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Documentos

NEUROMODULACIÓN EN PATOLOGÍAS DE PISO PÉLVICO
Valentín Manríquez G. 1, César Sandoval S. 1, Jorge Lecannelier A. 1, Michel
Naser N. 1, Rodrigo Guzmán R. 1, Raúl Valdevenito S. 1, Mario Abedrapo M. 1
1 Unidad de Piso Pélvico Femenino, Hospital Clínico Universidad de Chile, Departamento de Obstetricia y Ginecología,
Facultad de Medicina, Universidad de Chile.




RESUMEN

A través de la historia la neuromodulación ha demostrado ser una alternativa de tratamiento eficaz en el
manejo de diversas disfunciones del piso pélvico. Distintas técnicas intentan conseguir un objetivo común,
sin embargo, el éxito terapéutico es disímil dependiendo de la severidad y tipo de patología. Describimos
los aspectos clínicos y operacionales relacionados con las diversas técnicas, así como los mecanismos de
acción propuestos para la neuromodulación.

     PALABRAS CLAVE: Piso pélvico, disfunción del tracto urinario inferior, incontinencia de orina,
                             incontinencia fecal, neuromodulación

SUMMARY

Through hystory, neuromodulation have proved to be an effective alternative of management of pelvic floor
dysfunctions. Several technical alternatives try to reach a same therapeutic objetive, however, depending on
the severity and type of symptom their succes differ. We describe the clinical and technical aspects related
to those different technics so as the mechanisms of action that are propose for the neuromodulation.

 KEY WORDS: Pelvic floor, lower urinary tract dysfuntion, urine incontinence, fecal incontinence,
                                       neuromodulation




INTRODUCCIÓN                                                continencia refractarias a tratamiento médico y con-
                                                            ductual con electroestimulación de la vejiga, raíces
   Son pocas las alternativas de tratamiento, en la         pundendas y sacras, para posteriormente evolucio-
gama de enfermedades a la que nos enfrentamos               nar gracias al aporte de la acupuntura, con la esti-
como médicos, que son capaces de dar solución               mulación de nervios periféricos en el tratamiento de
adecuada a un grupo importante de patologías utili-         afecciones vesicales.
zando siempre el mismo esquema terapéutico. Este                El avance cualitativo en el desarrollo de nuevas
es el caso de la neuromodulación, una herramienta           y eficaces técnicas de estimulación se dio a me-
que ha demostrado ser útil en tratar un número im-          diados del siglo pasado, cuando se comenzó ha
portante de disfunciones del piso pélvico (Tabla I).        ensayar con la estimulación de raíces sacras en un
Sus orígenes se remontan a las décadas pasadas,             intento por controlar los síntomas de pacientes con
cuando se intentaba tratar a pacientes con urgein-          urgeincontinencia y dolor pélvico, idea llevada a
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cabo por Tanagho y cols (1), con el desarrollo de lo       local entre el órgano a tratar y la raíz medular co-
que hoy conocemos como neuromodulación sacra               rrespondiente, en el cual se distribuyen tres cana-
o central. El éxito de esta técnica, que ha sufrido        les de estimulación, uno excitatorio, otro inhibitorio,
numerosas variantes desde sus inicios, llevó a que         y un tercero entre ambos que se activa o recluta
finalmente la F.D.A. aprobara su uso en 1997 para          luego de la estimulación eléctrica, y permite cerrar
el tratamiento de la urgeincontinencia. Actualmente        la compuerta a la vía del dolor y abrir la compuerta
existen series de grupos Norteamericanos y Euro-           a la hipoalgesia (7). Este circuito local debe luego
peos que dan cuenta de la efectividad de la técnica        ocupar la vía aferente hacia el tronco encefálico y la
en el tratamiento de una amplia gama de disfuncio-         corteza para lograr que, con la estimulación periódi-
nes del piso pélvico (2,3).                                ca el cambio perdure en el tiempo (8). Este podría
                                                           corresponder al mecanismo de accion de la neu-
                                                           romodulacion en casos de dolor pélvico crónico e
                   Tabla I                                 hiperactividad vesical.
         APLICACIONES CLÍNICAS DE LA                           Control supraespinal. La evidencia mas concre-
              NEUROMODULACIÓN                              ta del control supraespinal que circunda la fisiopa-
                                                           tología de la neuromodulación esta en el trabajo
Esfera clínica                 Síntoma                     de Finazzi-Agrò y cols (9) quienes demostraron en
Patología urológica                                        voluntarios portadores de vejiga hiperactiva, que al
                       Vejiga hiperactiva
                       Retención urinaria no obstructiva   estimular una vía neurológica periférica en forma
                       Síndrome doloroso vesical           intermitente por un período de 12 semanas se logró
                                                           evocar potenciales evocados somatosensoriales
Patología intestinal   Incontinencia fecal
                       Constipación crónica                (PESS) a nivel frontal. Este hallazgo es sin duda
                                                           de valiosa importancia, pues refleja la existencia de
Partes blandas         Dolor pélvico crónico               un cambio cortical generado a partir de la estimula-
                       Dispareunia
                                                           ción periférica. Esta neuroplasticidad evidenciada,
                                                           es trascendental a la hora de entender el efecto
     En paralelo con el desarrollo de la neuromodu-        terapéutico de largo plazo observado en pacientes
lación central surgen en los Países Bajos y Nor-           tratados con neuromodulación periférica o central
teamérica, grupos de trabajo que demostraron la            (Figura 1).
utilidad de la estimulación eléctrica del nervio tibial        Quizás se puede realizar un simil con lo que
posterior en pacientes con vejiga hiperactiva idio-        ocurre al resetear un computador o al finalizar una
pática y cistitis intersticial (4,5). Dando origen así     sesión de electroshock cerebral, donde se permite
a una nueva forma de realizar la neuromodulación           una reorganización de la información reciente y la
que se conoce como neuromodulación periférica o            previamente conocida. Una vez lograda la modula-
tibial posterior. A esto se suma la publicación y de-      ción o reorganización de la información en el nivel
sarrollo de la estimulación del nervio pudendo con         cortical, el alivio del síntoma se hace conciente, y la
electrodo implantable, que sin duda alguna se con-
vierte también en otra alternativa eficaz (6).
     En los últimos años y dada la demanda de los
pacientes por métodos de tratamiento efectivos
en enfermedades crónicas, que afecta en forma
importante la calidad de vida, la neuromodulación
ha irrumpido con fuerza y se ha posicionado en el
mundo desarrollado, como una herramienta tera-
péutica que debe ser considerada y aprendida por
quienes trabajen en la investigación y manejo de
las patología ligadas al piso pélvico.

MECANISMOS DE ACCIÓN

    Teoría de la compuerta. Originalmente descri-
ta para explicar el alivio del dolor que ocasiona la
estimulación eléctrica de una región corporal con          Figura 1. Esquema del mecanismo de acción de la
la técnica TENS (estimulación eléctrica transcutá-         neuromodulación central o periférica (PESS: poten-
nea), define la existencia de un circuito nervioso         ciales evocados somatosensoriales).
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mejoría de la calidad de vida se hace cuantificable.     neuromodulación que se describirán a continua-
     Modulación del reflejo de guardia y reseteo         ción, el implante del Interstim (Medtronic, Mineapo-
“encendido – apagado”. El reflejo de guardia co-         lis, Minnesota, USA) constituye aquel que requiere
rresponde a la respuesta uretral a la estimulación       mayor capacitación por parte del operador para su
simpática. Corresponde a un reflejo excitatorio que      instalación. Esta corresponde a una técnica que si
ocasiona la contracción del músculo liso uretral du-     bien, paso a paso, no representa un desafío mayor,
rante la fase de llene vesical. Este reflejo es nor-     incluye en ella una serie de conceptos de la neuro-
malmente gatillado con los aumentos de presión in-       fisiología y la neuroanatomía, de relevancia para el
traabdominal de tal forma que contribuye a prevenir      éxito del procedimiento.
los escapes de orina de esfuerzo ante estornudos o            Clásicamente se describe la realización del im-
tos. Se ha demostrado que este reflejo es también        plante en dos tiempos:
estimulado por terminaciones nerviosa vesicales          1) Instalación de electrodo cuadripolar de prueba
que luego hacen sinapsis con interneuronas del           en tercer agujero sacro para testear la efectividad
plexo sacro la que se encargan de estimular direc-       del procedimiento en relación con el alivio de los
tamente al nervio pudendo para que se genere la          síntomas que motivaron su realización (urgeincon-
contracción del esfínter uretral (10). Es por este me-   tinencia, dolor pélvico crónico, incontinencia fecal).
canismo que se puede lograr modular el reflejo de        Se conecta este electrodo mediante un extensor a
guardia al lograr la estimulación eléctrica aferente     un neuroestimulador externo que la paciente por-
de esta vía, lo cual es de utilidad en casos de reten-   ta durante el período de prueba, y si luego de un
ción urinaria no obstructiva, en los cuales pueden       período de prueba que no debería exceder los 15
coexistir la contracción no sinérgica del músculo        días se logró una mejoría cuantificada en al menos
detrusor y del esfínter uretral, generando así una       50% respecto al basal, se procede con la segunda
retención urinaria no obstructiva.                       etapa.
     Tanto o más importante que el reflejo de guar-      2) Instalación del electrodo cuadripolar definitivo y
dia es el reseteo del switch “encendido – apagado”,      conexión mediante un extensor a la batería defini-
responsable para muchos de la retención urinaria         tiva, la cual se posiciona en un bolsillo supraapo-
al existir un control anómalo del mismo a nivel cen-     neurótico en la región glútea superior, previamente
tral. El modo “encendido” implica espasticidad del       tallado en la primera etapa del procedimiento. El
piso pélvico y contracción de la musculatura ure-        tiempo de duración de la batería corresponde a 10
tral, mientras el modo “apagado” implica la relaja-      años para el modelo Interstim I actualmente dispo-
ción de los mismos, por lo tanto al lograr modular       nible en nuestro país. Una vez terminado el proce-
este reflejo y coordinarlo con la fase miccional, se     dimiento se realiza la programación de la batería
puede lograr revertir la obstruccion urinaria antes      por intermedio de un programador externo el cual
desencadenada con la espasticidad de los grupos          configura la intensidad y los parámetros de estimu-
musculares descritos.                                    lación que el tratante determine.
     Estudios en voluntarios sanos con tomografía             Ambas etapas del procedimiento se realizan con
de emisión de positrones han demostrado que lue-         anestesia local y sedación superficial de la pacien-
go de la neuromodulación sacra se logran activar         te, pues es necesario contar con su colaboración
los centros pontinos y corticales relacionados con el    para identificar las sensaciones que se describen
control de la función vesical (8). Esta evidencia se     a nivel rectovaginal que indican el correcto posi-
suma a la descrita para los potenciales evocados         cionamiento del electrodo. En relación con esto, la
somatosensoriales corticales que fueron desenca-         adecuada ubicación del electrodo y la estimulación
denados luego de la estimulación tibial posterior, lo    de este en el tercer agujero sacro, se confirma con
cual sin duda confirma la teoría de que existe un        la contracción del esfínter anal externo, que se ma-
control supraespinal que es fundamental para una         nifiesta con la depresión de la región glútea inferior,
adecuada respuesta terapéutica, y que luego de la        la flexión plantar del ortejo mayor, y la percepción
estimulación repetida del vías neurológicas relacio-     de parestesias en la zona rectovaginal referida por
nadas, por algún mecanismo desconconocido, se            la paciente.
orienta automáticamente hacia la solución corres-             Es imprescindible para el procedimiento contar
pondiente según cada caso.                               con el apoyo de un tecnólogo médico que maneje
                                                         en forma adecuada el arco C, pues su utilización
TÉCNICAS Y RESULTADOS                                    resulta fundamental para la localización de los re-
                                                         paros anatómicos que ayudan en la instalación del
     Neuromodulación central: De las técnicas de         electrodo en el lugar anatómico preciso (Figura 2).
NEUROMODULACION EN PATOLOGIAS DE PISO PELVICO / VALENTIN MANRIQUEZ G. y cols.                                  61


                                                          porte. Actualmente en relación con las patologías
                                                          de piso pélvico se describen principalmente la neu-
                                                          romodulación tibial posterior y la neuromodulación
                                                          pudenda, que describimos a continuación.
                                                          a. Neuromodulación tibial posterior. En la búsqueda
                                                          de una técnica de neuromodulación más simplifica-
                                                          da y asequible nace la neuromodulación tibial pos-
                                                          terior. Originaria de la medicina tradicional china,
                                                          esta técnica ha evolucionado a través del tiempo y
                                                          fue redescubierta por grupos Holandeses y France-
                                                          ses quienes fueron los primeros en publicar el éxito
                                                          de este tipo de estimulación en urgeincontiencia
                                                          e incontinencia fecal respectivamente (11,12,13).
                                                          Para su desarrollo se utiliza originalmente la es-
                                                          timulación eléctrica del punto tibial posterior me-
                                                          diante un electrodo de aguja, y alternativamente un
                                                          electrodo de superficie, y un electrodo de superficie
                                                          que es el electrodo tierra, el cual se ubica a nivel del
                                                          calcáneo. El punto tibial posterior fue descrito por la
                                                          medicina tradicional china y se ubica 5 centímetros
                                                          sobre el maleolo tibial por la cara interna de la pier-
                                                          na (Figura 3). Al ser este nervio una raíz del plexo
                                                          sacro con origen en S2 - S4, su estimulación logra
                                                          que en forma retrógrada se estimulen las raíces del
                                                          plexo sacro que están relacionadas con el control
                                                          visceral y muscular del piso pélvico. La clave para
                                                          lograr una adecuada ubicación del electrodo acti-
Figura 2. Visión radioscópica en la instalación del       vo es saber que el nervio a estimular es un nervio
electrodo para estimulación sacra.                        mixto, y que al estimular por sobre el umbral de lo
                                                          sensitivo se produce una respuesta motora en el or-
                                                          tejo mayor sobre el cual ocurre una flexión plantar,
     Respecto a la efectividad de la técnica en el tra-   marcando así la correcta ubicación de la aguja o el
tamiento de los síntomas como la urgeincontinen-          electrodo de superficie en el punto tibial posterior.
cia, la retención urinaria no obstructiva y el dolor          Cada sesión se prolonga por treinta minutos
pélvico crónico, los porcentajes de éxito varía de-       y se realiza según diferentes protocolos en forma
pendiendo de las series analizadas. La experiencia        semanal, bisemanal, trisemanal o incluso diaria
norteamericana de 11 años en neuromodulación              (14,15). Sin perjuicio de lo anterior, lo trascendente
central publica con un seguimiento promedio de
22 meses que el éxito subjetivo mantenido es de
> 50%, > 80% y > 90% en el 70%, 50% y 35% res-
pectivamente (3). Con mejoría significativa de la ca-
lidad de vida del 61% de los tratados. Por otro lado,
la experiencia europea del grupo de Kessler, publi-
có un 100% de continencia en urgeincontinencia y
reducción de 4 a 0 sondeos vesicales en pacientes
con retención urinaria no obstructiva, con segui-
miento promedio de 24 meses (2). En esta misma
serie, los pacientes tratados por dolor pélvico cróni-
co redujeron el puntaje de la escala visual análoga
de 8 a 2 puntos al final del seguimiento.
     Neuromodulación periférica: Definida como
cualquier técnica de neuromodulación, que busque
estimular en forma indirecta las raíces neurológicas
responsables del funcionamiento motor y/o senso-          Figura 3. Instalación de dispositivo para neuromo-
rial de algún órgano, víscera y/o estructura de so-       dulación tibial posterior transcutánea.
62                                                                         REV CHIL OBSTET GINECOL 2010; 75(1)


es que el tiempo total de estimulación no sea infe-       mos la eficiencia terapéutica a un costo moderado
rior a 30 días en el caso de la estimulación diaria       para el usuario. Esta incorpora una test de prueba
y no inferior a 6 semanas en el caso de las otras         y luego el implante del bion® con un set de cirugía
opciones con el fin de poder evaluar la respuesta         mínimamente invasiva, con la paciente sedada y
inicial. Las características de la energía a utilizar     la utilización de anestesia local, y la ayuda de la
se programan según los requerimientos del tratan-         radioscopía como guía en el implante (Figura 4).
te, al igual que lo descrito para la neuromodulación      Aunque preliminares los resultados de la experien-
central.                                                  cia publicada muestran una probabilidad de con-
    El éxito terapéutico descrito para esta técnica       tinencia en pacientes con vejiga hiperactiva entre
depende del síntoma a tratar y la severidad de este.      60 y 70%, con mejoría singnificativa de la calidad
En vejiga hiperactiva, es importante diferenciar si       de vida y demostración urodinámica asociada en
se trata de casos de pacientes con o sin urgeincon-       relación con los parámetros de la curva volumen/
tinencia y con o sin detrusor inestable. También es       presión y flujo/presión (6).
importante mencionar que es distinto referirse a la           Actualmente se encuentra en desarrollo la in-
probabilidad de mejoría sintomática y a la probabili-     vestigación referente a los resultados de la incon-
dad de continencia en el caso de pacientes con ur-        tinencia fecal con la utilización de esta técnica,
geincontinencia. En este respecto, se describe una        reportes de estos resultados en comunicaciones
probabilidad de respuesta terapéutica en pacientes        orales muestran su real beneficio y probablemente
con vejiga hiperactiva entre un 60-80%, con una           en el futuro asistamos a la consolidación de esta
mejoría sintomática significativa respecto al place-      técnica como solución a una amplia gama de pato-
bo de 60% y una probabilidad de continencia de un         logías de piso pélvico.
40% (11,12).
    Con respecto a la incontinencia fecal y el dolor
pélvico crónico, no existen datos tan contundentes
como los mencionados anteriormente para la veji-
ga hiperactiva, sin embargo, se puede afirmar, que
en incontinencia fecal se logra mejoría sintomática
subjetiva entre 40 y 60% (13,15). Similar a lo publi-
cado para los casos de dolor pélvico crónico (16).
b. Neuromodulación pudenda: Con la idea de bus-
car una alternativa de solución a aquellos pacientes
en los cuales fracasaba la neuromodulacion central
o sacra, se desarrolla la idea de poder realizar neu-
romodulación de las aferencias pudendas. Consi-
derando que la neuromodulación central estimula
en forma única la raíz S3 en la mayoría de los casos
descritos, y que las aferencias pudendas en estu-         Figura 4. Representación radiográfica del implante
dios de neurofisiología corresponden en un 4% a           para neuromodulación pudenda (con permiso de
S1, 60% S2 y 35% S3, y además sabiendo que en             De la Portilla y cols.)
el 18% de los sujetos la aferencia pudenda al plexo
sacro es exclusiva de S2, es que probablemente
este tipo de neuromodulación de solución a todos          COMENTARIOS
aquellos pacientes en los cuales la estimulación
central de S3 ha fracasado (6).                                Desde el año 2004 que nuestra Unidad se en-
    Los primeros resultados publicados correspon-         cuentra trabajando con la neuromodulación como
den a una serie de casos de pacientes con urgein-         una herramienta terapéutica más, útil en variadas
continencia, tratados con la utilización del dispositi-   disfunciones de piso pélvico. Es nuestra convicción
vo llamado bion® (Advanced Bionics Corporation,           con el ánimo de progresar como Unidad, Servicio,
Valencia, CA). Sus resultados con un 60% de conti-        Hospital y Universidad, que es necesario que los
nencia urinaria fueros asombrosos (6), sin embargo,       grupos de investigación nacionales interesados en
por situaciones aún desconocidas para la mayoría          el tema, se involucren de manera multidisciplinaria y
de los lectores no fue sino hasta el año 2005 que         responsable, para lograr desarrollar este ámbito de
volvió a resurgir la neuromodulación pudenda con          la medicina con el éxito que conocemos en grupos
la utilización del bion®. La experiencia acumulada        extranjeros. Con este fin es fundamental homologar
con esta técnica es alentadora para quienes busca-        los instrumentos de evaluación objetiva y subjetiva,
NEUROMODULACION EN PATOLOGIAS DE PISO PELVICO / VALENTIN MANRIQUEZ G. y cols.                                              63


para así generar publicaciones de calidad que pres-                Treatment of motor and sensory detrusor instability by
tigien al medio. Es nuestro deseo incentivar el desa-              electrical stimulation. J Urol 1983;129:78-9.
rrollo de trabajos que no se limiten a la descripción        5.    Stoller ML. Afferent nerve stimulation for pelvic floor
                                                                   dysfunction. Eur Urol 1999;35:132.
de casos y el eventual éxito de una terapia novedo-
                                                             6.    Groen J, Amiel C, Bosch R. Chronic pudendal nerve
sa, sino más bien apuntar la realización de la inves-              neuromodulation in women with idiopathic refractory
tigación prospectiva, que si bien demanda un mayor                 detrusor overactivity incontinence: results of a pilot
esfuerzo logístico, brinda la posibilidad de crecer y              study with a novel minimally invasive implantable mini-
aportar información realmente útil a la comunidad                  stimulator. Neurourol Urodyn 2005;24:226-30.
médica y científica.                                         7.    van der Pal F, Heesakkers JP, Bemelmans BL. Cu-
     Actualmente en nuestra Unidad, se encuentra                   rrent opinion on the working mechanisms of neuro-
implementada la neuromodulación tibial posterior                   modulation in the treatment of lower urinary tract dys-
                                                                   function. Curr Opin Urol 2006;16:261-7.
transcutánea, y hemos desarrollado con éxito los
                                                             8.    Lazzeri M, Taddei I, Spinelli M. Sacral nerve modula-
primeros casos de neuromodulación central, por lo                  tion selectively increase regional cerebral blood flow
que instamos a toda la comunidad médica intere-                    in patients with chronic urinary retention. A preliminary
sada, a consultar sobre lo beneficios y las distintas              SPET study. Eur Urol 2003;1(Suppl 2):169.
modalidades de neuromodulación disponibles para              9.    Finazzi-Agrò E, Rocchi C, Pachatz C, Petta F, Spera
la mejoría de la calidad de vida de los pacientes                  E, Mori F, et al. Percutaneous tibial nerve stimulation
que lo requieran.                                                  produces effects on brain activity: study on the mo-
     Por último, es necesario mencionar que todos                  difications of the long latency somatosensory evoked
                                                                   potentials. Neurourol Urodyn 2009;28(4):320-4.
los esfuerzos realizados por tratar disfunciones de
                                                             10.   Alo KM, Holsheimer J. New trends in neuromodulation
piso pélvico redundan no tan solo en la mejoría de                 for the management of neuropatic pain. Neurosurgery
la calidad de vida del paciente, sino también en una               2002;50:690-703.
considerable reducción de los gastos en los que in-          11.   Vandoninck V, van Balken M, Finazzi Agrò E, Petta
curre el paciente y su familia en el ánimo de tratar               F, Caltagirone C, Heesakkers J, et al. Posterior tibial
y paliar una enfermedad crónica. Se ha demostra-                   nerve stimulation in the treatment of urge incontinen-
do en pacientes con vejiga hiperactiva tratados con                ce. Neurourol Urodyn 2003;22:17-23.
neuromodulación central, una reducción cercana               12.   Vandoninck V, van Balken M, Finazzi Agrò E, Petta F,
                                                                   Micali F, Heesakkers J, et al. Percutaneous tibial ner-
al 90% del costo anual destinado a gastos médi-
                                                                   ve stimulation in the treatment of overactive bladder:
cos y domésticos relacionados con la enfermedad                    urodynamic data. Neurourol Urodyn 2003;22:227-32.
(17). Esto nos lleva a pensar que quizás más que             13.   Queralto M, Portier G, Cabarrot PH, Bonnaud G, Cho-
un gasto, el valor cancelado por una determinada                   tard JP, Nadrigny M, Lazorthes F. Preliminary results
terapia se convierte en definitiva en una inversión                of peripherals transcutaneous neuromodulation in the
costo efectiva para la salud familiar.                             treatment of idiopathic fecal incontinence. Int J Colo-
                                                                   rectal Dis 2006;21:670-2.
BIBLIOGRAFÍA                                                 14.   Finazzi Agrò E, Campagna A, Sciobica F, Petta F,
                                                                   Germani S, Zuccalà A, Miano R. Posterior tibial nerve
                                                                   stimulation: is the once a week protocol the best op-
1. Tanagho EA, Schmidt RA. Electrical stimulation in the
                                                                   tion? Minerva Urol Nefrol 2005;57:119-23.
   clinical management of the neurogenic bladder. J Urol
                                                             15.   Mentes BB, Yüksel O, Aydin A, Tezcaner T, Leventoğlu
   1988;140:1331-9.
                                                                   A, Aytaç B. Posterior tibial nerve stimulation for faecal
2. Kessler T, Buchser E, Meyer S, Engeler D, Al-Kho-
                                                                   incontinence after parcial spinal injury: preliminary re-
   dairy A, Bersch U, et al. Sacral neuromodulation for
                                                                   port. Tech Coloproctol 2007;11:115-9.
   refractory lower urinary tract dysfunction: results
                                                             16.   Zhao J, Nordling J. Posterior tibial nerve stimulation
   of a nationwide registry in Switzerland. Eur Urol
                                                                   in patients with intractable intersticial cystitis. BJU Int
   2007;51:1357-63.
                                                                   2004;94:101-4.
3. Sutherland S, Lavers A, Carlson A, Holtz C, Kesha
                                                             17.   Abosief S, Kim D, Rieder J, Rhee E, Meneffe S,
   J, Siegel S. Sacral nerve stimulation for voiding dys-
                                                                   Kaswick J, Ree M. Sacral neuromodulation: cost consi-
   function: one institution 11-year experience. Neurourol
                                                                   derations and clinical benefits. Urology 2007;70:1069-
   Urodyn 2007; 26:19-28.
                                                                   73.
4. McGuire EJ, Zhang SC, Horwinski ER, Lytton B.

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  • 1. 58 REV CHIL OBSTET GINECOL 2010;75(1): 58 - 63 Documentos NEUROMODULACIÓN EN PATOLOGÍAS DE PISO PÉLVICO Valentín Manríquez G. 1, César Sandoval S. 1, Jorge Lecannelier A. 1, Michel Naser N. 1, Rodrigo Guzmán R. 1, Raúl Valdevenito S. 1, Mario Abedrapo M. 1 1 Unidad de Piso Pélvico Femenino, Hospital Clínico Universidad de Chile, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. RESUMEN A través de la historia la neuromodulación ha demostrado ser una alternativa de tratamiento eficaz en el manejo de diversas disfunciones del piso pélvico. Distintas técnicas intentan conseguir un objetivo común, sin embargo, el éxito terapéutico es disímil dependiendo de la severidad y tipo de patología. Describimos los aspectos clínicos y operacionales relacionados con las diversas técnicas, así como los mecanismos de acción propuestos para la neuromodulación. PALABRAS CLAVE: Piso pélvico, disfunción del tracto urinario inferior, incontinencia de orina, incontinencia fecal, neuromodulación SUMMARY Through hystory, neuromodulation have proved to be an effective alternative of management of pelvic floor dysfunctions. Several technical alternatives try to reach a same therapeutic objetive, however, depending on the severity and type of symptom their succes differ. We describe the clinical and technical aspects related to those different technics so as the mechanisms of action that are propose for the neuromodulation. KEY WORDS: Pelvic floor, lower urinary tract dysfuntion, urine incontinence, fecal incontinence, neuromodulation INTRODUCCIÓN continencia refractarias a tratamiento médico y con- ductual con electroestimulación de la vejiga, raíces Son pocas las alternativas de tratamiento, en la pundendas y sacras, para posteriormente evolucio- gama de enfermedades a la que nos enfrentamos nar gracias al aporte de la acupuntura, con la esti- como médicos, que son capaces de dar solución mulación de nervios periféricos en el tratamiento de adecuada a un grupo importante de patologías utili- afecciones vesicales. zando siempre el mismo esquema terapéutico. Este El avance cualitativo en el desarrollo de nuevas es el caso de la neuromodulación, una herramienta y eficaces técnicas de estimulación se dio a me- que ha demostrado ser útil en tratar un número im- diados del siglo pasado, cuando se comenzó ha portante de disfunciones del piso pélvico (Tabla I). ensayar con la estimulación de raíces sacras en un Sus orígenes se remontan a las décadas pasadas, intento por controlar los síntomas de pacientes con cuando se intentaba tratar a pacientes con urgein- urgeincontinencia y dolor pélvico, idea llevada a
  • 2. REV CHIL OBSTET GINECOL 2010; 75(1) 59 cabo por Tanagho y cols (1), con el desarrollo de lo local entre el órgano a tratar y la raíz medular co- que hoy conocemos como neuromodulación sacra rrespondiente, en el cual se distribuyen tres cana- o central. El éxito de esta técnica, que ha sufrido les de estimulación, uno excitatorio, otro inhibitorio, numerosas variantes desde sus inicios, llevó a que y un tercero entre ambos que se activa o recluta finalmente la F.D.A. aprobara su uso en 1997 para luego de la estimulación eléctrica, y permite cerrar el tratamiento de la urgeincontinencia. Actualmente la compuerta a la vía del dolor y abrir la compuerta existen series de grupos Norteamericanos y Euro- a la hipoalgesia (7). Este circuito local debe luego peos que dan cuenta de la efectividad de la técnica ocupar la vía aferente hacia el tronco encefálico y la en el tratamiento de una amplia gama de disfuncio- corteza para lograr que, con la estimulación periódi- nes del piso pélvico (2,3). ca el cambio perdure en el tiempo (8). Este podría corresponder al mecanismo de accion de la neu- romodulacion en casos de dolor pélvico crónico e Tabla I hiperactividad vesical. APLICACIONES CLÍNICAS DE LA Control supraespinal. La evidencia mas concre- NEUROMODULACIÓN ta del control supraespinal que circunda la fisiopa- tología de la neuromodulación esta en el trabajo Esfera clínica Síntoma de Finazzi-Agrò y cols (9) quienes demostraron en Patología urológica voluntarios portadores de vejiga hiperactiva, que al Vejiga hiperactiva Retención urinaria no obstructiva estimular una vía neurológica periférica en forma Síndrome doloroso vesical intermitente por un período de 12 semanas se logró evocar potenciales evocados somatosensoriales Patología intestinal Incontinencia fecal Constipación crónica (PESS) a nivel frontal. Este hallazgo es sin duda de valiosa importancia, pues refleja la existencia de Partes blandas Dolor pélvico crónico un cambio cortical generado a partir de la estimula- Dispareunia ción periférica. Esta neuroplasticidad evidenciada, es trascendental a la hora de entender el efecto En paralelo con el desarrollo de la neuromodu- terapéutico de largo plazo observado en pacientes lación central surgen en los Países Bajos y Nor- tratados con neuromodulación periférica o central teamérica, grupos de trabajo que demostraron la (Figura 1). utilidad de la estimulación eléctrica del nervio tibial Quizás se puede realizar un simil con lo que posterior en pacientes con vejiga hiperactiva idio- ocurre al resetear un computador o al finalizar una pática y cistitis intersticial (4,5). Dando origen así sesión de electroshock cerebral, donde se permite a una nueva forma de realizar la neuromodulación una reorganización de la información reciente y la que se conoce como neuromodulación periférica o previamente conocida. Una vez lograda la modula- tibial posterior. A esto se suma la publicación y de- ción o reorganización de la información en el nivel sarrollo de la estimulación del nervio pudendo con cortical, el alivio del síntoma se hace conciente, y la electrodo implantable, que sin duda alguna se con- vierte también en otra alternativa eficaz (6). En los últimos años y dada la demanda de los pacientes por métodos de tratamiento efectivos en enfermedades crónicas, que afecta en forma importante la calidad de vida, la neuromodulación ha irrumpido con fuerza y se ha posicionado en el mundo desarrollado, como una herramienta tera- péutica que debe ser considerada y aprendida por quienes trabajen en la investigación y manejo de las patología ligadas al piso pélvico. MECANISMOS DE ACCIÓN Teoría de la compuerta. Originalmente descri- ta para explicar el alivio del dolor que ocasiona la estimulación eléctrica de una región corporal con Figura 1. Esquema del mecanismo de acción de la la técnica TENS (estimulación eléctrica transcutá- neuromodulación central o periférica (PESS: poten- nea), define la existencia de un circuito nervioso ciales evocados somatosensoriales).
  • 3. 60 REV CHIL OBSTET GINECOL 2010; 75(1) mejoría de la calidad de vida se hace cuantificable. neuromodulación que se describirán a continua- Modulación del reflejo de guardia y reseteo ción, el implante del Interstim (Medtronic, Mineapo- “encendido – apagado”. El reflejo de guardia co- lis, Minnesota, USA) constituye aquel que requiere rresponde a la respuesta uretral a la estimulación mayor capacitación por parte del operador para su simpática. Corresponde a un reflejo excitatorio que instalación. Esta corresponde a una técnica que si ocasiona la contracción del músculo liso uretral du- bien, paso a paso, no representa un desafío mayor, rante la fase de llene vesical. Este reflejo es nor- incluye en ella una serie de conceptos de la neuro- malmente gatillado con los aumentos de presión in- fisiología y la neuroanatomía, de relevancia para el traabdominal de tal forma que contribuye a prevenir éxito del procedimiento. los escapes de orina de esfuerzo ante estornudos o Clásicamente se describe la realización del im- tos. Se ha demostrado que este reflejo es también plante en dos tiempos: estimulado por terminaciones nerviosa vesicales 1) Instalación de electrodo cuadripolar de prueba que luego hacen sinapsis con interneuronas del en tercer agujero sacro para testear la efectividad plexo sacro la que se encargan de estimular direc- del procedimiento en relación con el alivio de los tamente al nervio pudendo para que se genere la síntomas que motivaron su realización (urgeincon- contracción del esfínter uretral (10). Es por este me- tinencia, dolor pélvico crónico, incontinencia fecal). canismo que se puede lograr modular el reflejo de Se conecta este electrodo mediante un extensor a guardia al lograr la estimulación eléctrica aferente un neuroestimulador externo que la paciente por- de esta vía, lo cual es de utilidad en casos de reten- ta durante el período de prueba, y si luego de un ción urinaria no obstructiva, en los cuales pueden período de prueba que no debería exceder los 15 coexistir la contracción no sinérgica del músculo días se logró una mejoría cuantificada en al menos detrusor y del esfínter uretral, generando así una 50% respecto al basal, se procede con la segunda retención urinaria no obstructiva. etapa. Tanto o más importante que el reflejo de guar- 2) Instalación del electrodo cuadripolar definitivo y dia es el reseteo del switch “encendido – apagado”, conexión mediante un extensor a la batería defini- responsable para muchos de la retención urinaria tiva, la cual se posiciona en un bolsillo supraapo- al existir un control anómalo del mismo a nivel cen- neurótico en la región glútea superior, previamente tral. El modo “encendido” implica espasticidad del tallado en la primera etapa del procedimiento. El piso pélvico y contracción de la musculatura ure- tiempo de duración de la batería corresponde a 10 tral, mientras el modo “apagado” implica la relaja- años para el modelo Interstim I actualmente dispo- ción de los mismos, por lo tanto al lograr modular nible en nuestro país. Una vez terminado el proce- este reflejo y coordinarlo con la fase miccional, se dimiento se realiza la programación de la batería puede lograr revertir la obstruccion urinaria antes por intermedio de un programador externo el cual desencadenada con la espasticidad de los grupos configura la intensidad y los parámetros de estimu- musculares descritos. lación que el tratante determine. Estudios en voluntarios sanos con tomografía Ambas etapas del procedimiento se realizan con de emisión de positrones han demostrado que lue- anestesia local y sedación superficial de la pacien- go de la neuromodulación sacra se logran activar te, pues es necesario contar con su colaboración los centros pontinos y corticales relacionados con el para identificar las sensaciones que se describen control de la función vesical (8). Esta evidencia se a nivel rectovaginal que indican el correcto posi- suma a la descrita para los potenciales evocados cionamiento del electrodo. En relación con esto, la somatosensoriales corticales que fueron desenca- adecuada ubicación del electrodo y la estimulación denados luego de la estimulación tibial posterior, lo de este en el tercer agujero sacro, se confirma con cual sin duda confirma la teoría de que existe un la contracción del esfínter anal externo, que se ma- control supraespinal que es fundamental para una nifiesta con la depresión de la región glútea inferior, adecuada respuesta terapéutica, y que luego de la la flexión plantar del ortejo mayor, y la percepción estimulación repetida del vías neurológicas relacio- de parestesias en la zona rectovaginal referida por nadas, por algún mecanismo desconconocido, se la paciente. orienta automáticamente hacia la solución corres- Es imprescindible para el procedimiento contar pondiente según cada caso. con el apoyo de un tecnólogo médico que maneje en forma adecuada el arco C, pues su utilización TÉCNICAS Y RESULTADOS resulta fundamental para la localización de los re- paros anatómicos que ayudan en la instalación del Neuromodulación central: De las técnicas de electrodo en el lugar anatómico preciso (Figura 2).
  • 4. NEUROMODULACION EN PATOLOGIAS DE PISO PELVICO / VALENTIN MANRIQUEZ G. y cols. 61 porte. Actualmente en relación con las patologías de piso pélvico se describen principalmente la neu- romodulación tibial posterior y la neuromodulación pudenda, que describimos a continuación. a. Neuromodulación tibial posterior. En la búsqueda de una técnica de neuromodulación más simplifica- da y asequible nace la neuromodulación tibial pos- terior. Originaria de la medicina tradicional china, esta técnica ha evolucionado a través del tiempo y fue redescubierta por grupos Holandeses y France- ses quienes fueron los primeros en publicar el éxito de este tipo de estimulación en urgeincontiencia e incontinencia fecal respectivamente (11,12,13). Para su desarrollo se utiliza originalmente la es- timulación eléctrica del punto tibial posterior me- diante un electrodo de aguja, y alternativamente un electrodo de superficie, y un electrodo de superficie que es el electrodo tierra, el cual se ubica a nivel del calcáneo. El punto tibial posterior fue descrito por la medicina tradicional china y se ubica 5 centímetros sobre el maleolo tibial por la cara interna de la pier- na (Figura 3). Al ser este nervio una raíz del plexo sacro con origen en S2 - S4, su estimulación logra que en forma retrógrada se estimulen las raíces del plexo sacro que están relacionadas con el control visceral y muscular del piso pélvico. La clave para lograr una adecuada ubicación del electrodo acti- Figura 2. Visión radioscópica en la instalación del vo es saber que el nervio a estimular es un nervio electrodo para estimulación sacra. mixto, y que al estimular por sobre el umbral de lo sensitivo se produce una respuesta motora en el or- tejo mayor sobre el cual ocurre una flexión plantar, Respecto a la efectividad de la técnica en el tra- marcando así la correcta ubicación de la aguja o el tamiento de los síntomas como la urgeincontinen- electrodo de superficie en el punto tibial posterior. cia, la retención urinaria no obstructiva y el dolor Cada sesión se prolonga por treinta minutos pélvico crónico, los porcentajes de éxito varía de- y se realiza según diferentes protocolos en forma pendiendo de las series analizadas. La experiencia semanal, bisemanal, trisemanal o incluso diaria norteamericana de 11 años en neuromodulación (14,15). Sin perjuicio de lo anterior, lo trascendente central publica con un seguimiento promedio de 22 meses que el éxito subjetivo mantenido es de > 50%, > 80% y > 90% en el 70%, 50% y 35% res- pectivamente (3). Con mejoría significativa de la ca- lidad de vida del 61% de los tratados. Por otro lado, la experiencia europea del grupo de Kessler, publi- có un 100% de continencia en urgeincontinencia y reducción de 4 a 0 sondeos vesicales en pacientes con retención urinaria no obstructiva, con segui- miento promedio de 24 meses (2). En esta misma serie, los pacientes tratados por dolor pélvico cróni- co redujeron el puntaje de la escala visual análoga de 8 a 2 puntos al final del seguimiento. Neuromodulación periférica: Definida como cualquier técnica de neuromodulación, que busque estimular en forma indirecta las raíces neurológicas responsables del funcionamiento motor y/o senso- Figura 3. Instalación de dispositivo para neuromo- rial de algún órgano, víscera y/o estructura de so- dulación tibial posterior transcutánea.
  • 5. 62 REV CHIL OBSTET GINECOL 2010; 75(1) es que el tiempo total de estimulación no sea infe- mos la eficiencia terapéutica a un costo moderado rior a 30 días en el caso de la estimulación diaria para el usuario. Esta incorpora una test de prueba y no inferior a 6 semanas en el caso de las otras y luego el implante del bion® con un set de cirugía opciones con el fin de poder evaluar la respuesta mínimamente invasiva, con la paciente sedada y inicial. Las características de la energía a utilizar la utilización de anestesia local, y la ayuda de la se programan según los requerimientos del tratan- radioscopía como guía en el implante (Figura 4). te, al igual que lo descrito para la neuromodulación Aunque preliminares los resultados de la experien- central. cia publicada muestran una probabilidad de con- El éxito terapéutico descrito para esta técnica tinencia en pacientes con vejiga hiperactiva entre depende del síntoma a tratar y la severidad de este. 60 y 70%, con mejoría singnificativa de la calidad En vejiga hiperactiva, es importante diferenciar si de vida y demostración urodinámica asociada en se trata de casos de pacientes con o sin urgeincon- relación con los parámetros de la curva volumen/ tinencia y con o sin detrusor inestable. También es presión y flujo/presión (6). importante mencionar que es distinto referirse a la Actualmente se encuentra en desarrollo la in- probabilidad de mejoría sintomática y a la probabili- vestigación referente a los resultados de la incon- dad de continencia en el caso de pacientes con ur- tinencia fecal con la utilización de esta técnica, geincontinencia. En este respecto, se describe una reportes de estos resultados en comunicaciones probabilidad de respuesta terapéutica en pacientes orales muestran su real beneficio y probablemente con vejiga hiperactiva entre un 60-80%, con una en el futuro asistamos a la consolidación de esta mejoría sintomática significativa respecto al place- técnica como solución a una amplia gama de pato- bo de 60% y una probabilidad de continencia de un logías de piso pélvico. 40% (11,12). Con respecto a la incontinencia fecal y el dolor pélvico crónico, no existen datos tan contundentes como los mencionados anteriormente para la veji- ga hiperactiva, sin embargo, se puede afirmar, que en incontinencia fecal se logra mejoría sintomática subjetiva entre 40 y 60% (13,15). Similar a lo publi- cado para los casos de dolor pélvico crónico (16). b. Neuromodulación pudenda: Con la idea de bus- car una alternativa de solución a aquellos pacientes en los cuales fracasaba la neuromodulacion central o sacra, se desarrolla la idea de poder realizar neu- romodulación de las aferencias pudendas. Consi- derando que la neuromodulación central estimula en forma única la raíz S3 en la mayoría de los casos descritos, y que las aferencias pudendas en estu- Figura 4. Representación radiográfica del implante dios de neurofisiología corresponden en un 4% a para neuromodulación pudenda (con permiso de S1, 60% S2 y 35% S3, y además sabiendo que en De la Portilla y cols.) el 18% de los sujetos la aferencia pudenda al plexo sacro es exclusiva de S2, es que probablemente este tipo de neuromodulación de solución a todos COMENTARIOS aquellos pacientes en los cuales la estimulación central de S3 ha fracasado (6). Desde el año 2004 que nuestra Unidad se en- Los primeros resultados publicados correspon- cuentra trabajando con la neuromodulación como den a una serie de casos de pacientes con urgein- una herramienta terapéutica más, útil en variadas continencia, tratados con la utilización del dispositi- disfunciones de piso pélvico. Es nuestra convicción vo llamado bion® (Advanced Bionics Corporation, con el ánimo de progresar como Unidad, Servicio, Valencia, CA). Sus resultados con un 60% de conti- Hospital y Universidad, que es necesario que los nencia urinaria fueros asombrosos (6), sin embargo, grupos de investigación nacionales interesados en por situaciones aún desconocidas para la mayoría el tema, se involucren de manera multidisciplinaria y de los lectores no fue sino hasta el año 2005 que responsable, para lograr desarrollar este ámbito de volvió a resurgir la neuromodulación pudenda con la medicina con el éxito que conocemos en grupos la utilización del bion®. La experiencia acumulada extranjeros. Con este fin es fundamental homologar con esta técnica es alentadora para quienes busca- los instrumentos de evaluación objetiva y subjetiva,
  • 6. NEUROMODULACION EN PATOLOGIAS DE PISO PELVICO / VALENTIN MANRIQUEZ G. y cols. 63 para así generar publicaciones de calidad que pres- Treatment of motor and sensory detrusor instability by tigien al medio. Es nuestro deseo incentivar el desa- electrical stimulation. J Urol 1983;129:78-9. rrollo de trabajos que no se limiten a la descripción 5. Stoller ML. Afferent nerve stimulation for pelvic floor dysfunction. Eur Urol 1999;35:132. de casos y el eventual éxito de una terapia novedo- 6. Groen J, Amiel C, Bosch R. Chronic pudendal nerve sa, sino más bien apuntar la realización de la inves- neuromodulation in women with idiopathic refractory tigación prospectiva, que si bien demanda un mayor detrusor overactivity incontinence: results of a pilot esfuerzo logístico, brinda la posibilidad de crecer y study with a novel minimally invasive implantable mini- aportar información realmente útil a la comunidad stimulator. Neurourol Urodyn 2005;24:226-30. médica y científica. 7. van der Pal F, Heesakkers JP, Bemelmans BL. Cu- Actualmente en nuestra Unidad, se encuentra rrent opinion on the working mechanisms of neuro- implementada la neuromodulación tibial posterior modulation in the treatment of lower urinary tract dys- function. Curr Opin Urol 2006;16:261-7. transcutánea, y hemos desarrollado con éxito los 8. Lazzeri M, Taddei I, Spinelli M. Sacral nerve modula- primeros casos de neuromodulación central, por lo tion selectively increase regional cerebral blood flow que instamos a toda la comunidad médica intere- in patients with chronic urinary retention. A preliminary sada, a consultar sobre lo beneficios y las distintas SPET study. Eur Urol 2003;1(Suppl 2):169. modalidades de neuromodulación disponibles para 9. Finazzi-Agrò E, Rocchi C, Pachatz C, Petta F, Spera la mejoría de la calidad de vida de los pacientes E, Mori F, et al. Percutaneous tibial nerve stimulation que lo requieran. produces effects on brain activity: study on the mo- Por último, es necesario mencionar que todos difications of the long latency somatosensory evoked potentials. Neurourol Urodyn 2009;28(4):320-4. los esfuerzos realizados por tratar disfunciones de 10. Alo KM, Holsheimer J. New trends in neuromodulation piso pélvico redundan no tan solo en la mejoría de for the management of neuropatic pain. Neurosurgery la calidad de vida del paciente, sino también en una 2002;50:690-703. considerable reducción de los gastos en los que in- 11. Vandoninck V, van Balken M, Finazzi Agrò E, Petta curre el paciente y su familia en el ánimo de tratar F, Caltagirone C, Heesakkers J, et al. Posterior tibial y paliar una enfermedad crónica. Se ha demostra- nerve stimulation in the treatment of urge incontinen- do en pacientes con vejiga hiperactiva tratados con ce. Neurourol Urodyn 2003;22:17-23. neuromodulación central, una reducción cercana 12. Vandoninck V, van Balken M, Finazzi Agrò E, Petta F, Micali F, Heesakkers J, et al. Percutaneous tibial ner- al 90% del costo anual destinado a gastos médi- ve stimulation in the treatment of overactive bladder: cos y domésticos relacionados con la enfermedad urodynamic data. Neurourol Urodyn 2003;22:227-32. (17). Esto nos lleva a pensar que quizás más que 13. Queralto M, Portier G, Cabarrot PH, Bonnaud G, Cho- un gasto, el valor cancelado por una determinada tard JP, Nadrigny M, Lazorthes F. Preliminary results terapia se convierte en definitiva en una inversión of peripherals transcutaneous neuromodulation in the costo efectiva para la salud familiar. treatment of idiopathic fecal incontinence. Int J Colo- rectal Dis 2006;21:670-2. BIBLIOGRAFÍA 14. Finazzi Agrò E, Campagna A, Sciobica F, Petta F, Germani S, Zuccalà A, Miano R. Posterior tibial nerve stimulation: is the once a week protocol the best op- 1. Tanagho EA, Schmidt RA. Electrical stimulation in the tion? Minerva Urol Nefrol 2005;57:119-23. clinical management of the neurogenic bladder. J Urol 15. Mentes BB, Yüksel O, Aydin A, Tezcaner T, Leventoğlu 1988;140:1331-9. A, Aytaç B. Posterior tibial nerve stimulation for faecal 2. Kessler T, Buchser E, Meyer S, Engeler D, Al-Kho- incontinence after parcial spinal injury: preliminary re- dairy A, Bersch U, et al. Sacral neuromodulation for port. Tech Coloproctol 2007;11:115-9. refractory lower urinary tract dysfunction: results 16. Zhao J, Nordling J. Posterior tibial nerve stimulation of a nationwide registry in Switzerland. Eur Urol in patients with intractable intersticial cystitis. BJU Int 2007;51:1357-63. 2004;94:101-4. 3. Sutherland S, Lavers A, Carlson A, Holtz C, Kesha 17. Abosief S, Kim D, Rieder J, Rhee E, Meneffe S, J, Siegel S. Sacral nerve stimulation for voiding dys- Kaswick J, Ree M. Sacral neuromodulation: cost consi- function: one institution 11-year experience. Neurourol derations and clinical benefits. Urology 2007;70:1069- Urodyn 2007; 26:19-28. 73. 4. McGuire EJ, Zhang SC, Horwinski ER, Lytton B.