1. REVISIÓN
Fármacos genéricos en el tratamiento de la epilepsia
J. González de Dios a, C. Ochoa-Sangrador b, A.P. Sempere c
GENERIC DRUGS IN THE TREATMENT OF EPILEPSY
Summary. Aim. We discuss some controversial aspects with prescription of generic drugs (GD) and the problems concerning
bioequivalence, mainly in the case of drugs with non-linear pharmacokinetics and/or narrow therapeutic rank, like the anti-
epileptic drugs (AED). Development. There is considerable debate about GD in the treatment of epilepsy, with clearly
advantages (cost saving) and disadvantages (loos of seizure control or drug toxicity) in prescribing generics anticonvulsivants.
We make a systematic review of the literature in primary (PubMed) and secondary (Tripdatabase and Cochrane Library)
bibliographic databases in relation to GD and AED. The main information is about classical AED (phenytoin, carbamazepine,
valproic acid and primidone) and we don’t found studies in this area about the new AED. The level of evidence is, generally,
weak, based on case-series and expert opinion without explicit critical appraisal (except in phenytoin with level of evidence
moderate, based on some analytical studies). In Spain, at this moment, there are only two generic AED, one-classical
(carbamazepine) and one-new (gabapentin). Conclusion. The American Academy of Neurology and Epilepsy Foundation
maintains that the individual and physician should be notified and give their consent before a switch in antiepileptic
medications is made, whether it involves generic substitution for brand name products, or generic to generic substitutions.
[REV NEUROL 2005; 41: 676-83]
Key words. Anticonvulsivants. Bioequivalence. Epilepsy. Evidence-based decision making. Generic drugs.
LAS ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS aspectos técnicos son los marcados por la directriz europea so-
GENÉRICAS EN EL MERCADO ESPAÑOL bre ‘estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia’ publicada
La Ley del Medicamento (Ley 25/90, de 20 de diciembre de por el Comité de Especialidades Farmacéuticas de la Unión Eu-
1990) define como su objetivo primordial ‘contribuir a la exis- ropea y por las circulares de la Dirección General de Farmacia y
tencia de medicamentos seguros, eficaces y de calidad, correc- Productos Sanitarios. Las condiciones que deben reunir las EFG
tamente identificados y con información apropiada’. Las espe- para que sean autorizadas en España son [1]:
cialidades farmacéuticas que coexisten en el mercado español – La EFG debe estar formulada con la misma composición
podrían clasificarse en cuatro categorías: especialidad farma- cualitativa y cuantitativa en el principio activo, y con la mis-
céutica original (EFO), especialidad farmacéutica licenciada, ma forma farmacéutica y vía de administración que una
especialidad esencialmente similar o ‘copia’ y especialidad far- EFO de referencia autorizada en España.
macéutica genérica (EFG), cuyas características se definen en la – La EFG debe tener un perfil de eficacia y seguridad bien
tabla I [1]. establecido por su continuado uso clínico; en general, esta
El concepto de medicamento ‘genérico’ se introduce legal- condición se entenderá cumplida por haber transcurrido 10
mente en España con un modificación de la citada Ley del años desde que se autorizó en España la EFO de referencia,
Medicamento (Ley 13/96, de 30 de diciembre de 1996), en la o que esté autorizada como EFG en un país de la Unión
que se define la EFG como ‘la especialidad con la misma forma Europea que acepte la patente de producto.
farmacéutica e igual composición cualitativa y cuantitativa en – El principio activo no debe estar incluido en una relación de
sustancias medicinales que otra especialidad de referencia, cu- principios activos que no pueden formularse como EFG, se-
yo perfil de eficacia y seguridad esté suficientemente estableci- gún una lista definida por el Ministerio de Sanidad y Consu-
do por su continuado uso clínico’; así, la EFG debe ‘demostrar mo, y entre las que se incluyen, por ejemplo, principios acti-
la equivalencia terapéutica con la especialidad de referencia vos con un estrecho margen terapéutico.
mediante los correspondientes estudios de bioequivalencia’. – La demostración de bioequivalencia de la EFG con el medi-
Los criterios básicos aplicados en la evaluación de la cali- camento de referencia.
dad, la seguridad y la eficacia de las EFG son los establecidos
por el Real Decreto 797/93 (y su modificación 2000/95), y los Así, consideramos medicamento ‘genérico’ aquel que ha de-
mostrado una ‘similitud esencial’ con el medicamento original
o de ‘marca’, y que puede comercializarse a menor precio, por-
Aceptado tras revisión externa: 18.10.05. que sus fabricantes se ahorran los estudios de investigación y
a
Departamento de Pediatría. Hospital Universitario San Juan. Universidad registros originales.
Miguel Hernández. San Juan, Alicante. b Servicio de Pediatría. Hospital Se han esgrimido argumentos a favor y en contra del uso de
Virgen de la Concha. Zamora. c Servicio de Neurología. Hospital General genéricos. A favor estarían la reducción de costes, la globaliza-
de Alicante. Alicante, España.
ción de los nombres de los medicamentos (lo que evitaría con-
Correspondencia: Dr. Javier González de Dios. Profesor Manuel Sala, 6,
3º-A. E-03003 Alicante. E-mail: gonzalez_jav@gva.es
fusiones, al especificar siempre el compuesto químico) y la
racionalización de los almacenes farmacéuticos. En contra, se
Este trabajo se presentó parcialmente en el I Curso de Medicina Basada en
la Evidencia en Neurología, celebrado en Madrid el 1 y 2 de abril de 2005. atribuyen a los genéricos variaciones en la biodisponibilidad (lo
El curso estuvo financiado por Glaxo-Smith-Kline, y no ha mediado ningún que puede originar problemas de eficacia y efectos adversos),
conflicto de interés entre la empresa financiadora y los autores del artículo. problemas en la dosificación, diferencias en los excipientes (la
© 2005, REVISTA DE NEUROLOGÍA existencia de diferencias en los excipientes puede ocurrir inclu-
676 REV NEUROL 2005; 41 (11): 676-683

2. EFG EN EPILEPSIA
Tabla I. Características de las distintas especialidades farmacéuticas.
Especialidad farmacéutica original Contiene la entidad química de investigación original desarrollada por el laboratorio fabricante,
por lo que incluye los ensayos clínicos y preclínicos pertinentes en los que se demuestra
la eficacia y la seguridad para las indicaciones clínicas y en las condiciones de uso autorizadas
Especialidad farmacéutica licenciada Aquella especialidad igual a la original, comercializada por otra compañía con autorización expresa
del investigador (a menudo el innovador es también el fabricante para la licencia); previamente
se ha proporcionado toda la información y, así, el titular de la licencia asume la responsabilidad
del medicamento en todos los aspectos de calidad, seguridad y eficacia
Especialidad esencialmente similar o Aquella especialidad esencialmente similar a la original comercializada por un laboratorio, sin la cesión
‘copia’ (también conocidas como mee- de derechos de comercialización que caracteriza a las especialidad farmacéuticas licenciadas; desde el
too drugs o medicamentos ‘yo también’) año 1993 a las ‘copias’ se les ha exigido también bioequivalencia, y presentan el conocido efecto clase
Especialidad farmacéutica genérica Aquella especialidad que cumple los requisitos que la definición de ‘genérico’ implica: mismo
principio activo, misma forma farmacéutica y misma dosis, así como bioequivalencia demostrada
Tabla II. Situaciones en las que no es posible asumir una aproximación pos de medicamentos: hipolipemiantes, antiulcerosos, antihiper-
‘reduccionista’ de la bioequivalencia (modificado de [5]).
tensivos y psicofármacos, y de forma más concreta, en tres prin-
Cinéticas complejas cipios activos (simvastatina, omeprazol y enalapril), que entre los
tres suponen el 64% de la oportunidad de ahorro en España [2].
Desconocimiento de la cinética del producto de referencia La política actual aboga por la comercialización de un ma-
Formulaciones farmacéuticas especiales yor número de EFG, un mayor impulso para fomentar su pres-
cripción, y un sistema de actualización continua y ágil de los
Medicamentos empleados en grupos especiales de pacientes precios de referencia. En España, en el año 2003, la prescripción
Vías de administración diferentes de la oral y parenteral de EFG supuso el 6,4% del gasto farmacéutico, cifra que está
por debajo de la cuota de otros países europeos, como Alemania
Fármacos en rangos terapéuticos muy estrechos (27%), Reino Unido (18%) o Países Bajos (13%), pero superior
Excipientes con repercusión potencial (alcoholes, hidratos de carbono) a la de Francia (3%) o Italia (2%) [3]. Según la Asociación Espa-
ñola de Fabricantes de Sustancias y Especialidades Farmacéuti-
Interacciones farmacocinéticas durante los procesos de absorción cas Genéricas (AESEG), el porcentaje de prescripción de EFG
Fármacos que modifican su propia absorción en tratamientos crónicos en atención primaria es de un 10%. Por comunidades autóno-
(p. ej., modifican el pH gástrico y/o la velocidad de vaciamiento gástrico) mas, Baleares, Madrid y Cantabria poseen uno de los índices de
consumo de medicamentos genéricos más elevado [3].
Si se asume que las aportaciones de las EFG pueden ser re-
so cuando el fabricante del producto genérico es el mismo que levantes, hay que preguntarse por qué no se cumplen las expec-
el de la marca comercial), mayor riesgo de impurezas en sus tativas, pues podemos constatar la presencia de factores que
preparados, dificultades para identificar al fabricante o provee- generan desconfianza y dificultan su empleo: la proliferación de
dores de genéricos ya dispensados, problemas en el proceso de laboratorios que comercializan productos genéricos –en mu-
sustitución de medicamentos de marca por genéricos, y la pro- chos casos desconocidos– y la diversidad inicial en el precio
pia competencia entre genéricos que penaliza al mercado de las que presentan respecto al producto correspondiente de marca, y
empresas farmacéuticas con investigación propia (lo que supo- –lo que es más llamativo– entre ellos mismos, son datos que
ne un incentivo negativo para la innovación posterior). hacen dudar al profesional sobre su verdadera igualdad; surge la
Como las EFG poseen menos coste de I + D que las EFO, pregunta de cómo un mismo laboratorio puede comercializar un
aquéllas pueden salir al mercado con un precio sustancialmente principio activo como un producto de marca y a la vez como ge-
menor que éstas. Dado que se acepta que las EFO y las EFG son nérico; asimismo, influyen otras circunstancias, como la pres-
intercambiables en la práctica clínica, la presencia de genéricos cripción inducida, las reticencias de la población, la sustitución
en el mercado permite la puesta en marcha de políticas de racio- en las oficinas de farmacia, etc. [4].
nalización del uso de medicamentos y políticas de reducción de
costes. España estaría entre los países que realizan aproxima-
ción a los precios de referencia a través de los medicamentos BIOEQUIVALENCIA Y GENÉRICOS
del grupo de EFG, con una normativa respecto a los precios de Dos especialidades farmacéuticas diferentes compuestas por el
referencia desde diciembre de 2000. Los precios de referencia mismo principio activo se consideran bioequivalentes si produ-
son un mecanismo por el que, en función de la oferta de los me- cen el mismo efecto terapéutico, es decir, pueden administrarse
dicamentos disponibles en un país, el financiador decide cuál es indistintamente a un paciente determinado sin que se modifique
el precio que está dispuesto a pagar por un determinado grupo la relación riesgo/beneficio para el paciente. Si se produce la
de productos [2]. ‘equivalencia farmacocinética’ se asume que la misma equiva-
Así pues, los precios de referencia son un instrumento de po- lencia existirá en el plano farmacodinámico y, lo que es más
lítica de precios que opera en el segmento del mercado donde se importante, en la eficacia terapéutica. Es evidente que esta es-
dispone de EFG. El precio de referencia se calcula a partir de la trategia no es más que una aproximación ‘reduccionista’ del
media aritmética de los tres costes/tratamiento/día menores de complejo problema de la bioequivalencia con fines prácticos, y
cada principio activo. El posible impacto de esta política es un aho- en algunas situaciones es imposible asumir esta aproximación,
rro de costes, que se ha calculado principalmente en cuatro gru- tal como se refleja en la tabla II.
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3. J. GONZÁLEZ DE DIOS, ET AL
Los estudios de bioequivalencia se acostumbran a realizar La explicación del menor coste de la EFG es que la inver-
con un número pequeño de voluntarios sanos (entre 12 y 36) y, sión realizada por el laboratorio para su desarrollo y comerciali-
generalmente, se llevan a cabo en una dosis única y con un dise- zación es menor que en el caso de la EFO: con los genéricos no
ño cruzado 2 × 2 separado por un tiempo de lavado. Las ventajas es necesario demostrar la eficacia y la relación riesgo/beneficio
de este diseño son: cada individuo sirve como su propio control, del producto, ni descubrir la pauta terapéutica adecuada, o los
se puede eliminar la variabilidad interindividual y se necesitan criterios de selección de los pacientes susceptibles de benefi-
menos individuos de los que se requerirían en un estudio parale- ciarse de este tratamiento. Sólo es necesario demostrar que la
lo con el mismo poder. En dichos estudios se calculan los pará- curva temporal de niveles plasmáticos de la EFG es equivalente
metros farmacocinéticos más relevantes: concentración plasmá- a la de la EFO: al demostrar esta bioequivalencia se acepta co-
tica máxima (Cmax), el tiempo hasta la adquisición de dicha con- mo lógica la inferencia de que su eficacia terapéutica también
centración máxima (Tmax) y el área bajo la curva de tiempo-con- será equivalente [5]. Sin embargo, una definición de este tipo
centración plasmática (AUC). La mayoría de las agencias regu- tiene bastantes limitaciones, y en gran medida debido a estas
ladoras requieren que los datos utilizados para estudiar bioequi- limitaciones se generan la mayoría de controversias en el cam-
valencias se sometan a una transformación logarítmica [5]. po de la bioequivalencia, así como las dificultades para aceptar
Existen distintos efectos que influyen en la variabilidad o sin reservas la utilización de EFG en la práctica médica asisten-
diferencias en los resultados de un estudio de bioequivalencia cial, especialmente ante fármacos con rango terapéutico estre-
con diseño cruzado 2 × 2: la secuencia en que se administran los cho, fármacos con cinéticas no lineales, formulaciones de libe-
fármacos (esta causa de la variabilidad se conoce como efecto ración sostenida, fármacos racémicos con dos o más esteroisó-
de la secuencia), el período de administración que considere- meros, un fármaco con diferentes excipientes, etc. [6].
mos (efecto período) y la formulación de que se trate, test o En realidad, hay muchos fármacos para los que es razonable
referencia (efecto formulación); además, debemos considerar la establecer una equivalencia entre la cantidad de fármaco en el
posibilidad de que en una determinada secuencia el fármaco organismo y sus efectos, y, por tanto, no sería problema alguno
administrado en el primer período pueda ejercer alguna influen- el desarrollo de EFG; se trata de fármacos con rangos terapéuti-
cia sobre el administrado en el segundo período (efecto de arras- cos grandes y sin especiales problemas en su formulación o en
tre o carry-over). La existencia de estos efectos deben conocer- su farmacocinética: betalactámicos, antitérmicos, antiácidos, etc.
se antes de proceder a considerar la bioequivalencia de dos for- Con otros fármacos las cosas son más complicadas, al presentar
mulaciones: por ejemplo, la existencia de un efecto de arrastre peculiaridades como en el caso de las formulaciones de libera-
nos indicará un mal diseño del estudio (período de lavado insu- ción sostenida, la existencia de metabolitos activos o problemas
ficiente), mientras que la presencia de un efecto período sugiere con sus excipientes; pero en todos estos casos, si el rango tera-
que hay algún tipo de problema en la realización del estudio (di- péutico es amplio y se controlan en los estudios que se realicen
ferencias en el manejo, análisis y almacenamiento de las mues- estas variables, las conclusiones de bioequivalencia pueden ser
tras biológicas; diferencias climáticas, dietéticas o de actividad válidas. El problema principal de las EFG radica en aquellos
física y otras) [5]. fármacos con un rango terapéutico estrecho, como es el caso de
Cuando se dispone de los resultados de un estudio de bio- los antiepilépticos.
equivalencia hay que decidir si la diferencia entre la Cmax, el
Tmax o el AUC de la formulación test y la formulación de refe-
rencia es tan insignificante que puede despreciarse y conside- ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS GENÉRICAS
rarlas bioequivalentes. El objetivo es demostrar, según criterios EN EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA
de la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense y de Con el grupo de fármacos antiepilépticos (FAE) clásicos, todos
la European Agency for the Evaluation of Medical Products comercializados antes de 1970, pudo lograrse el control de las
(EMEA), que el intervalo de confianza al 90% de los distintos crisis epilépticas en el 70% de las personas con epilepsia. Sin
parámetros de biodisponibilidad analizados de las dos especia- embargo, en el resto no era posible alcanzar dicho objetivo,
lidades se encuentran dentro de un intervalo de confianza de motivo por el que han ido apareciendo a partir de 1990 nuevos
aceptación predeterminado que satisfacen los requisitos de bio- FAE, con la intención de aumentar la eficacia, reducir los efec-
disponibilidad (normalmente con una diferencia de ± 20% res- tos adversos y mejorar las características farmacodinámicas y
pecto a la EFO); si los datos están transformados logarítmica- farmacocinéticas de los FAE clásicos [7,8] (Tabla III).
mente con el criterio 80-120%, se utilizan unos límites de 80- Desde el punto de vista farmacocinético, la intención de los
125% con estos datos (para entender este intervalo, debe recor- nuevos FAE es acercarse lo más posible al ‘FAE ideal’, aunque,
darse que incluso los medicamentos de marca presentan varia- en general, las características farmacocinéticas de los nuevos
ciones de biodisponibilidad entre diferentes lotes). Éste es el FAE son más convenientes que las de los FAE clásicos.
aspecto clave de todo el proceso: si se demuestra la bioequiva- Así, la cinética de los nuevos FAE es más favorable, pues
lencia se establece la intercambiabilidad de ambos productos (la es lineal (a excepción de la gabapentina, con cinética depen-
EFG y la EFO); pero tener bioequivalencia implica una equiva- diente de la dosis decreciente por saturación de las enzimas
lencia en la biodisponibilidad de los dos productos, no en el transportadoras del fármaco en el intestino, y disminución de
efecto clínico que producen en un paciente. Considerando que su absorción a medida que aumenta la dosis del fármaco), a di-
en los estudios mencionados no se suelen incluir pacientes en ferencia de la cinética no lineal en varios de los FAE clásicos
condiciones reales, importantes aspectos de eficacia y seguridad (en la fenitoína depende de la dosis creciente por saturación de
quedan sin explorar: muchos requieren dosis más elevadas de la enzima metabolizadora hepática; en la carbamacepina de-
las habituales, frecuentemente toman otras medicaciones con pende de la dosis decreciente por autoinducción de la elimina-
las que puede haber interacciones y su condición clínica es más ción a largo plazo; en el valproato depende de la dosis decre-
propensa a la aparición de efectos adversos. ciente por saturación de su ligazón a las proteínas plasmáticas)
678 REV NEUROL 2005; 41 (11): 676-683

4. EFG EN EPILEPSIA
Tabla III. Clasificación de los fármacos antiepilépticos. La práctica de la medicina debe asentarse sobre evidencias fun-
damentadas, no sobre hipótesis, suposiciones o extrapolacio-
Fármacos antiepilépticos ‘clásicos’ nes: de ahí la importancia de la Medicina basada en la evidencia
Fenobarbital (o en pruebas científicas) en esta área de estudio. Realizamos
una búsqueda exhaustiva, sistemática y estructurada en fuentes
Fenitoína de información bibliográfica primarias y secundarias a través de
Primidona Internet [9,10]. Como base de datos de fuentes de información
primaria utilizamos el buscador PubMed con los descriptores:
Etosuximida ([‘generic drug’ OR ‘branded drug’ OR ‘bioequivalence’ OR
Carbamacepina ‘bioavailability’ OR ‘excipients’] AND ‘antiepileptic drugs’ OR
‘anticonvulsivants’). Una búsqueda similar se realizó en las
Valproato fuentes de información secundarias (el buscador Tripdatabase y
Benzodiacepinas (clonacepam, clobazam) la Cochrane Library).
La mayoría de los estudios publicados son casos clínicos o
Fármacos antiepilépticos ‘nuevos’ series de casos en los que se reflejan la aparición de efectos
Vigabatrina adversos o descompensaciones clínicas (aumento de las crisis
epilépticas) en el momento de la sustitución [11-18]. Son po-
Lamotrigina cos los estudios controlados en los que, con aleatorización o sin
Felbamato ella, se comparen diferencias entre EFG y EFO. La mayoría de
estos trabajos se centran en el estudio de variaciones de biodis-
Gabapentina ponibilidad en grupos reducidos de pacientes, tras la sustitución
Topiramato programada de preparados de marca por genéricos o ensayos de
diseño cruzado. En la tabla IV se resumen las características y
Tiagabina resultados de los principales trabajos encontrados [11-32].
Oxcarbacepina El medicamento del que encontramos mayor información es
la fenitoína [19-24]. Al margen de casos clínicos con fracasos
Levetiracetam terapéuticos o toxicidad y estudios en voluntarios sanos, se han
Pregabalina realizado algunos estudios en población epiléptica, aunque en
su mayoría con muestras de pequeño tamaño, de escasa calidad
metodológica y centrados en la valoración de diferencias de
biodisponibilidad, no tanto en diferencias en eficacia clínica o
[7]. También las interacciones farmacocinéticas, en general, seguridad. Algunos de estos estudios muestran la existencia de
son mucho menos frecuentes e intensas que en los FAE clási- diferencias estadísticamente significativas en cuanto a niveles
cos e incluso varios de los nuevos FAE (vigabatrina, gabapen- plasmáticos [19,20], pero sin repercusión clínica.
tina y levetiracetam) carecen prácticamente de interacciones También se han publicado estudios sobre la carbamacepina:
con repercusión clínica. además de algunos casos clínicos [12-14,27], hay pocos estu-
Si se consideran los antecedentes expuestos y el hecho de dios controlados [28-31]. A diferencia de la fenitoína, las dis-
que la medicación antiepiléptica sea de uso crónico, el escena- cordancias de biodisponibilidad encontradas en estos estudios
rio clínico al que nos enfrentamos habitualmente es el de un son pequeñas, no significativas y sin repercusión clínica. Con
paciente que toma un medicamento de marca en el que se valo- respecto al valproato [15,16,32] o la primidona [17,18], excep-
ra su sustitución por un genérico, o bien un paciente epiléptico tuando algún caso de efectos adversos o descompensación, no
en el que se plantea que la medicación genérica es una opción hay estudios controlados, pero su bioequivalencia no parece ser
inicial. La repercusión de los problemas asociados a las EFG es un problema.
diferente según las características del medicamento; en este Al analizar la información previa, podemos comprobar que,
sentido, los antiepilépticos son un escenario especialmente sen- de los distintos FAE, se ven más afectados por problemas de
sible, ya que por su ajustado rango toxicoterapéutico se incre- biodisponibilidad aquellos que son insolubles en agua, que tie-
menta el riesgo de descompensación o efectos adversos. Por nen un estrecho rango terapéutico y una cinética no lineal [7,
otro lado, la repercusión económica de la introducción de EFG 33]. La fenitoína, que tiene las tres características mencionadas,
es más importante con los nuevos antiepilépticos, que –a dife- y la carbamacepina, que tiene las dos primeras, son más suscep-
rencia de los clásicos– tienen un coste relativamente alto. tibles que otros como el valproato. Si asumimos este modelo,
Ante este escenario cabe realizarse varias preguntas, que tra- tenemos que decir que los nuevos antiepilépticos no se ajustan a
taremos de contestar a través de una valoración crítica de las este perfil de riesgo, ya que presentan una cinética lineal, tienen
fuentes bibliográficas: en general un amplio rango terapéutico y una muy buena absor-
– ¿Debemos recomendar o desaconsejar la sustitución? ción oral [7,34,35].
– ¿Son los genéricos bioequivalentes con los de marca? Ante la ausencia de evidencia científica firme, principalmen-
– ¿Su eficacia es similar? te basada en series de casos y algún estudio controlado pero con
– ¿Su seguridad es similar? escaso tamaño y problemas metodológicos, debemos consultar
– ¿Existe un riesgo incrementado de efectos adversos o des- el último recurso: la opinión de expertos. La American Academy
compensación en el proceso de sustitución? of Neurology recomendó en 1990 no realizar dichos cambios a
– ¿Debemos seguir algún protocolo especial en esta situación no ser que fuera ‘médicamente necesario’ [36] y aconsejó un es-
clínica? trecho control de los niveles plasmáticos y la evolución clínica.
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5. J. GONZÁLEZ DE DIOS, ET AL
Tabla IV. Estudios sobre la sustitución de antiepilépticos de marcas por genéricos.
Autor y año Diseño Comparación Resultados
Crawford [11] Encuesta a 1.333 pacientes epilépticos Fenitoína, carbamacepina 10,8% con problemas especificados
1996 de 48 consultorios de familia que habían y ácido valproico (incluida descompensación)
cambiado a formulaciones genéricas No hay grupo control 9,9% con problemas no especificados
70,5% sin problemas
8,8% con pérdida de seguimiento
Rosenbaum [19] Niveles plasmáticos con fenitoína Fenitoína de marca En un subgrupo de 10 pacientes buenos
1994 de marca o genérica en 36 pacientes, frente a la genérica cumplidores del tratamiento, niveles
(aprovechando la retirada de un genérico un 31% inferiores respecto al genérico
por problemas de almacenamiento)
Chen [20] Niveles plasmáticos tras cambios Varios lotes de fenitoína de Variación en rango: 39,2-45,9 μM/L
1982 sucesivos de 6 preparados en la misma y distintas marcas Diferencias significativas entre lotes
18 pacientes y tres genéricos de la misma marca y con los genéricos
Sin relevancia clínica
Hodges [21] Ensayo abierto, uso sucesivo 4 semanas Fenitoína de dos marcas Niveles significativamente
1986 cada uno, de 3 preparados en 30 pacientes y una genérica más bajos con el genérico
Mikati [22] Ensayo clínico aleatorizado doble ciego Fenitoína de marca con Niveles con el de marca 2,3 μg/mL
1992 cruzado en 13 pacientes una genérica 3 meses más bajos (no significativo)
cada una alternando 3 abandonos
1 efecto adverso por genérico con niveles altos
Control clínico similar
Soryal [23] Ensayo clínico aleatorizado simple ciego 7 preparados diferentes Sin diferencia de biodisponibilidad con los genéricos
1992 cruzado en 14 pacientes de fenitoína tanto de Un preparado de marca con una formulación distinta
marca como genéricos, (forma ácida) tenía un 8% más de producto
4 semanas cada uno Sin diferencia de control clínico
Burkhardt [24] Casos clínicos Cambio de fenitoína de Aumento de crisis
2004 marca a fenitoína genérica Disminución de los niveles de fenitoína
Hartley [25] Estudio de solubilidad y niveles estables Carbamacepina de marca Sin diferencias en concentraciones medias
1991 en 12 niños epilépticos con una genérica
Jumao-as [26] Ensayo clínico aleatorizado doble ciego Carbamacepina de marca Sin diferencias en concentraciones medias,
1989 cruzado en 10 epilépticos con una genérica en clínica y sin efectos adversos
Pedersen [12] Caso clínico, paciente de 16 años Cambios de carbamacepina Caída de niveles de 10 mM/L
1985 con epilepsia controlada de marca a genérico y recurrencia de las crisis
Welty [13] Caso clínico, paciente de 15 años Cambios de carbamacepina Caída de niveles de 12,4 a 6,7 μg/mL
1992 con epilepsia controlada de marca a genérico y recurrencia de las las crisis
Gilman [14] 2 casos clínicos, pacientes de 6 años Cambio de carbamacepina Aumento de niveles del 22%
1993 de marca a genérica y del 41% sin repercusión clínica
Meyer [27] Estudio de biodisponibilidad Carbamacepina de marca Variación en la Cmax de los 3 lotes
1992 en 20 voluntarios sanos con lotes de una genérica entre un 61% y un 142% de la de marca
Oles [28] Ensayo clínico aleatorizado doble ciego Carbamacepina de marca con Sin diferencias en el número
1992 cruzado en 40 epilépticos un genérico en fases de 90 días de crisis ni biodisponibilidad
Silpakit [29] Ensayo clínico aleatorizado doble ciego Carbamacepina de marca Similar biodisponibilidad
1997 cruzado 18 epilépticos adultos con tres genéricos hasta
alcanzar niveles estables
Meyer [30] Estudio de biodisponibilidad en Carbamacepina de marca Absorción más rápida de los genéricos
1998 18 voluntarios sanos (dosis única) con tres genéricos Sin diferencias en niveles a las 169 h
Aldenkamp [31] Ensayo clínico aleatorizado abierto Carbamacepina de marca Sin diferencias en biodisponibilidad
1998 (observador ciego) cruzado en con dos genéricos. Valoración
12 pacientes con monoterapia cognitiva y niveles basales
y a los 3 días de los cambios
Vadney [32] Estudio aleatorizado abierto de sustitución Ácido valproico de Sin diferencias en niveles y en el control de crisis
1997 (4 + 4 semanas) en 64 pacientes marca con genérico
Sherwood Caso clínico Cambio de ácido valproico Efectos adversos gastrointestinales
Brown [15] 1998 de marca a genérico
MacDonald [16] Caso clínico Cambio de ácido valproico Descompensación de crisis
1987 de marca a genérico
Meyer [17] Revisión en la que se cita un caso de Cambio de primidona Empeoramiento en la frecuencia de crisis
1993 cambio de primidona de marca a genérica de marca a genérico
Wyllie [18] Caso clínico Cambio de primidona Empeoramiento en la frecuencia de crisis
1987 de marca a genérico
680 REV NEUROL 2005; 41 (11): 676-683

6. EFG EN EPILEPSIA
Tabla V. Antiepilépticos genéricos comercializados en España. Ante estas situaciones especiales de los FAE, a un paciente
epiléptico no tratado podemos empezar a tratarlo con formula-
Preparado Precio a ciones genéricas hasta controlarlo adecuadamente y cabe espe-
Carbamacepina
rar unos efectos similares, pero no parece recomendable cam-
biar un antiepiléptico que controla adecuadamente a un pacien-
EFG: Alter, Normon Carbamacepina 200 mg 6,94-7 €
,18 te por otro que tenga una biodisponibilidad similar, mientras no
100 comprimidos
se desarrollen técnicas y métodos que nos garanticen la bioequi-
Carbamacepina 400 mg 13,32 € valencia terapéutica media e individual [6].
100 comprimidos La situación actual en España es que sólo están comerciali-
EFO Tegretol ® 200 mg 8,60 €
zadas EFG de dos antiepilépticos, uno clásico (carbamacepina)
100 comprimidos y otro nuevo (gabapentina) (Tabla V). Con el genérico de carba-
macepina se consigue un ahorro ‘crudo’ por el precio de venta
Tegretol ® 400 mg 15,97 €
100 comprimidos al público de un 17%, mientras que con el genérico de gabapen-
tina se obtiene un 37%. Ahora bien, un adecuado estudio de
Gabapentina evaluación económica en este sentido (bien sea del tipo de re-
EFG: Sandoz, Alter, Kern, etc. Gabapentina 300 mg 42,58 € ducción de costes, coste-efectividad, coste-utilidad o coste-be-
90 comprimidos neficio) deberá incluir todo tipo de costes (sanitarios y no sani-
tarios, directos e indirectos) y resultados evaluables (resultados
Gabapentina 400 mg 52,33 €
90 comprimidos clínicos finales e intermedios, escalas de calidad de vida, años
de vida ajustados por calidad, etc.) [40,41]. En el caso de las
EFO Neurontin ® 300 mg 64,19 € EFG en la epilepsia no sólo cabe constatar el ahorro de precio
90 comprimidos
del medicamento, sino también los resultados respecto a la efi-
Neurontin ® 400 mg 78,90 € cacia (posible recurrencia o mal control de las crisis) y seguri-
90 comprimidos dad (efectos adversos) en relación con la EFO [42]. En este sen-
a
Precio de venta al público, según los datos del Vademécum Internacional tido cabe revisar el reciente artículo publicado en Revista de
(http://vademecum.medicom.es) y de WebGenéricos (http://www.webgenericos. Neurología sobre el impacto clínico y económico de las EFG en
com/). Fecha última consulta: 15.03.2005. EFG: especialidad farmacéutica ge-
nérica; EFO: especialidad farmacéutica original.
el tratamiento de la epilepsia [43], en el que se constata (con un
ejemplo de análisis de coste derivado de la sustitución de carba-
macepina de marca por carbamacepina genérica) que el ahorro
inicial puede anularse o superarse por el coste de la repercusión
Por otra parte, la mayoría de las encuestas manifiestan que los clínica secundaria al cambio de tratamiento, bien por problemas
neurólogos son contrarios a la sustitución y desconfían de los de ineficacia (recidiva de las crisis) o por problemas de tolerabi-
criterios de las agencias reguladores para su autorización [37, lidad (efectos adversos).
38]. Epilepsy Foundation recomienda que el paciente tenga el
conocimiento suficiente del cambio antiepiléptico realizado, tan-
to si se sustituye la especialidad genérica por el producto de mar- PROYECCIÓN FUTURA DEL USO DE
ca, o bien si se sustituye un genérico por otro [39]. ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS
Considerando la información disponible, podemos resumir GENÉRICAS EN LA EPILEPSIA
diciendo que la sustitución de un medicamento antiepiléptico El empleo de EFG puede ser muy rentable para varios estamen-
–especialmente la fenitoína y la carbamacepina– a una formula- tos (administración, compañías farmacéuticas diferentes al la-
ción genérica no debe realizarse sin una monitorización cuida- boratorio innovador); ello provoca que la presión para introdu-
dosa de los niveles, la situación clínica y los efectos adversos cirlo en la práctica clínica resulte extraordinariamente fuerte,
(evidencia de nivel III, basada en opinión de expertos y series entre otros argumentos, por la contención del gasto sanitario que
de casos; para la fenitoína podría ser de nivel II si aceptamos los contribuya a la sostenibilidad de nuestro Sistema Nacional de
estudios analíticos). Sin embargo, no todos los antiepilépticos Salud.
se comportan igual; así, los nuevos antiepilépticos, por sus ca- En un futuro próximo sería conveniente tomar conciencia de
racterísticas farmacocinéticas, no parece que vayan a tener un las características individuales de los distintos genéricos en tér-
perfil de riesgo en este escenario; no obstante, de momento les minos de eficacia, efectividad, eficiencia, seguridad, utilidad,
son aplicables las precauciones anteriormente enunciadas para aceptación, etc., argumentos todos que contribuyen a mejorar
los FAE en general. Ante la escasez de evidencia, debe promo- los distintos niveles de la calidad asistencial [33,44]:
verse la realización de estudios de bioequivalencia en población – La industria farmacéutica debería realizar con rigurosidad
enferma, a ser posible en condiciones habituales y con medidas los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia entre las
de efectividad y seguridad que permitan valorar la capacidad de EFO y EFG de los distintos FAE; la industria presiona tanto
intercambio de los medicamentos antiepilépticos. que el negocio cada vez depende más de tener un medica-
Respecto a la pregunta sobre si el genérico es una opción mento patentado en exclusiva, cuando la innovación es, en
igualmente válida a la hora de optar por un nuevo medicamento, ocasiones, más comercial que una verdadera innovación te-
estamos a favor de que el paciente en esa fase esté monitorizado rapéutica (los medicamentos nuevos y más caros no son ne-
más estrechamente, por lo que las diferencias en biodisponili- cesariamente los mejores).
dad con respecto al medicamento de marca no van a tener la – Las agencias reguladoras exigirán a los laboratorios datos fi-
misma repercusión (salvo que haya una gran variabilidad entre dedignos que concluyan con hechos demostrados, para evi-
lotes del genérico). tar extrapolaciones espurias y poco fundamentadas.
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7. J. GONZÁLEZ DE DIOS, ET AL
– Los médicos deberemos tener clara la necesidad de conocer tanto científico como económico, y, en definitiva, deberían
las características diferenciales entre EFO y EFG en las dis- preocuparse más por los pacientes y menos por el dinero, si
tintas entidades nosológicas en general y, de forma particu- se tiene en cuenta que el precio de un medicamento no es
lar, en el caso de los FAE (clásicos y nuevos), y disponer de exactamente lo que cuesta un tratamiento y que lo que de
los elementos de juicio necesarios en relación con las pecu- verdad importa, desde un punto de vista económico, es el
liaridades de los diferentes antiepilépticos (por ejemplo, es- coste por proceso (con costes directos e indirectos) [45].
trecho margen terapéutico, cinética no lineal, etc.).
– Los farmacéuticos deben tener la responsabilidad de acce- Hasta el momento, la mayoría de los estudios sobre la relevancia
der a criterios de responsabilidad suficientes para conocer en la práctica clínica de las EFG en nuestro país se realizan desde
los problemas que pueden producirse a la hora de hacer in- el ámbito de la atención primaria [46-51]; son infrecuentes los
tercambio de EFO a EFG en el tratamiento de la epilepsia, que se han abordado en el área de los FAE. Sirva este documento
con base en criterios no suficientemente demostrados. para abrir el debate y la reflexión sobre un aspecto de interés en el
– Las administraciones públicas deberían extremar el rigor cuidado actual y futuro de nuestros pacientes con epilepsia.
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FÁRMACOS GENÉRICOS EN MEDICAMENTOS GENÉRICOS
EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA NO TRATAMENTO DA EPILEPSIA
Resumen. Objetivo. Se plantean algunos aspectos controvertidos Resumo. Objectivo. Consideram-se alguns aspectos controversos
en la prescripción de una especialidad farmacéutica genérica na prescrição de um medicamento genérico (MG), assim como os
(EFG), así como los problemas en relación con la bioequivalencia, problemas relacionados com a bioequivalência, especialmente no
principalmente en el caso de medicamentos con cinética no lineal caso de medicamentos com cinética linear e/ou janela terapêutica
y/o rango terapéutico estrecho, como los fármacos antiepilépticos estreita, como os medicamentos antiepilépticos (AE). Desenvolvi-
(FAE). Desarrollo. Existe un considerable debate en relación con mento. Existe um debate considerável relativamente aos MG no
las EFG en el tratamiento de la epilepsia, con claras ventajas tratamento da epilepsia, com claras vantagens (redução de custos)
(ahorro de costes) e inconvenientes (pérdida en el control de las e inconvenientes (perda de controlo das crises e toxicidade) ao
crisis y toxicidad) al prescribir antiepilépticos genéricos. Realiza- prescrever antiepilépticos genéricos. Realizou-se uma revisão sis-
mos una revisión sistemática de la bibliografía, tanto en fuentes de temática da bibliografia, tanto em fontes de informação primária
información primaria (PubMed) como en fuentes de información (PubMed) como em fontes de informação secundária (Tripdataba-
secundaria (Tripdatabase y Cochrane Library), en relación con se e Cochrane Library), relativamente a MG e AE. A principal in-
EFG y FAE. La principal información se obtiene de los FAE clási- formação obteve-se acerca dos AE clássicos (fenitoína, carbama-
cos (fenitoína, carbamacepina, ácido valproico y primidona) y no zepina, ácido valpróico e primidona), e não se detectou qualquer
detectamos ningún estudio en esta área de estudio relativo a nue- trabalho nesta área de estudo relativo a novos AE. O nível de evi-
vos FAE. El nivel de evidencia es, generalmente, débil, basado en dência é, geralmente, fraco, baseado em séries de casos e na opi-
series de casos y en la opinión de expertos sin una valoración críti- nião de peritos sem uma avaliação crítica explícita (excepto no
ca explícita (excepto en el caso de la fenitoína, con un nivel de evi- caso da fenitoína, com um nível de evidência moderado com base
dencia moderado con base en algunos estudios analíticos). En Es- nalguns estudos analíticos). Em Espanha, presentemente, encon-
paña, en el momento actual, hay disponibles sólo dos FAE genéri- tram-se disponíveis apenas dois AE genéricos, um clássico (carba-
cos, uno clásico (carbamacepina) y otro nuevo (gabapentina). Con- mazepina) e um novo (gabapentina). Conclusão. A American Aca-
clusión. La American Academy of Neurology y la Epilepsy Founda- demy of Neurology e a Epilepsy Foundation defendem que o doente
tion mantienen que el paciente y médico deben estar informados y e o médico devem estar bem informados e dar o próprio consenti-
dar su consentimiento antes de realizar un cambio de medicación mento antes de efectuar uma troca de medicação antiepiléptica
antiepiléptica, bien sea la sustitución de un genérico por un fárma- quer seja a substituição de um medicamento de marca por um ge-
co de marca, o la sustitución de un genérico por otro genérico. nérico, quer seja a substituição de um genérico por outro genérico.
[REV NEUROL 2005; 41: 676-83] [REV NEUROL 2005; 41: 676-83]
Palabras clave. Antiepilépticos. Bioequivalencia. Epilepsia. Espe- Palavras chave. Antiepilépticos. Bioequivalência. Epilepsia. Medi-
cialidades farmacéuticas genéricas. Toma de decisiones basada en camentos genéricos. Tomada de decisões baseada na evidência.
pruebas.
REV NEUROL 2005; 41 (11): 676-683 683