1. NAEGLERIOSIS, ACANTHAMOEBOSIS, BALAMUTHIOSIS Dra. Teresa Uribarren BerruetaDepartamento de Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina, UNAMberrueta@servidor.unam.mxIntroducción.Durante la primera mitad del siglo XX, las amibas de vida libre eran conocidas como quot;
amibas del sueloquot;
, protozoos no patógenos, ubicuos en suelos y agua, utlizados como modelos por los biólogos celulares. En 1958, Culbertson demostró el potencial patógeno de Acanthamoeba spp., y en 1965 Fowler y Carter reportaron el primer caso de meningoencefalitis amibiana primaria (MEAP) causado por Naegleria Fowleri en Australia; posteriormente, en Checoeslovaquia se identificó, de manera retrospectiva, un brote de 16 casos de MEAP adquirida en una alberca (1962 - 1965). En 1972 se hizo evidente que Acanthamoeba spp., producía enfermedad en el humano; varios genotipos de Acanthamoeba son agentes causales de encefalitis granulomatosa (en sujetos inmunocomprometidos, casi exclusivamente) y queratitis en personas aparentemente sanas. Balamuthia mandrillaris, aislada de un mandril (Visvesvara G, et al., 1990) fue reconocida como agente etiológico de encefalitis granulomatosa en pacientes inmunocomprometidos y más recientemente en personas inmunocompetentes, sobre todo en niños; asimismo, se ha identificado en forma creciente en individuos de origen latinoamericano. Entre cientos de amibas de vida libre (AVL), Naegleria fowleri, especies de Acanthamoeba y Balamuthia mandrillaris, son considerados organismos emergentes, de alta patogenicidad, causantes de enfermedad a nivel de SNC, con una mortalidad >95%. El trofozoíto es la forma infectante e invasiva. En el caso de infecciones por B. mandrillaris, se ha sugerido que el quiste también puede actuar como forma infectante. (Visvesvara GS, Moura H, Schuster FL. 2007).Sappinia diploidea, otra amiba de vida libre, se reportó como agente etiológico en un solo caso de encefalitis en 2001 y su ultraestructura se dió a conocer en 2003.Recientemente, se ha considerado el posible papel de estas amibas como reservorios de bacterias y virus patógenos. (Visvesvara GS, Moura H, Schuster FL. 2007)Amibas de vida libre. Características. Mapa mental. Morfologia.Las AVL presentan 2 formas: Trofozoíto (invasión) y quiste (resistencia), con núcleo vesicular, nucleolo prominente, vacuolas contráctil y digestivas, mitocondrias, retículo endoplásmico. Los quistes tienen 2 capas, con o sin poros. En Balamuthia mandrillaris se identifican 3 capas, sin poros.Naegleria fowleri. Los trofozoítos son alargados, con un uroide en un extremo, ectoplasma claro y endoplasma en el que se aprecian vacuolas digestivas, contráctil, mitocondrias pleomórficas, gránulos, un núcleo con halo claro y un nucleolo grande y central. Miden 15 - 25 µm y emiten seudópodos anteriores rápidos de extremo romo (lobópodos). Su reproducción es por división binaria. Los trofozoítos pueden transformarse temporalmente en la forma flagelar, de menor tamaño; la flagelación en laboratorio puede realizarse en agua destilada, solución salina diluida o medio de Page (dos flagelos - generalmente - o más). Los quistes tienen una doble pared lisa, con poros, son esféricos, presentan granulaciones escasas, núcleo y miden 8 - 12 µm.Naegleria en cultivo. Con gelosa y E. coli. Video en YouTube.Acanthamoeba spp. Los trofozoítos son pleomórficos, tienen una vacuola contráctil, polaridad antero-posterior, seudópodos con apariencia de espinas (acantópodos), núcleo también con nucleolo grande, central y su tamaño oscila entre 15 - 50 µm, de acuerdo a la especie. Ver acantópodos en Amoeba, YouTube.Los quistes son esféricos, con doble pared, la externa lisa (cuenta con proteínas y lípidos) y la interna poligonal, estelar o globular (con carbohidratos, entre ellos celulosa); presentan poros. El núcleo tiene características semejantes a las de los trofozoítos. Miden 10 - 25 µm.Balamuthia mandrillaris. Los trofozoítos y quistes encontrados en cortes histopatológicos son similares a los de Acanthamoeba; sin embargo, el hecho de ser binucleados con cierta frecuencia, y el presentar más de un nucleolo, son características diferenciales. Se replica bien en cultivos celulares (riñón de mono, fibroblastos pulmonares humanos, células endoteliales de microvasculatura), ya que, a diferencia de las dos anteriores, no se alimenta de bacterias; asimismo, su movimiento quot;
aracnoideoquot;
, constituye otra diferencia a considerar. Los trofozoítos miden 15 - 60 µm. El tamaño de los quistes es 10 – 30 µm, presentan una pared compuesta por tres capas, la interior ondulada, la media, fibrilar, y la exterior delgada e irregular, con protrusiones.Ciclo biológico.-Meningoencefalitis amibiana primaria (MEAP)El agente causal es Naegleria fowleri. Este cuadro afecta a niños, adolescentes y adultos jovenes aparentemente sanos, generalmente con el antecedente de natación o juego en fuentes de agua dulce calentadas de manera natural o artificial (existen antecedentes de enfermedad por inhalación de agua durante el lavado facial en zonas donde las tuberías se encuentran expuestas a una temperatura ambiental alta y existe la posibilidad de infección por inhalación de polvo).Factores patogénicos:- N. fowleri penetra vía nasal ¬ placa cribiforme ¬ neuroepitelio olfatorio ¬ espacio subaracnoideo ¬ parénquima cerebral.- Tamaño del inóculo y virulencia de la cepa.- Mecanismos de contacto.- Fagocitosis. Altamente fagocítica. Utiliza amebostomas. - Proteína CD59-like en su superficie. Inhibe formación poro MAC. - Fosfolipasa, y actividad de neuraminidasa o elastasa? – desmielinización, lisis celular. - Proteína formadora de poros – lisis celular.- Proteína citopática – apoptosis.N fowleri. Trofozoítos en LCR. CDCCuadro clínico:Los signos y síntomas inician en promedio 1 -7 días después de la exposición, aunque se han reportado períodos de incubación de 24 - 48 horas, y el curso de la enfermedad es fulminante, con una mortalidad del 95%, habitualmente dentro de los 10 días posteriores a la aparición de manifestaciones clínicas: Cefalea bifrontal, bitemporal Fiebre elevada Náusea, vómitoCambios en la conducta (irritabilidad, conductas aberrantes) Datos de irritación meníngea Confusión ConvulsionesParálisis pares craneales (III, IV, VI) x edema cerebral Progreso rápido hacia coma Muerte: hipertensión intracraneal herniación cerebral Paro cardiopulmonar + edema pulmonarN fowleri. Trofozoítos en cerebro ® SJ Upton, Kansas UniversityN fowleri. Inmunofluorescencia directa. CDC./ GS VisvesvaraHistopatología:Los hallazgos patológicos incluyen meningoencefalitis difusa y leptomeningitis purulenta que puede abarcar hasta médula espinal. Se observan hemorragias y edema corticales y necrosis de los bulbos olfatorios. Se identifican trofozoítos en tejido, principalmente en zonas perivasculares, en exudados purulentos de meninges, espacio subaracnoideo y LCR. se ha reportado miocarditis o necrosis miocárdica asociada.Diagnóstico:La enfermedad debe incluirse en el diagnóstico diferencial de meningitis bacteriana en niños y jovenes con antecedentes de actividades acuáticas. - Antecedentes, edad, cuadro clínico- Observación en fresco de LCR recién extraído – trofozoítos móviles – color grisáceo-amarillento, eritrocitos, leucocitosis, proteínas glucosa - Flagelación de trofozoítos en agua destilada, sol. salina o MPAS- Biopsia y tinción (Tricrómica)- Cultivo en agar no nutritivo con capa de E. coli a 37 ºC- Cultivo en Page’s amoeba saline (MPAS) con o sin E. coli - Inmunofluorescencia directa.- IFI con anticuerpos monoclonales- PCRTratamiento:El tratamiento es agresivo, con fármacos de alta toxicidad, ineficaz en la mayoría de los casos, en combinaciones de: anfotericina B, al cual es altamente sensible esta amiba, miconazol, fluconazol, rifampicina y sulfisoxasol. El caso más reciente reportado en México, un niño de 10 años, fue tratado efectivamente con anfotericina B, fluconazol y rifampicina. (Vargas-Zepeda J, et al., 2005).-Encefalitis amibiana granulomatosa (EAG) y otras infecciones.Los agentes causales de la encefalitis granulomatosa subaguda y crónica son Acanthamoeba spp. y Balamuthia mandrillaris. El género Acanthamoeba, grupo con alrededor de 25 especies, ha sido reclasificado en 15 diferentes genotipos. La especie predominante en gran parte de los casos corresponde al genotipo T4, y se sugiere que sea denominado complejo A. castellanii (Booton G, Visvesvara G, et al. 2005.)La infección es de presentación insidiosa (semanas, meses), y se disemina de forma hematógena; se ha asociado principalmente a lesiones cutáneas o pulmonares, aunque se ha encontrado relación con sinusitis, infección de úlcera péptica y glándulas adrenales. Vías de entrada: piel, aparato respiratorio bajo, nasal.La infección del SNC asociada a Acanthamoeba involucra en la mayor parte de los casos a personas inmunocomprometidas, con HIV+/SIDA, quimioterapia, enfermedades crónicas, debilitantes, diabetes, lupus sistémico, cáncer, desnutrición y alcoholismo, TB, otras. También influye el empleo excesivo de esteroides y antibióticos.Diversos estudios han demostrado altos porcentajes de individuos que presentan anticuerpos séricos contra Acanthamoeba, lo cual implica una exposición frecuente.A. polyphaga. Quiste. Contrastede fase. CDC/G HealyFactores patogénicos:Se considera que algunas de las complicaciones fisiopatológicas en el SNC se deben a la inducción de respuestas proinflamatorias, invasión de la barrera hematoencefálica y a las lesiones en tejido conectivo y neuronal, que redundan en disfunción cerebral ( Marciano-Cabral et al., 2004 y Shuster F, & Visvesvara G, 2004). Se consideran factores patogénicos contacto dependientes e independientes a nivel transcelular y/o a través de las uniones estrechas. CONTACTO DEPENDIENTES— Adhesión (proteína de unión de la manosa (BMP) expresada en trofozoito. Se ha observado que el 60% de Acanthamoeba spp. se adhiere a células de la barrera hematoencenfálica (endotelio capilar, plexos coroides, membrana de la coroides).— Fagocitosis mediante las llamadas copas de alimentación o amebostomas. — Inducción de apoptosis, a través de modificaciones en la expresión de genes que regulan el ciclo celular, inducción de la fosfatidilinositol 3-cinasa (P13K) y otros posibles mecanismos. (Khan NA. 2007).CONTACTO INDEPENDIENTES— Proteasas, entr ellas serin, metalo y cisteínproteasas, involucradas en la degradación de componentes de la matriz extracelular (colágena tipos I, III y IV, elastina y fibronectina) y en— Alteraciones irreversibles paracelulares, con la destrucción de los componentes ZO-1 y ocludina de las uniones estrechas de las células endoteliales en microvasculatura cerebral. (Sissons J, et al. 2005; Sissons J, et al., 2006; Khan NA., 2007). — Acanthamoeba y Balamuthia pueden albergar Legionella pneumophila, Coxiella burnetii, Pseudomonas aeruginosa, Vibrio cholerae, Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes y Mycobacterium avium: Potencial como reservorios. Hallazgos in vitro. (Shadrach WS, et al., 2005), (Visvesvara GS, Moura H, Schuster FL. 2007).Cuadro clínico:Los principales datos clínicos, que son semejantes a los presentados en meningitis de origen viral, bacteriano o tuberculoso, consisten en cefalea, cambios conductuales, fiebre, hemiparesia, ataxia, afasia, rigidez de cuello (signos de irritación meníngea), letargo, náusea, vómito, parálisis de nervios craneales, elevación en la presión intracraneal, convulsiones y muerte.Con cierta frecuencia se presentan lesiones cutáneas que suelen ser de curso prolongado, pero una vez que existe invasión del SNC, el resultado fatal puede presentarse en el transcurso de días/semanas.A. polyphaga. Trofozoítos, quistes.Cerebro de ratón. CDC Diagnóstico:El diagnóstico se basa en la identificación, pre o postmortem, de trofozoítos y quistes obtenidos por biopsia o durante la autopsia, en tejido cerebral. El hallazgo patológico característico consiste en lesiones hemorrágicas, necróticas, multifocales y una reacción granulomatosa. Los granulomas pueden estar ausentes en sujetos con respuesta inmune celular deprimida. (Martinez AJ, and Visvesvara G, 1997). Es necesario el examen histológico de lesiones en piel cuando se encuentren presentes. Son de gran utilidad la inmunofluorescencia indirecta con anticuerpos específicos y PCR. RMN y TAC se emplean para visualizar la localización y extensión de las lesiones (quot;
masa ocupativaquot;
, edema, hidrocefalia, otras). Los principales signos asociados a EAG debida a B. mandrillaris, casi siempre después de un curso insidioso de origen cutáneo (soluciones de continuidad, sobre todo en cara), son semejantes a los observados a la EAG causada por Acanthamoeba. Sin embargo, es importante mencionar que se ha identificado B. mandrillaris en pacientes inmunocomprometidos con encefalitis y en aquéllos aparentemente inmunocompetentes, con cierta tendencia hacia los extremos de la vida (sobre todo en niños), predominio de pacientes masculinos y de origen latinoamericano (Schuster et al., 2004. Visvesvara GS, et al., 2007). Es necesario realizar diagnóstico diferencial con encefalitis viral, meningitis bacteriana, tuberculomas, neurocisticicercosis, tumores y otras patologías que cursen como masa ocupativa, debido a la cronicidad del cuadro y a las manifestaciones inespecíficas. (Martinez J, Visvesvara G, 2001).Balamuthia mandrillaris.Cerebro. CDC/NCID/DPDTratamiento:El tratamiento de EAG ocasionada por Acanthamoeba o Balamuthia implica la utilización de combinaciones antimicrobianas: azólicos (clotrimazol, miconazol ketoconazol, fluconazol, itraconazol) isetionato de pentamidina, 5-fluorocitosina, claritromicina o rifampicina, y sulfadiazina.Tx efectivo en 2 casos de encefalitis por B. mandrillaris reportados por Deetz, et al., incluyó pentamidina, flucitosina, fluconazol, un antibiótico macrólido (azitromicina o claritromicina) y sulfadiazina. -Queratitis amibianaHallazgos recientes implican a A. castellanii en ~ 94% de los casos como agente etiológico de la queratitis de origen amibiano (Booton, Visvesvara et al, 2005).La enfermedad se asocia en el 80% de los casos a uso de lentes de contacto (limpieza y/o almacenamiento inadecuados) por sujetos sanos e inmunocomprometidos, a su empleo durante deportes acuáticos y a traumatismos corneales. El daño producido se atribuye, como en el caso de la encefalitis granulomatosa, a factores de adhesión, actividad enzimática, fagocitosis y el proceso inflamatorio.Cuadro clínico.· Lesiones unilaterales – casi siempre.· Dolor, fotofobia, lagrimeo· Sensación de cuerpo extraño· Conjuntivitis· Visión borrosa · Si no se detecta tempranamente, se presentan infiltración del estroma en 360°(infiltrados anulares) con PMN, trofozoítos y quistes, úlceras. También se reportan perforaciones, cataratas, presión introacular elevada, esclerosis nodular anterior. · Pérdida de la visión Acanthamoeba sp. Quiste en raspado y en biopsia de córnea. CDCEl diagnóstico temprano es fundamental, y se basa en el hallazgo de los infiltrados tempranos, antecedentes, signos y síntomas, aún antes de que aparezcan úlceras. Se emplean:• Raspado de epitelio, para su observación en fresco y con diferentes tinciones: Giemsa, Tricrómica, PAS, Calcofluor white, este último permite observar infiltrado inflamatorio, quistes y trofozoítos.• En lesiones avanzadas, es necesario recurrir a la biopsia corneal.• Cultivo.• Microscopía confocal para el estudio del epitelio (costosa, y en sitios donde existe el equipo).• IFI, ELISA.• Técnicas recientes incluyen PCR. Un método recientemente empleado en la diferenciación e identificación de estos parásitos es la comparación de las secuencias de genes de la subunidad 18S rDNA.• Diagnóstico diferencial. Existen queratitis de diversas etiologías con muchos signos y síntomas en común, entre ellas, la causada por virus (HSV), que presenta un infiltrado dendrítico característico, especies de hongos (Aspergillus, Fusarium, Curvularia, otros, principalmente asociadas a inmunocompromiso), bacterias (Staphyloccocus sp. Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, bacilos entéricos, colonización de organismos de la microbiota epidérmica normal).Recurrir a Cornea and external diseases. Digital Reference of Ophthalmology. De: Eduard S. Harkness Eye Institute, Columbia. Es sencillo y de gran utilidad, con imágenes muy ilustrativas.Tratamiento: La utilización de 2 o 3 biocidas combinados es la mejor alternativa. Actualmente se utilizan:Polihexametilen-biguanida (PHMB), clorhexidina, hexamidina, isetionato de propamidina. Algunos autores incluyen fluconazol en el esquema.Administración tópica, c/h, y después c/3 h durante meses.En ocasiones, se recurre a debridación, queratoplastía penetrante. La dexametasona (esteroides) promueve desenquistamiento. No utilizar. Sin embargo, se ha sugerido prednisolona 1 mg/k/d ante escleritis necrótica.Existen reportes de recaídas y recurrencias - resistencia de los quistes.¿Respuesta adaptativa deficiente?Otros organismos.Sappinia diploidea produce encefalitis, con lesiones inflamatorias, necrosis y hemorragia. Se reportó un caso en 2001 y su ultraestructura se dió a conocer en 2003. La vía de entrada fue, aparentemente, el tracto respiratorio, y el paciente identificado, un adulto, respondió al tratamiento propuesto. Cabe la posibilidad de que existan otras amibas de vida libre patógenas. Epidemiología.Es importante tener en cuenta que estos protozoos son ubicuos en la naturaleza, anfizoicos. Se han aislado en todas las altitudes y climas. Naegleria es termofílica, se encuentra idealmente entre 30 - 45 grados C, y Acanthamoeba entre 25 - 35 grados C, por lo que se localizan en climas tropicales y subtropicales, en presencia de materia orgánica, durante todo el año. En zonas geográficas templadas proliferan en los meses de verano.Se han detectado en redes públicas de agua, albercas, estanques, lagos, ríos, aguas termales, lodos, suelos desnudos y encharcados, canales artificiales, aguas de desecho industrial, redes de agua potable, agua embotellada, unidades dentales, de diálisis, fisioterapia, y aire acondicionado, asi como en materia fecal de diversos animales. Algunas especies pueden encontrarse en aguas saladas. Adicionalmente, Naegleria y Acanthamoeba han sido aisladas en tracto respiratorio de sujetos con y sin datos de infección en vías respiratorias.El nicho de B. mandrillaris es el suelo y se identificó por primera vez en tierra de maceta en la casa habitación de un paciente de EAG (Dunnebacke et al., 2003; Schuster F, et al., 2003).Se han reportado casos de enfermedades por amibas de vida libre con distribución mundial, principalmente en EUA, Reino Unido, Australia, Nueva Zelanda y Checoeslovaquia; en menor proporción en India, Africa, Perú y México.Datos a nivel mundial.~300 casos de meningoencefalitis por N. Fowleri (100 EUA)~120 casos de encefalitis granulomatosa por Acanthamoeba spp. (84 EUA, ± 50 HIV+)~100 casos Balamuthia mandrillaris. Subestimación. 50 en EUA, 11 identificados en California, 8 de ellos hispanoamericanos (California Encephalitis Project y CDC)). Los casos identificados en México: 4 en DF; 4 de Jalisco; 2 de Guanajuato; 1 Edo. de México y 1 de Puebla. También existen varios casos en Sudamérica (Perú, Venezuela, Brasil, Argentina). (Schuster FL, Visvesvara GS. 2004).~10 000 casos de queratitis amibiana, 80% asociado a empleo de lentes contacto. Sin embargo, en otras publicaciones se mencionan otras cifras:~5 000 casos tan solo en EUA. No se reporta obligatoriamente (Visvesvara GS, Moura H, Schuster FL. 2007) UK: subestimación. 15 veces + que en EUA. (Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2004; 45:165-169.)Además, existe el reporte reciente de un solo caso de encefalitis por Sappinia diploidea (Schuster F, Visvesvara G, 2005). En resumen, en México, se han reportado ~5 casos de queratitis amibiana, ~3 casos de EAG por Acanthamoeba spp., ~29 de MEAP por N. fowleri, ~12 casos de EAG por Balamuthia mandrillaris.Cabe mencionar que las patologías causadas por amibas de vida libre se consideran subregistradas, por lo que es muy posible que el número de casos sea mayor.En 1987 se llevó a cabo un estudio atmosférico en la Ciudad de México con el objeto de aislar amibas de vida libre. Se identificaron varias especies y entre ellas algunas cepas patógenas de Naegleria sp., A. castellanii., A. polyphaga y A. culbertsoni.Los casos humanos han reportado de manera aislada; entre ellos, resalta la asociación entre el nado recreativo en canales de irrigación (en Sonora) y MEAP en 5 jovenes que fallecieron (Lares Villa F., 1990) y uno más, tratado con éxito (Vargas-Zepeda J., 2003), lo cual destaca la importancia de mantener programas constantes de vigilancia y educación en la salud a la población general sobre los factores de riesgo y los patógenos. Asimismo, es fundamental que los médicos conozcan la enfermedad. • Empleo de lentes de contacto, traumatismo corneal, deportes acuáticos queratitis causada por especies de Acanthamoeba.• Inmunocompromiso y contacto con equipo médico, dental, cuerpos de agua, tierra contaminados EAG por Balamuthia y Acanthamoeba.• EAG en sujetos inmunocompetentes, extremos de edad Balamuthia mandrillaris. • Nado recreativo en aguas cálidas (termales, canales de irrigación, otros) MEAP por Naegleria fowleri en niños y jovenes.Bibliografía.AVL- Visvesvara GS, Moura H, Schuster FL. Pathogenic and opportunistic free-living amoebae: Acanthamoeba spp., Balamuthia mandrillaris, Naegleria fowleri, and Sappinia diploidea. FEMS Immunology & Medical Microbiology 2007;50(1):1–26.- Guarner J, Bartlett J, Shieh WJ, Paddock CD, Visvesvara GS, Zaki SR. Histopathologic spectrum and immunohistochemical diagnosis of amebic meningoencephalitis. 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