generalidades de las caracteristicas farmacocineticas y farmacodinamicas de las moleculas relacionadas al bloqueo o recaptacion de serotonina, noradrenalina, dopamina y/o GABA. Para medicos en formacion de la especialidad de psiquiatria o introduccion a la psicofarmacologia en pregrado

1. Ponente: Dra Tamesi Galdámez
Tutor: Dr. Nelson Miranda
Jueves 27 de agosto del 2009

2. HISTORIA
 En los 90´s surgen una nueva clase de
antidepresivos que, a la acción de
inhibicación de recaptura de
serotonina, añaden este efecto para la
noradrenalina.
 Se crea, una molécula con las
propiedades terapéuticas de los
antiguos ATC pero sin las propiedades
bloqueadoras de los receptores alfa 1 y
2, H1 y M1 responsables de los efectos
indeseables de estos antidepresivos

3.  En el año 2000, M. Thase y
cols., presentaron resultados del meta-
análisis realizado durante 12 semanas
sobre una muestra de 3,744 pacientes
con trastorno depresivo que fueron
tratados con venlafaxina, arrojando
cifras mayores de este dual sobre los
ISRS.
 Aprobadas por la FDA
 Venlafaxina 1994
 Bupoprion 1985
 Duloxetina y milnacipran están
pendientes en ultima resolución del
2001

4. ESTOS NUEVOS FÁRMACOS SE P ODÍAN CLASIFICAR
SEGÚN MECANISMO D E A CCIÓN EN:
 I NHIBIDORES SELECTIVOS D E L A RECAPTACION D E
NORADRENALINA: REBOXETINA
 I NHIBIDORES D E L A RECAPTACION D E
NORADRENALINA Y D OPAMINA: BUPOPRION
 I NHIBIDORES D E L A RECAPTACION D E SEROTONINA
Y NORADRENALINA:
V ENLAFAXINA, MILNACIPRAN, D ULOXETINA
 I NHIBIDOR D E L A RECAPTACION Y A NTAGONISTA
D E L A SEROTONIA: NAFAZODONA Y TRAZODONA
 A NTAGONISTA D E NORADRENALINA Y D E
SEROTONINA: MIRTAZAPINA
 ESTIMULANTE D E L A RECAPTACION D E
SEROTONINA: TIANEPTINA

5. QUIMICA
REBOXETINA
Estructuralmente
análogo a la
fluoxetina, Es un
inhibidor
selectivo de la
racaptacion de
noradrenalina
ISRN

6. BUPROPION
Este es unicíclico
aminoketona. Su
estructura química se
asemeja a algunos
psicoestimulantes como
la anfetamina; los
metabolitos producen un
falso positivo para
anfetamina en los
toxicológicos de orina
IRDN

7. VENLAFAXINA
Miembro
biciclico del
grupo de
feniletilaminas.
Es un inhibidor
de serotonina y
noradrenalina
IRSN

8. NAFAZODONA
Es una
fenilpiperacina
similar a
trazodona, antagon
ista de serotonina
e inhibidor de la
recaptacion de
serotonina. SARI

9. MIRTAZAPINA
Medicamento
antidepresivo de
estructura
tetracíclica
Antagonista
noradrenergico o
serotoninergico
especifico NaSSA

10. TIANEPTINA
Tiazepuna del grupo de
antidepresivos triciclicos, pero
que no bloquea la recaptacion
de aminas por lo que se llamo
antidepresivo atípico

11. VIAS DE ADMINISTRACION
FARMACO DOSIS RECOMENDADA diaria
Reboxetina 6-10 mg
Bupoprion 75-200 mg
Venlafaxina 25-225 mg
Nafazodona 50-300 mg
Mirtazapina 7.5-30 mg
Tianeptina 37.5mg (3dosis)

12. FARMACOCINETICA
REBOXETINA (ISRN)
 Después de la administración oral de 4 mg de
reboxetina se observaron niveles pico de 130 ng/ml
durante las dos horas posteriores a su administración.
 Biodisponibilidad 90%.
 Vida media 13 horas.
 Se fija en un 97% a las proteínas
 Se metaboliza en hígado por hidroxilación del anillo
etoxifenoxi y/o dealquilación y oxidación del anillo
morfolino
 Enzimas involucradas: CYP3A4, en menor grado
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1
 Amplio margen de seguridad en humanos
 Eliminacion renal

13. BUPROPION (inhibidor de la recaptacion de dopamina y
noradrenalina)
 Se absorbe rápidamente luego de su administración
por vía oral, con un pico plasmáticoa las 2-3 hs.
 Se une en un 85 % a las proteínas.
 La vida media es bifásica, con una fase inicial de 1.5
hs. y una segunda fase de 14 hs.
 Presenta un alto grado de metabolización hepática
(importante primer paso), con la formación de tres
metabolitos activos que predominan en el LCR y en el
plasma sobre la droga madre :
 Hidroxibupropión
 treo-hidroxibupropión
 eritro-hidroxibupropión,

14. VENLAFAXINA (ISRN)
 Se absorbe bien en el tracto
gastrointestinal luego de su
administración oral, presenta un extenso
primer paso hepático
 utilizando el sistema P450 2D6 y
3A3/4, para su biotransformación.
 La unión a proteínas es del 27 % para la
venlafaxina y del 30 % para la ODV.
 La vida media de la venlafaxina es de 4
hs. y de la ODV es de 10 hs.
 Por lo que debe administrarse en varias
tomas para mantener un nivel plasmático
adecuado.

15. MIRTAZAPINA (NaSSA)
 Se absorbe en el tracto gastrointestinal
 Biodisponibilidad del 50 %.
 La presencia de comida tiene escaso efecto en su
absorción.
 La vida media es de 20-40 hs.
 El estado de equilibrio se alcanza a los 3-5 días.
 Circula unida a proteínas en 85 %.
 Utiliza los sistemas P450 2D6 y P450 1A2 y el
sistema P450 3A4.
 El único metabolito activo es la desmetil-mirtazapina
(10 veces menos que la droga madre).
 Se excreta por orina
 La insuficiencia renal y hepática disminuyen la
depuracion y aumentan la vida media de la
mirtazapina.

16. NAFAZODONA (SARI)
 El nefazodone se absorbe rápida y
completamente en el tracto
gastrointestinal, sufriendo
 un importante primer paso hepático.
 Es metabolizado por el P450 3A3/
 El pico plasmático se produce a las 1-3 lis.
y el estado de equilibrio se alcanza en 3-4
días con
 una dosificación fraccionada en dos tomas.
 Circula unido a proteínas en un 99 %
 Su vida media es de aproximadamente 4 hs

17. TIANEPTINA
 Se absorbe rápidamente y alcanza su pico plasmático
en 1 hora.
 Su biodisponibilidad es del 99 %.
 Circula unido a proteínas en el 94 %.
 Su vida media es 2,5 hs.
 Se elimina por vía renal.
 Se metaboliza en hígado, por beta-oxidación y N-
demetilación, con dos metabolitos: MC5 y MC3.
 El MC5 es activo farmacológicamente y tiene una vida
media más larga (7,2 dias.).
 La farmacocinética es lineal, y no parece afectarse
significativamente por la cirrosis hepática
 Utilidad en pacientes alcohólicos.

18. FARMACODIMAMIA

19. REBOXETINA
bloqueareceptor
es alfa-
adrenérgicos de
las células del
• estimulació mejorarían la nucleo ceruleos
n de los apatía, fatiga y
beta retardo
receptores psicomotor
de la vía disminuye
locus la descarga
ceruleus a • estimulació de las
la corteza n de los neuronas
frontal receptores noradrenérg
alfa 2 icas
proyectados
a la corteza Inhibe de la
efecto
límbica recaptacion
antidepres de la
ivo noradrenalina

21. BUPROPION
Bupropion
inhibiría las
descargas de la
neurona NE y hidroxibupro
aumentaría las
descargas de la 5HT pion
de las neuronas
serrotonínérgicas
Bloquean
activar los
más
receptores
intensamente
alfa-1
el transporte
adrenérgicos
de NE

23. EFECTO SOBRE RECEPTORES
Recaptacion Recaptacion Recaptacion Selectividad
NE 5-HT DA
BUPOPRION Muy Leve/ Leve DA>NE>5HT
Leve Casi ninguna
Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo
5- HT 1 5- HT2 ACTC H1 Alfa 1 Alfa 2 D2
Bupopri + + + ++ ++ + -
on

24. VENLAFAXINA (IRNS)
Inhibe
serotonina
Inhibe
noradrenali
na
Inhibe
dopamina Dosis mayores
• Bloqueo del
transporte de
serotonina • Bloqueo del
transporte de
noradrenalina
Dosis menores

25. Relación entre la administración crónica de antidepresivos y los mecanismos
moleculares de acción desencadenados. IRNS (inhibidores de la recaptación de
noradrenalina y serotonina); NA (noradrenalina); 5HT (serotonina); R-BETA
(receptores b -adrenérgicos); AC (adenilato-ciclasa); PKA (proteínkinasa A); CREB
(cAMP response element binding protein); BDNF (brain derived neurotrophic factor).
•Down regulation
beta
•Efecto
terapeutico mas
rapido
•Aun mejor con
dosis altas

26. Recaptacion Recaptacion Recaptacion Selectividad
NE 5-HT DA
VENLAFAXINA Leve Moderada Muy leve 5HT>NE>DA
Bloque Bloque Bloque Bloque Bloque Bloque Bloque
o o o o o o o
5- HT 5- HT2 ACTC H1 Alfa 1 Alfa 2 D2
1
Venlafax + + + - - + -
ina

27. Mirtazapina

28. Efecto sobre receptores
Recaptacion Recaptacion Recaptacion Bloqueo alfa
NE 5-HT DA 2
MIRTAZAPIN Muy Leve Muy leve ------- Moderado
A
Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo
5- HT 1 5- HT2 ACTC H1 Alfa 1 D2
Mirtazapina - ++++ ++ +++++ ++ +

29. NEFAZODONA (SARI)
Atagoniza los receptores 5-HT
2A (evita efectos adversos)
Bloquea el transporte de
serotonina y noradrenalina
Aumenta la serotonina en la
hendidura sinaptica
Estimula los receptores 5HT1A
(accion antidepresiva)

30. EFECTO EN OTROS
RECEPTORES
Recaptacion Recaptacion Reacaptacio Selectividad
NE 5 HT n DA
TRAZODONA Muy leve Leve Nada 5HT>NE>DA
NEFAZODON Leve Leve Muy leve NE=5HT>DA
A
Bloque Bloque Bloque Bloque Bloque Bloque Bloque
o o o o o o o
5- HT 1 5- HT2 ACTC H1 Alfa 1 Alfa 2 D2
Trazod +++ ++++ - ++ +++ ++ +
ona
Nefazo +++ +++ + + +++ ++ ++
dona

31. TIANEPTINA
Inhibe
la Intensifi
estimula ca la Dismin
Facilita Reduce
cion de comunic uye la
la
la ación los concen
recaptac
adenilci neurona niveles
ion de tracion
clasa l en las de CRF
serotoni de
serotoni vias
na ACTH
na serotoni
dependi nergicas
ente

34. INDICACIONES
REBOXETI BUPROPIO VENLAFAX MIRTAZAP NAFAZOD TIANEPTIN
NA N INA INA ONA A
•Depresión y •Déficit de la
atención e
Depresió Paciente Tratamiento de Depresion y
ansiedad
tratamiento de n la depresión
mantenimiento
hiperactividad con mayor Depresión
cuadros con fuerte
de depresiones componente de
TAG trastorno Tratamiento de causada por
fatiga y apatía. Sintomas estrés
inhibidas. También se usa en de presivo la ansiedad,
la cesación de premenst pánico u otros
fumar con clara rual
mayor desórdenes
Depresión y
disfunción
ventaja terapéutica
sobre el placebo Dolor
En similares sexual
Tratamiento del
Depresión del
adulto mayor con neuropati depresion síndrome de Estados
depresivos
parkinson co mas estrés post- neuróticos y
Depresion+ traumático
enfermedad Depresió tratamient Tratamiento del
reactivos.
Pacientes
cardiovascular
Depresión +
n y CA o con síndrome con
polifarmacia
problemas
sexuales
quimiotera premenstrual
Como adyuvante
de terapia
mpia Alcoholicos
con
antidepresiva si depresión
hay alteraciones
sexuales Estados
ansiosodepre
sivos, en
particular
con quejas
digestivas

35. CONTRAINDICACIONES
REBOXETINA BUPROPION VENLAFAXINA MIRTAZAPINA NAFAZODONA TIANEPTINA
•Hipersensibi •Epilepsia. Hipertension Paciente con Tratamiento Embarazo
lidad a la •En arterial trastorno de de la y la
droga o a pacientes presivo depresión
cualquiera con mayor mayor
lactanci
de los antecedentes En depresion Tratamiento a, en
componentes de mas de la niños
traumatismo tratamiento ansiedad, menore
•Embarazo craneoencefá con pánico u
lico, tumores quimioteram otros
s de 15
•Lactancia del SNC o pia desórdenes años.
trastornos de similares En
la conducta Tratamiento asociaci
alimentaria del síndrome
de estrés
ón con
post- los
traumático IMAO
Tratamiento
del síndrome
premenstrua
l

36. INTERACCIONES
REBOXETINA BUPROPION VENLAFAXINA MIRTAZAPINA NAFAZODONA TIANEPTINA
reboxetina •bupropión Cimetidina Pueden incremento Se
es es Fluoxetina aparecer de los desacons
metaboliza metaboliza paroxetina efectos niveles eja la
da por la do por el aditivos plasmáticos asociació
CYP3A4 CYP 2B6 cuando se de n con
isoenzima •IMAO combina alprazolam IMAO,
de la con otros y triazolam riesgo de
citocromo fármacos colapso o
P450. que poseen hiperten
efectos sión
sedativos o paroxísti
vasculares ca,
hipertem
ia,
convulsi
ones,
muerte

37. EFECTOS COLATERALES
La reboxetina presenta pocos efectos adversos
y, en general, fue bien tolerada, y se informó
que sólo el 5% de los pacientes discontinuó el
tratamiento debido a los efectos adversos
(similar al placebo). Se reportó
taquicardia, retención urinaria, hipotensión
ortostática, vértigo, insomnio, sudoración, co
nstipación, boca seca.

38. BUPROPION
 Baja el umbral convulsivo,
especialmente en dosis mayores de
300mg diarios, por esta razón se
recomienda fraccionar la dosis diaria
 Puede producir agitación, ansiedad, y
disforia.
Anticoliner Sedación Hipotensi Sexual Efectos Activaci
gico on es gastrointestin on
ortostatic ales Insomni
a o
_ _ _ _ +++ ++++

39. VENLAFAXINA
 nauseas
 insomnio
 cefalea
 nerviosidad
 Constipación
 sudoración
 Somnolencia y obnibulación cognitiva
 bloqueo de recaptación de noradrenalina:
hipertensión arterial
diastólica, temblor, sudoración y vértigo

40. EFECTOS ADVERSOS
Anticolin Sedación Hipoten Sexua Efectos Activac
ergico sion les gastrointest ion
ortostati inales Insomn
ca io
_ ++ + ++++ +++++ +++

41. MIRTAZAPINA
 El bloqueo de los 5HT2A y H1 pueden ser
responsables del efecto secundario de
sedación
 El bloqueo 2C y H1 del aumento de peso
 Puede aumentar la colesterolemia a niveles
anormales en 15% de los paciente.
 En raras ocaciones se ha presentado
agranulocitosis
 Elevación de la transaminasa hepática
alaninotransferasa (ALT).

42. EFECTOS ADVERSOS
Anticolin Sedació Hipoten Sexu Efectos Activa
ergico n sion ales gastrointes cion
ortostat tinales Insom
ica nio
_ ++++ - - + -

43. NEFAZODONA Y TRAZODONA
 Provoca sedación
 Hipotensión
 Bradicardia
 nauseas
 constipación
 visión borrosa
 aumento de peso
 Edema
 aumento del apetito
 raramente priapismo

44. EFECTOS ADVERSOS
Anticoli Sedació Hipoten Sexuale Efectos Activaci
nergico n sion s gastroin on
ortostat testinal Insomni
ica es o
Trazodo + +++++ +++++ _ +++ -
na
Nefazod - +++++ ++ - +++ +
ona

45. TIANEPTINA
 Los efectos adversos más frecuentes
fueron: boca
seca, constipación, mareos, vértigos, te
mblores, gastralgias, dolores
abdominales, aumento de
peso, agitación y cefaleas. Otros efectos
menos frecuentes fueron crisis
asmáticas y reactivación de psicosis.
 Tianeptina no se une a ningún
receptor, evitando los efectos adversos
indeseables

46. USO EN EMBARAZO Y
ANCIANOS
REBOXETI BUPOPRI VENLAFA NEFAZOD MIRTAZAP TIANEPTIN
NA ON XINA ONA INA A
EMBARAZ Evitar Evitar Valorar Valorar No hay
O riesgo riesgo estudios
fetal beneficio No hay
estudios, no
LACTANCI Evitar Convulsio Evitar No hay se No hay
A nes en estudios recomienda estudios
niños pero no se
recomienda
Vida más sensibles La venlafaxina se recomienda más sensibles a Se
ANCIANO parece no iniciar el los efectos
a los efectos
S media colaterales presentar tratamiento en anticolinérgicos recomiend
trastornos los mayores de tales como
prolingada anticolinérgicos
respecto de su 65 años con retención
an 2
, sedantes y
cardiovascular
seguridad en dosis un 50% urinaria contenido
pacientes sanos menores que las (especialmente
es de los de edad usuales en los en hombres
s diarios
antidepresivos avanzada. adultos, aunque
mayores con
las dosis finales
hipertrofia
pueden ser
prostática),
idénticas para
todos. delirio
anticolinérgico,
hipotensión y
sedación

47. NOMBRES COMERCIALES
Nombre genérico Nombre comercial
Reboxetina Prolift, Irenor, Norebox
Bupoprion Ziban , wellbutrin
Venlafaxina Dobupal, vandral,
sesaren, efexor
Nafazodona Serzone,
Desyrel(trazodona)
Mirtazapina Remeron
Tianeptina Stablon