Présentation lors des 1eres JIFRO, 31 janvier 2008.

1. Anti-VEGF : Molécules et mécanismes Dr. JF. Girmens CHNO des Quinze-Vingts Service du Pr. Sahel & CIC

3. Chronologie 1982 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 20 05 2006 2007 TAP Study VISION MARINA ANCHOR PIER FOCUS SAILOR Laser Macular Photocoagulation Study Senile Macular Dgeneration study

4. TAP : données à 5 ans

12. Judah Folkman, M.D. (24 février 1933 – 15 janvier 2008) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

18. VEGF en pathologie Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

19. Anti - VEGF…

20. Cibles JAMA 2005;293(12):1509-13 Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

21. Cibles Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

22. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

24. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

25. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

30. Etude « VISION » Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

31. VISION | résultats Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

32. VISION | résultats

33. Tolérance Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

34. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

36. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

37. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

40. MARINA & ANCHOR | design Ranibizumab 0,3 mg n=238 Ranibizumab 0,5 mg n=240 Néovaisseaux choro ïdiens mixtes ou occultes purs (n=716) Randomisation 1:1:1 Recrutement des patients par les investigateurs Injection simulée n=238 Sham PDT 0,3 mg Ranibizumab n=140 0,5 mg Ranibizumab n=140 Sham PDT Injection simulée n=143 Néovaisseaux choro ïdiens à prédominance visible (n=423) Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant l’aspect en angiographie Recrutement des patients par les investigateurs Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant l’aspect en angiographie Randomisation 1:1:1 PDT avec vertéporfine

41. MARINA & ANCHOR | résultats 90% Vs 66% 41% Vs 66% Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

42. MARINA & ANCHOR | résultats Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

46. PIER | design Ranibizumab 0,3 mg (n=60) Ranibizumab 0,5 mg (n=61) Tirage au sort 1:1:1 Inclusions des patients NVC Visibles minoritaires ou occultes NVC à prédominance visible (N=184) Placebo (n=63) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

47. PIER | design Mois Ranibizumab Placebo 0 1 2 3 5 8 11 12 1 ers résultats PDT à la discrétion du médecin si : Si transformation en NVC à prédominance visible ou Si perte ≥ 20 lettres sur une période de 3 mois (au moins deux visites consécutives) Si surface de la lésion ≤ 4 DA Si la lésion néovasculaire est active Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

48. PIER | résultats Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

51. PrONTO | retraitements Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives — — — — 30 Persistent fluid following last injection — 1 0 0 7 New classic CNV 1 — 4 5 12 New-onset hemorrhage 0 4 — 4 12 Increase in central retinal thickness ≥100 microns 0 5 4 31 Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT New classic CNV New-onset hemorrhage Increase in central retinal thickness ≥100 microns Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT Only one criterion observed for retreatment Retreatment criteria

52. PrONTO | résultats Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

53. PrONTO | nombre de traitements 7 (17,5%) Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

54. PrONTO | nombre de traitements 20 (50%) 7 (17,5%) Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

55. PrONTO | nombre de traitements 20 (50%) 1 patient 7 (17,5%) Fung AE & al. Am J Ophthalmol. 2007 Apr. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

56. Tolérance | ophtalmologique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives 1 0 0 Cataracte traumatique 1 (0.2%) 2 (0.5%) 2 (0.4%) HdV 1 (0.2%) 1 (0.2%) 0 Déhiscence 0 1 (0.2%) 2 (0.4%) DR 4 (0.9%) 3 (0.7%) 0 Uvéite 5 (1.1%) 2 (0.5%) 0 Endophtalmie Lucentis 0.5 mg (440) Lucentis 0.3 mg (434) Sham PDT (441)

57. Tolérance | systémique Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives 8 (1.8%) 8 (1.8%) 8 (1.8%) Décès 7 (1.6%) 4 (0.9%) 3 (0.7%) AVC 6 (1.4%) 7 (1.6%) 5 (1.1%) Infarctus 52 (11.8%) 48 (11.1%) 55 (12.5%) HTA Ranibizumab 0.5 mg (440) Ranibizumab 0.3 mg (434) Sham PDT (441)

58. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

60. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

61. Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

66. Tolérance Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

75. L’avenir

76. Analogue des récepteurs : VEGF Trap (Regeneron) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

77. Analogue des récepteurs : VEGF Trap (Regeneron) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

78. VEGF Trap et DMLA exsudative Prospective, randomisée (phase I) 19 patients traités VEGF Trap (IV), 0,1/1/3 mg/kg Placebo Nguyen QD & al. Ophthalmology. 2006 Sep;113(9):1522.e1-e14.

80. CLEAR-IT AMD 2 | analyse intermédiaire Tous les groupes Selon la dose OCT AV OCT AV

82. Inhibition du VEGF Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

83. Inhibition du VEGF : siRNA Bevasiranib (ex-Cand-5) Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

85. Bevasiranib Ph III pivot en relai de ranibizumab

86. Inhibition du VEGF : siRNA AGN211745 (ex-Sirna027 Ph II en cours Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cibles actuelles Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

87. Inhibiteurs Tyrosine Kinase Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives

88. Traitement en collyre ?

90. Autres anti-angiogéniques

97. Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .

98. Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .

99. Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Angiogenèse & VEGF Anti-VEGF Cible actuelle Autres stratégies Autres anti-angiogéniques Conclusion & perspectives Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .