MONITORIABIOQUIMICA
CURTA-NOS NO FACEBOOK:
WWW.FACEBOOK.COM/LGBIOQ
Quiralidade
LGBioq
Introdução
Uma droga quiral contém átomo quiral
Mais de 50% das drogas são quirais
Propriedades físicas e químicas do enan...
Termos
QUIRAL: moléculas que não são sobreponíveis
nas suas imagens reflexas.
CARBONO QUIRAL é o carbono a que estão
ligado...
Estereoisômero
Os tipos particulares de isômeros que diferem
entre si apenas pela forma como os átomos
estão orientados no...
Enantiômero
Isômeros que são imagens reflexas um do
outro e ainda assim não são sobreponíveis são
chamados ENANTIÔMEROS.
Termos
Diasterisômero: correspondem a estereoisômeros que não
possuem imagens especulares sobreponíveis uns dos outros.
Mi...
Termos
Nomenclatura de compostos
quirais
Isômeros ópticos
Sentido horário: dextro (D ou +)
Sentido anti-horário: levo (L ou -)
Is...
importância da quiralidade
Aspectos farmacocinéticos
Aspectos farmacodinâmicos
Impurezas quirais
Vantagens do enantiômero ...
Aspectos farmacocinéticos
Absorção de drogas
Mesma taxa de absorção por difusão passiva para
enantiômero
Absroção estereos...
Aspectos farmacocinéticos
L-DOPA (levoDOPA) absorvido por um sistema de
transporte de aminoácido em quantidade 4 a 5 vezes maior
que seu D-ENANTIÔME...
Distribuição da droga
A interação de enantiômero com proteína do plasma
rende uma associação distereomérica.
(+) hemissucc...
Biotransformação da droga
O clearance intrínseco hepático da S-varfarina
é aproximadamente duas vezes maior que
aquele par...
Eliminação da droga
O clearance renal de S-prenilamina é
aproximadamente 2,4 vezes maior que aquele
para seu isômero R.
d-...
Aspectos da ação da droga
Aspectos
Enantiômeros
equipotentes
Ex.: flecainida
Diferem nos perfis terapêutico
e toxicológico.
...
Impureza quiral
Impureza
Quiral
O enantômero
oposto em
isômero puro
Excesso de
enantiômero em
composto racêmico
Um diaster...
impureza quiral
A presença de pequenas quantidades de enantiômeros
opostos pode significativamente reduzir a solubilidade
a...
Vantagens do uso de enantiômero
puro como droga
Separação de efeitos farmacodinâmicos colaterais
indesejáveis
Redução do e...
requerimentos específicos para
desenvolvimento de droga quiral
Desenvolvimento de ensaio enantiomérico
Síntese de enantiôme...
Aplicação da quiralidade na
formulação e desenvolvimento
Considerações
econômicas
Aceitação/Rejeição do teste
de solubilid...
Aceitação ou rejeição do iFA
As drogas quiralmente puras devem ser quantitativamente
analisadas para a presença ou ausênci...
seleção de adjuvantes
O adjuvante pode ser:
Quiral; ou
Não quiral.
O tipo e quantidade de adjuvante pode determinar a
func...
A liberação do eutômero R-salbutmol de tabletes de !-
ciclodextrina é maior que aquela do distômero S-salbutamol.
Assim, a...
Estudos de dissolução in vitro e
estudo in vivo
Cristais de ambos enantiômero e composto
racêmico estão tendo arranjos mol...
Enquanto desenvolvendo testes de dissolução para drogas estereosseletivas,
Deve-se ater sobre a quantidade de um enantiôme...
Por fim, testes in vivo em seres humanos (teste de bioequivalência)
são necessários. É um fato lamentável que muitas formul...
Estudo de estabilidade
Racemização, ou uma mistura opticamente inativa dos
correspondentes dextro e levo, é um importanto ...
submissão à ANVISA
Resolução da Diretoria Colegiada nº 135 e Resolução Especial nº 896.
Deve-se ter em mente que o aumento...
considerações econômicas
Os gastos significativos associados ao
desenvolvimento e manufatura de drogas
estereoquimicamente ...
Resolução quiral
Separação de mistura racêmica em seus enantiômeros
individuais.
Métodos usados:
Método da cristalização
M...
Trimebutina, lafutidina e ondasetrona são
separadas em fase quiral estacionária por
cromatografia líquida de alta eficiência...
Lista oficial de drogas quirais
Dextroanfetamina Levocalamina Levoglutamina Levonordefina
Dextrometorfano Levocarnil Levomap...
referências
Importância Farmacêutica dos Fármacos Quirais. Disponível em:
<http://www.google.com.br/url?
sa=t&rct=j&q=&esr...
Quiralidade
Próximos SlideShares
Carregando em…5
×

Quiralidade

336 visualizações

Publicada em

Apresentação de diapositivos acerca da quiralidade.

Publicada em: Educação
0 comentários
0 gostaram
Estatísticas
Notas
  • Seja o primeiro a comentar

  • Seja a primeira pessoa a gostar disto

Sem downloads
Visualizações
Visualizações totais
336
No SlideShare
0
A partir de incorporações
0
Número de incorporações
1
Ações
Compartilhamentos
0
Downloads
19
Comentários
0
Gostaram
0
Incorporações 0
Nenhuma incorporação

Nenhuma nota no slide

Quiralidade

  1. 1. MONITORIABIOQUIMICA CURTA-NOS NO FACEBOOK: WWW.FACEBOOK.COM/LGBIOQ
  2. 2. Quiralidade LGBioq
  3. 3. Introdução Uma droga quiral contém átomo quiral Mais de 50% das drogas são quirais Propriedades físicas e químicas do enantiômero Alguns enantiômeros de droga quirais diferenciam-se em propriedades farmacodinâmicas, farmacocinéticas e toxicológicas. “Interruptor racêmico”: desenvolvimento de uma droga com enantiômero puro a partir de um racemato
  4. 4. Termos QUIRAL: moléculas que não são sobreponíveis nas suas imagens reflexas. CARBONO QUIRAL é o carbono a que estão ligados quatro grupos diferentes. Ex.: ácido lático. *
  5. 5. Estereoisômero Os tipos particulares de isômeros que diferem entre si apenas pela forma como os átomos estão orientados no espaço são chamados de ESTEREOISÔMEROS. 2-metil-1-butanol
  6. 6. Enantiômero Isômeros que são imagens reflexas um do outro e ainda assim não são sobreponíveis são chamados ENANTIÔMEROS.
  7. 7. Termos Diasterisômero: correspondem a estereoisômeros que não possuem imagens especulares sobreponíveis uns dos outros. Mistura racêmica Eutômero: enantiômero de maior ação farmacológica. Distômero: enantiômero de menor ação farmacológica. Índice eudísmico: proporação de atividade do eutômero sobre aquela do distômero. Racemização Inversão quiral
  8. 8. Termos
  9. 9. Nomenclatura de compostos quirais Isômeros ópticos Sentido horário: dextro (D ou +) Sentido anti-horário: levo (L ou -) Isômeros geométricos Mesmo lado: cis (Z) Lado oposto: trans (E) Isômeros configuracionais Sentido horário: R (recta) Sentido anti-horário: S (sinistrum) Cis Trans
  10. 10. importância da quiralidade Aspectos farmacocinéticos Aspectos farmacodinâmicos Impurezas quirais Vantagens do enantiômero puro como uma droga
  11. 11. Aspectos farmacocinéticos Absorção de drogas Mesma taxa de absorção por difusão passiva para enantiômero Absroção estereosseletiva por absorção mediada por carreador Estereoisômeros com similaridades estruturais a entidades endógenas e nutrientes mostram diferença em taxas de permeabilidade ao longo da membrana revestidora do TGI e, por isso, também em suas biodisponibilidades.
  12. 12. Aspectos farmacocinéticos
  13. 13. L-DOPA (levoDOPA) absorvido por um sistema de transporte de aminoácido em quantidade 4 a 5 vezes maior que seu D-ENANTIÔMERO. Biodisponibilidade de D-METOTREXATO aparenta ser menor que seu L-ISÔMERO. O L-METOTREXATO é absorvido por um processo ativo e o D-METOTREXATO é absorvido por um processo passivo. Estrutura cristalina de racematos pode não a ser a mesma de estereoisômeros individuais e há diferenças na taxa de dissociação do racemato e do enantiômero puro. Aspectos farmacocinéticos
  14. 14. Distribuição da droga A interação de enantiômero com proteína do plasma rende uma associação distereomérica. (+) hemissuccinato de oxazepam tem uma associação à albumina de 30 a 50 vezes maior que seu isômero (-). O isômero S da varfarina liga-se com maior avidez à albumina que seu isômero R. A albumina humana liga-se ao R-propanolol com maior avidez que sua forma S.
  15. 15. Biotransformação da droga O clearance intrínseco hepático da S-varfarina é aproximadamente duas vezes maior que aquele para a R-varfarina. S(+) Ibuprofeno R(-) Ibuprofeno Inversão Quiral Ativida Anti-inflamatória Sem Ativida Anti-inflamatória
  16. 16. Eliminação da droga O clearance renal de S-prenilamina é aproximadamente 2,4 vezes maior que aquele para seu isômero R. d-propoxifeno l-proproxifeno Ativida Analgésica Sem Ativida Analgésica, Além de Ininidor do Clearance do d-isômero Racêmico
  17. 17. Aspectos da ação da droga Aspectos Enantiômeros equipotentes Ex.: flecainida Diferem nos perfis terapêutico e toxicológico. Ex.: levoDOPA Estereosseletividade Ex.: S-varfarina Estereoespecificidade Ex.: S=!-metilDOPA
  18. 18. Impureza quiral Impureza Quiral O enantômero oposto em isômero puro Excesso de enantiômero em composto racêmico Um diasterisômero em mistura homoquiral ou racêmica
  19. 19. impureza quiral A presença de pequenas quantidades de enantiômeros opostos pode significativamente reduzir a solubilidade aparente do enantiômero, uma vez que o composto racêmico se formará na solução e dela poderá precipitar. Por exemplo, a solubilidade do (+) cloridrato de dexclamol é cinco vezes maior que aquela do (-) cloridrato de dexclamol. Estudos com efedrina e pseudoefedrina demonstraram que traços de impureza enantiomérica podem causar diferenças significativas em propriedades físico-química dos enantiômero puro.
  20. 20. Vantagens do uso de enantiômero puro como droga Separação de efeitos farmacodinâmicos colaterais indesejáveis Redução do estresse metabólico aos parênquimas renal e hepático Redução de interações medicamentosas Diminuição da quantidade da dose Melhores avaliações da fisiologia, doença e efeitos de coadministração de droga.
  21. 21. requerimentos específicos para desenvolvimento de droga quiral Desenvolvimento de ensaio enantiomérico Síntese de enantiômero individual Avaliação segura do enantiômero individual Farmacocinética de enantiômero individuais Resolução do enantiômero individual Conversão quiral
  22. 22. Aplicação da quiralidade na formulação e desenvolvimento Considerações econômicas Aceitação/Rejeição do teste de solubilidade intrínseca do ingrediente farmacêutico ativo (IFA) Submissão à Anvisa Estudo de estabilidade Estudos de dissolução in vitro e estudo in vivo Seleção de adjuvante Formulação e Desenvolvimento
  23. 23. Aceitação ou rejeição do iFA As drogas quiralmente puras devem ser quantitativamente analisadas para a presença ou ausência de impurezas quirais, além da determinação rotineira de impurezas quirais. A análise quiral quantitativa pode ser feita por espectrometria de massa em tandem (MS/Ms ou MS2). A aceitação ou rejeição de um IFA é baseada na proporção de enantiômeros ativos/inativos em misturas não racêmicas. A taxa de dissolução intrínseca de IFA quiralmente puro pode ser um útil PARÂMETRO DE CONTROLE DE QUALIDADE. O teste de dissolução in vitro e a correlação in vitro/in vivo (CIVIV) são duas importantes áreas.
  24. 24. seleção de adjuvantes O adjuvante pode ser: Quiral; ou Não quiral. O tipo e quantidade de adjuvante pode determinar a funcionalidade da forma de dosagem, especialmente na taxa de liberação da droga. A liberação dos enantiômeros do salbutamol e do cetoprofeno de matrizes de hidroxipopilmetilcelulose (HPMC) mostra que a estereosseletividade é dependente da quantidade do excipiente na formulação.
  25. 25. A liberação do eutômero R-salbutmol de tabletes de !- ciclodextrina é maior que aquela do distômero S-salbutamol. Assim, através da seleção de um excipiente quiral apropriado, o distômero pode ser retido na forma de dosagem. Aplicações da interação entre o IFA e o excipiente quiral podem ser exploradas nas áreas de liberação sustentada para dosagens orais e de sistema de entrega para drogas colônicas. Sistemas de entrega de drogas contenedores de D-ácido pantotênico são aprisionados em hidrotalcitas pilares. seleção de adjuvantes
  26. 26. Estudos de dissolução in vitro e estudo in vivo Cristais de ambos enantiômero e composto racêmico estão tendo arranjos moleculares diferentes. Devido à diferença entre a estrutura cristalina de ambas as formas, a solubilidade de enantiômeros puros pode ser diferente do composto racêmico. A taxa de dissolução inicial do composto racêmico de propanolol em água destilada foi três vezes maior que aquela de seu enantiômero.
  27. 27. Enquanto desenvolvendo testes de dissolução para drogas estereosseletivas, Deve-se ater sobre a quantidade de um enantiômero específico liberado da forma de dosagem Não se deve apreciar o valor excedente de droga (forma R + forma S) liberada da forma de dosagem Atualmente isso é possível através do desenvolvimento de ferramentas analíticas, como Eletroforese capilar Cromatografia de leito móvel simulado Para as drogas em que apenas uma das formas (R ou S) é ativa, o uso de teste de dissolução estereosseletivo é recomendado para o cálculo de t50. Estudos de dissolução in vitro e estudo in vivo
  28. 28. Por fim, testes in vivo em seres humanos (teste de bioequivalência) são necessários. É um fato lamentável que muitas formulações experimentais falham ao estabelecer um CIVIV. A Foods and Drugs Administration (FDA) já tornou compulsória a submissão de informações de dissolução estereosseletiva para enantiômeros que exibam ação diferente. Atenção para algumas drogas que passam por conversão quiral em fluidos corporais. Os resultados de dissolução de droga quiralmente específica numa média de dissolução biorrelevante pode ser usada para a seleção de uma formulação apropriada para estudos in vivo. Estudos de dissolução in vitro e estudo in vivo
  29. 29. Estudo de estabilidade Racemização, ou uma mistura opticamente inativa dos correspondentes dextro e levo, é um importanto fator na estabilidade farmacêutica. Talidomida sofre racemização química em meios aquosos (R a S). Além da estabilidade química, a estabilidade da dissolução é também importante para tabletes e cápsulas. Para acerto na estabilidade de dissociação, o uso de dissolução enantiosseletiva é recomendado.
  30. 30. submissão à ANVISA Resolução da Diretoria Colegiada nº 135 e Resolução Especial nº 896. Deve-se ter em mente que o aumento esperado da atividade do AFI não deve estar acompanhado de aumento de efeitos adversos. Deve haver dados sobre os teores dos estereoisômeros para fármacos que apresentem quiralidade, cuja proporção de estereoisômeros possa comprometer a eficácia e a segurança do medicamento. Para tanto, testes farmacodinâmicos, farmacocinéticos e toxicológicos, eficácia e segurança de eutômero e distômero (determinados por dissolução estereosseletiva, p. ex.) e presença de absorção não linear, previstos pelo FDA, têm validade na Anvisa.
  31. 31. considerações econômicas Os gastos significativos associados ao desenvolvimento e manufatura de drogas estereoquimicamente puras serão adicionados ao seus custos. Pode haver justificativa econômica para aceitação ou rejeição de novas entidades terapêuticas. Não é economicamente viável pagar uma quantidade maior por uma eficácia apenas suavemente maior.
  32. 32. Resolução quiral Separação de mistura racêmica em seus enantiômeros individuais. Métodos usados: Método da cristalização Método químico Método bioquímico Eletroforese Cromatografia
  33. 33. Trimebutina, lafutidina e ondasetrona são separadas em fase quiral estacionária por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Hidropropil-"-ciclodextrina foi usada como seletor quiral para análise de duloxetina por eletroforese capilar. "-ciclodextrina é usada como seletor quiral para separação de D-#-fenilglicina. Resolução quiral
  34. 34. Lista oficial de drogas quirais Dextroanfetamina Levocalamina Levoglutamina Levonordefina Dextrometorfano Levocarnil Levomaprolol Levonorgesterol Dextromoramida Levocarnitina Levomenol Levorfanol Dextropropoxifeno Levodifenopirina Levomentol Levofano Esmoprazol Levodopa Levomeproprazina Levoprolactina Levobunolol HCl Levodopum Levometadona Levopropizina Levopubivacaína Levodromarana Livamisol Levopropoxifeno Levocabastina Levofloxacina Levomantradol Levopropil-hexidina Levorrenina Levorresina Levorterenol Levotenerol Levothoid Levotiroxina
  35. 35. referências Importância Farmacêutica dos Fármacos Quirais. Disponível em: <http://www.google.com.br/url? sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CDIQFjAA&url= http%3A%2F%2Frevistas.ufg.br%2Findex.php%2FREF%2Farticle %2Fdownload %2F2115%2F2061&ei=aBMtUrTeFJH29gSO34CwAQ&usg=AFQjCNE aEDnPbuoUTAyAvJ_7UY- FpfthMA&sig2=kjN95NcwqpXixB2aH5EMQg&bvm=bv. 51773540,d.eWU>. Acesso em: 8 set 2013. Estudos de Bioequivalência para Fármacos que Apresentam Estereoisomerismo. Disponível em: <http://www.cff.org.br/ sistemas/geral/revista/pdf/77/i05-estudos.pdf>. Acesso em: 8 set 2013.

×