Sospecha de Autoinmunidad Lupus Eritematoso Sistémico
Dr. José Antonio Ortega Martell
Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo
1. Sospecha de Autoinmunidad
Lupus Eritematoso Sistémico
Dr. José Antonio
Ortega Martell
Colegio Mexicano de
Pediatras Especialistas en
Inmunología Clínica y Alergia
3. Historia
Descrito por primera vez en el siglo XII
Rogerius nombró la enfermedad Lupus
(Latín = lobo)
Por la semejanza de las manifestaciones
cutáneas con la mordedura de un lobo
4. Historia del Lupus
1828, Biewtt
Lupus discoide
1851, Cazenave
"lupus eritematoso" coloración rojiza
1875, Hebra y Kaposi
Posible afección de órganos internos
1895 a 1903, William Osler
Enfermedad multisistémica
6. Historia del Lupus
1932, Marion W. Ropes
Primera clínica en artritis y lupus
1941, Paul Klemperer
"Enfermedades de la Colágena“
1948, Malcolm Hargraves
Descubre la célula LE en la medula ósea de
un paciente con lupus en la clínica Mayo
8. Historia del Lupus
1949, Philip S. Hench
Clínica Mayo
Descubrió la cortisona (compuesto E)
Uso en artritis reumatoide y en lupus
1950 Premio Nobel en Medicina
9. Cambio en Sobrevida de
pacientes con LES
90% de Mortalidad 90% de Sobrevida
1 de cada 10 sobrevive 1 de cada 10 fallece
1950 Esteroides + Inmunosupresores
10.
11. Fisiopatogenia del LES
Desarrollo en 3 Fases:
Fase I
Fase I
Falla en regulación de células autorreactivas
Fase II
Fase II
Expansión en síntesis de autoanticuerpos
Fase III
Fase III
Daño a órganos y manifestaciones clínicas
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283
12. Fisiopatogenia del LES
Fase I
I:
Falla en regulación de células autorreactivas
Factores Genéticos
Factores Ambientales
Factores Hormonales
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283
14. Supresión de linfocitos T y B
(Selección negativa: células autorreactivas)
Inducción de apoptosis:
Unión fuerte a Ag propios
HLA-I/CD8 HLA-II/CD4
Células T reguladoras:
Regulación T y B periféricos
15. Factores Genéticos
Concordancia en gemelos:
Dicigóticos = 2 – 5%
Monocigóticos = 24 – 56%
Riesgo 8 – 29 veces mayor
Asociaciones con genes:
HLA clase II (HLA-DR3)
Complemento (C1q, C4, C2)
Fc RII, STAT4, IFN- , IL-10, TLR-3, 7, 9
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283
16. Factores Ambientales
Radiación solar
Luz ultravioleta
Infecciones virales
Virus Epstein-Barr
Hiperactividad células B (CD40)
Seropositividad en > 90%
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283
17. Factores Hormonales
Mayor frecuencia en ♀ en edad fértil
Radio ♀:♂ = 6:1 hasta 14:1
No predominio ♀ en niños o en
ancianos
Desproporción hormonal:
Estrógenos
Andrógenos
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283
18. Fisiopatogenia del LES
Fase II
I:
Expansión de síntesis de autoanticuerpos
Falla en depuración (apoptosis y CIC)
Activación de TLR con DNA y/o RNA
Presentación de auto Ag y síntesis de auto Ab
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283
19. Macrófagos y Apoptosis
Cambios celulares:
Salida de Citocromo C
Degradación citoesqueleto
Inversión de fosfatidilserina
Fagocitosis Cpos. apoptóticos
Receptores depuradores (SRA)
20. LES
a. Falla en
depuración de
CIC y cuerpos
apoptóticos
b. Activación de
TLR por DNA o
RNA con
liberación de
IFN-
c. Presentación
de AutoAg y
formación de
AutoAb
21. Hipótesis de autoinmunidad
½ ambiente Genética
Fc RIIb
Luz U/V
Depuración IgG SRA
Virus
Apoptosis C1q, C2
Químicos
Necrosis Inflamación
Liberación de Auto Ag Presentación de Auto Ag
Chen X, et al. Arthritis Research Therapy. 2011;13:1-9
22. Fisiopatogenia del LES
Fase III
I:
Daño a órganos y manifestaciones clínicas
Inflamación sistémica (constitucionales)
Inflamación local (daño permanente)
Exacerbaciones y remisiones
Kyttarios V. Methods Mol Biol. 2010 ; 662: 265–283
23.
24. Clasificación de hipersensibilidad
Tipo Nombre Mecanismo Ejemplo
I Inmediata Mediada x IgE Anafilaxia
Mediada x
II Citotóxica Anemia hemolítica
IgG/IgM
Mediada x
III CIC Vasculitis
IgG/IgM
Tardía Dermatitis x
IV Mediada x cel. T
celular contacto
Coombs R and Gell P. Clinical Aspects of Immunology. Blackwell Sci Pub, Oxford 1963
25. Nueva Clasificación de hipersensibilidad
Tipo Mecanismo Ejemplos
Mediada por células cebadas Anafilaxia, Asma
I
dependiente de IgE alérgica atópica
Citotoxicidad mediada por Citopenias
IIa
IgG/IgM y complemento autoinmunes
Estimulación celular mediada Enf. de Graves,
IIb
por anticuerpos Urticaria autoinmune
Mediada por complejos Enf. del suero,
III
inmunes y complemento Vasculitis
Uzzaman A and Cho S. Allergy Asthma Proc 2012; 33: S96 -9
26. Nueva Clasificación de hipersensibilidad
Tipo Mecanismo Ejemplos
Mediada por linfocitos Th1 y Diabetes tipo I,
IVa
Macrófagos Dermatitis x contacto
Mediada por linfocitos Th2 y Asma alérgica no
IVb
Eosinófilos atópica
Mediada por linfocitos Tc y S. de Stevens
IVc
Apoptosis Johnson y NET
Mediada por linfocitos Th17 y Pustulosis exantemática
IVd
Neutrófilos y Enf. de Behcet
Uzzaman A and Cho S. Allergy Asthma Proc 2012; 33: S96 -9
27. Hipersensibilidad en LES
Tradicionalmente:
Tipo III
Actualmente:
Tipo I
Tipo IIa, IIb
Tipo III
Tipo IVa, IVb, IVc, IVd
35. Auto anticuerpos en LES
Dirigidos contra productos del núcleo:
DNA (doble cadena, una sola cadena)
Ribonucleoproteínas
Histonas
Dirigidos contra coagulación:
Anticoagulante lúpico
Antiplaquetas
Antifosfolípidos
39. Anticuerpos Antinucleares
80 – 90% LES = +
Productos del núcleo:
• Sm
DNA nativo
• SS-A (Ro)
DNA desnaturalizado
• SS-B (La)
Histonas
• RNP
Centrómero
• Scl-70
Ag extraíbles del núcleo
• Jo-1
40. Anticuerpos Antinucleares
LES, Artritis reumatoide, Uveítis, Sjögren,
Esclerodermia, Dermatomiositis, EMTC, Lupus
inducido por medicamentos, Infecciones por
Virus, Micobacterias, Esquistosomas, Sano…
ANA Positivos
Título (Dilución) Población normal Riesgo de autoinmunidad
1:40 30% Poco probable
1:160 5% Muy probable
42. Toma de decisiones
Anti Ro +
Anti La + Pb S. de Sjögren
ANA Anti DNAn +
positivos Anti Sm +
Pb L.E.S.
> 1:160
Anti histona + Pb lupus “like”
43. Toma de decisiones
Resultado Posibilidades Conducta
ANA + < 1:160 Sano vs Pre-Lupus Vigilancia
Anti DNAn -
Inactivo Disminuir Tx
CH50 normal
Anti DNAn +
Activo Aumentar Tx
CH50 bajo
Anti DNAn +++
Recaída Cambiar Tx
CH50 muy bajo
45. Lupus Eritematoso Sistémico
Tratamiento
Esteroides
Pulsos de Met PDN, PDN VO
Inmunosupresores
Cloroquina, MTX
CFA, Azatioprina, Ciclosporina, Micofenolato mofetil
Anticuerpos monoclonales (Rituximab, Belimumab)
Gammaglobulina IV, Transplante de células madre
46. Micofenolato de Mofetil
Precursor del Ac. Micofenólico
Inmunosupresor
Usos clínicos:
Nefritis lúpica
Uveítis autoinmune
Vasculitis de Churg Strauss
CellCept® (Roche)
47. Interfiere en la
síntesis de
purinas
(Guanina)
Bloquea la
síntesis del
DNA
48. Micofenolato de mofetilo en LES
2007, Moder K.
Recaídas:
Años previos = 155
Años de Tx = 99 37%
Recaídas graves:
Años previos = 98
Años de Tx = 54 45%
49. Evolución del Tratamiento
C Biofármacos
a
l
Micofenolato
i
d
a Ciclofosfamida
d
Esteroides
d
e
V
i
d
a 1960 1980 1990 2000
50. Transplante de células madre
LES grave refractario
Estabilizar con MetPDN, CFA, Rituximab
GM-CSF para aumentar células madre
Separar células CD34+
Rituximab + Fludarabina + CFA
Depleción leucocitaria
Infusión de células madre
Vigilancia
51. Anticuerpos monoclonales
Depleción linfocitos B
(1) rituximab, (2) epratuzumab
Reducción de Ab dsDNA
(3) LJP 394/abetimus
Bloqueo de coestimulación
(4) CTLA4-Ig (abatacept),
(5) CD40L (IDEC131)
Bloqueo de estimulación B
Bhat P, Radhakrishnan J. (6) belimumab
Kidney Int 2008 Feb;73(3):261-8
58. Mensaje Final
• Exámenes en sospecha de Autoinmunidad:
• Anticuerpos Antinucleares
• Anticuerpos anti DNA nativo
• Anticuerpos anticitoplasma de Neutrófilo
• C3, C4, CH50