRGICOS
• ASCO Y NCCN
• Tromboprofilaxis para todo paciente con alto riesgo de TEV que va a cirugía
• Tromboprofilaxis extendida hasta 4 semanas
• Pacientes con alto riesgo de trombosis + cirugía mayor abdominopélvica
• Alto riesgo (NCCN)
• Malignidad gastrointestinal
• Historia previa de TEV
• Tiempo de anestesia mayor a dos horas
• Encamado mas de 4 días
• Etapa avanzada
• Edad mayor de 60 años
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ASCO:
• Tromboprofilaxis preoperatoriamente
• Se pueden añadir métodos mecánicos pero no como monoterapia a
menos que esté contraindicada anticoagulación
• Puede continuarse tromboprofilaxis por 7 a 10 días en todo paciente.
• Extender hasta 4 semanas la anticoagulación por Cx mayor abdominal
o pélvica con alto riesgo de trombosis*
*Alto riesgo de trombosis: movilidad restringida, obesidad, historia de
TEV.
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AMBULATORIOS
• PROTECHT (Prophylaxis of Tromboembolism during Chemotherapy
Trial)
• Eficacia de dosis diaria de nadroparina
• Estudio a una sola cola
• Cáncer de pulmón localmente anvanzado o metastásico. Gastrointestinal,
pancreático, mama, ovario y cabeza/cuello en QT
• Sólo 2 % grupo de tratamiento y 3.9 % grupo control TVE

AMBULATORIOS
• SAVE-ONCO
• Prospectivo, doble ciego, multicéntrico.
• 3200 ptes
• Tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos
• Pulmón, páncreas, colorectal, vejiga y ovario.
• Semuloparina (ULMWH) vs placebo
• 64 % de reducción en el riesgo relativo de TEV
• HR: 0.36; 95% CI [0.21, 0.60]; p < 0.0001

AMBULATORIOS
CONKO-004
• Multicéntrico, prospectivo
• Enoxaparina (1mg/kg/día x 3m y
luego 40 mg sc cada día) vs no
anticoagulantes
• Cáncer de páncreas: localmente
avanzado y metastásico
• 5 % vs 14.5 % p < 0.01
FRAGEM
• 9 pacientes
• Dalteparina vs observación
• Cáncer de páncreas: localmente
avanzado y metastásico
• Riesgo de todo tipo de TEV con
dalteparina bajó de 23 a 3.4 % (p
<0.01)
• Reducción de riesgo en 85 %

TROMBOPROFILAXIS EN AMBULATORIOS

AMBULATORIOS
• No se recomienda tromboprofilaxis farmacológica de rutina en
pacientes con cáncer
• Considerar HBPM como profilaxis en casos selectos de ptes con
tumores sólidos y en QT.
• Pacientes con mieloma que reciben talidomida o lenalidomida con QT
y/o DMT deberían recibir tromboprofilaxis con ASA o HBPM

TROMBOPROFILAXIS
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Prophylaxis against Venous Thromboembolism in Ambulatory Patients with CancerN Engl J Med 2014;370:2515-9.

TRATAMIENTO
• Características
• Mayor recurrencia
• Más sangrado
• Menos respuesta a esquemas con antagonistas de vitamina K
• Recomendaciones generales
• HBPM son las preferidas. Fondaparinaux
• Estudios retrospectivos demuestran mayor tasa de recurrencia de TEV con
warfarina y mayor sangrado

CLOT TRIAL
• 676 pacientes
• Cáncer + TEV
• Dalteparina inicialmente (250
UI/Kg/d SC) x 1 mes y luego 5 meses
de dalteparina (150 UI/Kg/d SC) o
warfarina
• INR 2.5 x 6 meses
Gary H. Lyman, Alok A. Khorana, and Anna Falanga.Thrombosis and Cancer: Emerging Data for the
Practicing Oncologist. 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK
15 % warfarina con recurrencia vs 7.9 % dalteparina con
recurrencia
HR 0.48, 95% CI 0.30-0.77 p = 0.002
Reducción de riesgo en 7.8 %
Número necesario a tratar 12 ptes para prevenir
recurrencia
Tasa de sangrado sin diferencia estadísticamente
significativa

CONSIDERACIONES ESPECIALES EN
ANTICOAGULACIÓN
• No anticoagular ante sangrado severo o en riesgo para la vida
• ASCO: no anticoagulación con < 50.000 plq
• PROTECHT y TOPIC-2
• Principal complicación es el sangrado
• No es estadísticamente significativo
• Paciente en falla renal (ClCr < 30 ml/min)
• No todas las HBPM se comportan iguales
• Tinzaparina (6500 Da) vs Enoxaparina (4400 Da)
• DIRECT Study
• Dalteparina en pte críticamente enfermo con ClCr < 30 ml/min
• No mayor bioacumulación

ANTICOGULACIÓN Y CIRUGÍA
• HBPM debe detenerse en las últimas 24 horas
• HNF: 4 a 6 horas
• No reiniciar hasta adecuada hemostasia
• Tromboprofilaxis postoperatoria
• Día 1
• Cirugía con bajo riesgo de sangrado (dermatológicas, oftalmológicas)
• Continuar anticoagulación

ANTICOAGULACIÓN Y CIRUGÍA
• Cochrane
• 4 ensayos clínicos de pacientes sometidos a cirugía abdominal mayor o
pélvica
• La incidencia de TEV fue menor en el grupo con tromboprofilaxis
• 14.3% vs. 6.1%, p < 0.0005 y 1.7% vs. 0.2%, p = 0.02

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

HEPARINA EN EL CÁNCER
• Heparina: mezcla natural de glucosaminoglucanos con peso variable,
grado de sulfación, pequeña fracción puede potenciar la acción de la
ATIII.
Journal of Cancer Molecules 5(1): 3-8, 2009

• Efecto antitumor
• Antiangiogénico, anti-crecimiento tumoral y anti-metastásico
• Actividad antiproliferativa
• Vías reguladoras
• Supresión de protooncogenes, inhibición de la actividad de heparinasa,
protección de la degradación de TGF-B y reducción de VEGF y actividad de
bFGF

• Actividad antiangiogénica
• Reduce actividad del VEGF (18 sacáridos) y del bFGF (10 sacáridos).
• Altera la estructura de la matriz extracelular
• Inhibe la expresión de Factor tisular
• Efecto del sistema inmune
• Activación de células NK
• Actividad antitumoral de TNF e INF

Mecanismos
antitumorales de
Heparina
A. Inhibición de P-selectina
B. Inhibición de P-selectina
en los complejos
C. Inhibición de quimiotaxis
mediada por CXCL 12-
CXCR4
D. Inhibición de la actividad
de la heparanasa
E. Inhibición de la
neoangiogénesis

TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR
HEPARINA
• Descenso de PLQ ≥ 50 %
• Evento trombótico D5 a D14 de inicio de heparina
• Tratar con anticoagulantes alternativos
• danaparoid, lepirudin, argatroban
• Iniciar warfarina

DURACIÓN DE LA ANTICOAGULACIÓN
•Estándar son 6 meses
•Evaluar los riesgos de recurrencia y decidir
entonces extender la anticoagulación

TEV recurrente y Anticoagulación
• De estar con warfarina pasar a HBPM
• Dos opciones
• Aumentar 20-25 % la dosis de HBPM
• Aumentar de dosis de mantenimiento a dosis terapéutica por 6 a 12 semanas.
• Sólo 8.6 % tuvo segunda recurrencia
• Sólo 4.3 % de sangrado

FILTRO DE VENA CAVA INFERIOR
• Filtro de VCI
• PREPIC (aleatorizado, controlado)
• 200 ptes (56 con cáncer) anticogulados que se les colocó filtro de VCI
• Adecuada protección contra PE, pero mayor recurrencia de DVT y trombosis
del filtro.
• 20.8% vs. 11.6%, OR 1.87,
• 95% CI 1.10 – 1.38

FILTRO DE VCI
• NO INDICADO EN:
• Falla de la anticogulación
• Pobre adherencia a tx
• Caídas
• Asociado a mayor morbilidad e incremento de la hipercoagulabilidad
• Remover lo más pronto posible
• Continuar anticoagulación aún con el filtro excepto en sangrado
activo, sangrado con peligro de muerte o trombocitopenia severa.

¿NUEVOS ANTICOAGULANTES?
Gerotziafas et al.Therapeutics and Clinical Risk Management 2014:10 423–436

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EN CONCLUSIÓN…
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