El documento describe los objetivos y métodos de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, incluyendo dieta, ejercicio, educación y control automático, así como las clases principales de agentes farmacológicos como facilitadores de la secreción de insulina, facilitadores de la captación de glucosa e inhibidores de la absorción de glucosa. Se proporcionan detalles sobre sulfonilureas, meglitinidas y metformina, incluidas sus dosis, efectos secundarios y contraindicaciones.

1. ANTIDIABÉTICOS ORALES
R1MF Enrique Ríos Guzmán

2. OBJETIVOS DEL
TRATAMIENTO
 Mejoría sintomática. Prevención de
complicaciones agudas.
 Permitir una buena calidad de vida
 Uso de fármacos mínimo necesario
(polimedicados)
 Mantener glucemias “normales”. Evitar
hipoglucemias
Tratamiento de las enfermedades
metabólicas concomitantes (HTA,
dialipemias, obesidad, etc.)

3. TRATAMIENTO
DROGAS
HIPOGLUCEMIANTES
AUTO
DIETA EJERCICIO EDUCACIÓN CONTROL

4. EJERCICIO
 Según estado físico del paciente
 Mejora intolerancia a H de C y densidad
ósea
 Mejora los niveles de Lípidos
 Mejora la insulino resistencia
 Disminuye la pérdida de masa muscular.

5. CLASES DE AGENTES
FARMACOLÓGICOS EN EL
TRATAMIENTO DE LA DM2
Clase Acción
Glitazonas: Se unen al PPAR-gama en el músculo, tejido
rosiglitazona pioglitazona adiposo e hígado para disminuir la resistencia
insulínica
Secretagogos de insulina: Estimulan las células-beta del pancreas para
sulfonilureas: gliburida, aumentar la producción de insulina
gliclazida, glimepirida
meglitinidas: repaglinida,
nateglinida
Biguanidas: Actúa en el hígado, disminuyendo la
metformina producción hepática de glucosa
Inhibidor de alfa- Inhibe las enzimas intestinales que digieren
glicosidasa: los carbohidratos, retardando su absorción
acarbosa
Insulina Actúa sobre los tejidos insulino-sensibles,
aumentando la captación de la glucosa

6. SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
ORALES
Retardan la absorción de los
carbohidratos
Reducen la excesiva
producción de glucosa Estimulan la secreción
hepática Acarbosa defectuosa de insulina
Miglitol
Glitazonas
Sulfonilureas
Metformina Reduce Hiperglucemia Repaglinida
Nateglinida
Metformina
Glitazonas
Reducen la resistencia
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303 periférica a la insulina

7. POTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbA1c DE LAS
SULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALES
ACCIÓN SOBRE ACCIÓN SOBRE REDUCCIÓN
CLASE
RESISTENCIA LA SECRECIÓN DEL NIVEL DE
TERAPÉUTICA
INSULÍNICA DE INSULINA HbA 1c
SULFONILUREA
S
0/+ + + + + 1% a 2%
• Tradicionales
+ + + + + 1% a 2%
• Glimepirida
GLINIDAS 0 + + 0,9% a 1,7%
METFORMINAS + + + 0 1% a 2%
GLITAZONAS + + + + 0 0,5% a 1,3%
INHIBIDORES
DE
0 0 0,5% a 1%
α-
GLUCOSIDASA

8. ANTIDIABETICOS ORALES
A.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA
• Sulfonilureas
• Meglitinidas
B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA
• Biguanidas
• Glitazonas
C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA
• Inhibidores alfa-glucosidasa

9. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
SULFONILUREAS
 Reducen la glucemia estimulando la secreción de
insulina por el páncreas.
 Todas son metabolizadas por el hígado y sus
metabolitos son excretados por el riñón.
 Pueden provocar hipoglucemias severas.
 Pueden asociarse en tratamientos combinados a
glitazonas, metformina e insulina.

10. SU – MECANISMO DE SECRECIÓN
DE INSULINA
K+ ++ K Ca
SULFONILUREAS despolarización
GLUCOSA K+
METABOLISMO
cierra
(ATP)
(Ca++ )
(ADP)
AMINOÁCIDOS
PROINSULINA
INSULINA & PEPTIDO - C

11. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
DE LAS SU
Dosis media
Dosis diaria Vida media Duración de Vía de
Medicamento equivalente
máxima (mg) (h) la acción eliminación
(mg)
Clorpropamida 250 500 36 60 Renal
RENAL 50%
Glibenclamida 5 20 10 18-24
BILIAR 50%
RENAL 70%
Gliclazida 80 320 6-12 16-24
BILIAR 30%
RENAL 70%
Glicazida 30 120 20 24 BILIAR 30%
RENAL 20%
Glipizida 5 40 2-4 16-24
BILIAR 80%
RENAL 60%
Glimepirida 2 8 9 24
BILIAR 40%

12. LAS GENERACIONES DE
SULFONILUREAS
PRINCIPIO
GENERACIÓN
ACTIVO
Clorpropamida
PRIMERA Acetohexamida
GENERACIÓN Tolazamida
Tolbutamida
Glibenclamida
SEGUNDA (Gliburida)
GENERACIÓN Glipizida
Gliclazida
ÚLTIMA
Glimepirida
GENERACIÓN*

13. PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LA
SULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN (GLIMEPIRIDA)
• Dosis única diaria: niveles terapéuticos adecuados por 24 horas.
• Menor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor seguridad
• Patrón de secreción de insulina más fisiológico: las necesidades de
insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicémico.
(“Efecto ahorrador de insulina”)
• Doble mecanismo de acción: efecto pancreático y extrapancreático
(acción sobre la deficiencia y la resistencia insulínicas).
• Neutralidad ponderal: no promueve aumento de peso, pudiendo llevar
incluso a una reducción ponderal.
• Menor interacción cardiovascular: conserva el preacondicionamiento
isquémico.

14. SULFONILUREAS
•Eficacia :
- Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea
sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la
máxima dosis efectiva
- Reducción en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl
- Reducción Hb1Ac: 1-1.5 %
•Seguridad:
- Hipoglucemia (más frecuente con sulfonilureas de vida media larga
 clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es más
recomendable utilizar gliclazida o glipizida
• Si insuficiencia renal leve  gliquidona
• Si insuficiencia hepática leve  glipizida

15. SULFONILUREAS
Duración (h) Dosis inicial Dosis máxima
(mg/día) (mg/día)
GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15
GLICLACIDA 6-15 80 320
12-24 30 120
GLIPIZIDA 8-24 2.5 - 5 20
GLIQUIDONA 6-12 15 - 30 120
GLIPENTIDA 6-12 2.5 - 5 20
GLIMEPIRIDA 8-24 1 8

16. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
MEGLITINIDAS
 Son drogas reguladoras de la glucosa prandial.
 Actúan sobre la célula b, en un sitio diferente a las
sulfonilureas.
 Su rápida y corta acción intenta semejar el 1º pico de
secreción insulínica.

17. MEGLITINIDAS
Definición Nuevos insulinotrópicos, no SU
Repaglinida: Derivado del Ácido Benzoico
Clasificación Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina
 Similar a las SU a traves de los canales de K+
 Absorción Rápida: 15 min post administración
 Pico de Acción: 0.5-2.0 h
Mecanismo de Acción  Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h
 Restaura primera fase de secreción de Insulina
Metabolismo Vía sistema de oxidasas de función mixta
Vía de Eliminación 80 % renal

18. DOSIS Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
DE LAS MEGLITINIDAS
Dosis Diaria
Dosis Media Dosis Diaria Mx Duración de la
• Medicamento recomendada
Equivalente (mg) Acción
en c/comida
 Repaglinida 0,5 mg 16 mg 0,5 - 4 mg 3 - 4 h
 Nateglinida 120 mg 720 mg 120 mg 3 - 4 h

19. MEGLITINIDAS
Repaglinida y Nateglinida
- Comienzo de acción rápido (30 min)
- Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas) 
facilita el horario de las ingestas.
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
REPAGLINIDA 0,5-1 (1) 16
NATIGLINIDA 30-60 360
(1)
1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a
las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime
Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado

20. MEGLITINIDAS
EFICACIA EN MONOTERAPIA:
• Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina
en las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5-1,5%), con un mejor
control de las glucemias postprandiales.
• “No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, por
lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de
comidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapia
convencional”
EN COMBINACIÓN:
“Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia”

21. MEGLITINIDAS
EN COMBINACIÓN:
Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:
• Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel
basal de HbA1c
• Efectos secundarios similares
Nateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida y
metformina se compare en un ensayo clínico frente a la combinación
metformina y sulfonilurea, que es la más evaluada.

22. SECRETAGOGOS DE INSULINA
(SULFONILUREAS Y GLINIDAS)
• Mejores candidatos en • Duración de la enfermedad < 5 años
• No recomendados en • Insuficiencia renal y hepática
• Glimepirida: 1-2 mg QD
• Gliclazida: 40-80 mg QD o BID
• Dosis inicial • Glibenclamida: 1,25-5 mg QD o BID
• Nateglinida: 60 mg TID
• Repaglinida 1 mg TID
• Ajuste de dosis • Semanal, si es necesario
• Método de monitorización • Automonitorización glucémico

23. EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SU Y
LAS GLINIDAS
• Hipoglucemia
• Aumento de peso
Reacciones Alérgicas
Raras
Manifestaciones Gastrointestinales
Trastornos hematológicos
Muy raras
Efecto de tipo antabuse e hiponatremia
(clorpropamida)

24. CONTRAINDICACIONES A LAS SU
Y LAS MEGLITINIDAS
Embarazo
Alergia o Hipersensibilidad al fármaco
Insuficiencia Hepática
Insuficiencia Renal

25. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
METFORMINA
 Reduce la producción hepática de glucosa y aumenta
su consumo periférico.
 Util en diabéticos obesos.
 Esta contraindicada en: Insuficiencia Renal,
Insuficiencia Hepática y en diabéticos con antecedentes
de acidosis láctica.
 Puede asociarse en tratamientos combinados a
meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.

26. METFORMINA
• Todos los pacientes con
• Mejores candidatos
hiperglucemia leve
• Creatinina seriada elevada
≥ 1,5 mg/dl (hombres)
• No recomendada en ≥ 1,4 mg/dl (mujeres)
• ICC
• Enfermedad hepática
• Dosis inicial • 500 mg 2/ día
• Ajuste de la dosis • Semanal, si es necesaria y tolerada
• Método de
• Automonitorización glucémico
monitorización

27. BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS
DE LA METFORMINA
• Mecanismo de • Disminuye la producción de glucosa
acción hepática
• Dependiente de • Presencia de insulina
• Potencia • Disminuye HbA1c 1% a 2%
• Dosis • 1 a 3 grs/día
• Efectos adversos • Nauseas, epigastralgia, diarrea
• Riesgo principal • Acidosis láctica (rara)
• Contra-indicaciones • Falla renal, hepática, hipoxia
Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemia

28. BIGUANIDAS
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
METFORMINA 850 3000
MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS
• Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial)
• Disminuye la gluconeogénesis hepática
• Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos
• No afecta la secreción pancreática
• No causa hipoglucemia
• Mejora el perfil lipídico
• Disminuye el apetito y el peso corporal

29. BIGUANIDAS
Efectos de la metformina en individuos obesos
con riesgo de Diabetes Tipo 2
Condición de riesgo
Hipertensión Dislipemias Obesidad Central Homeostasia glucosa
Presión arterial LDL Peso Resistencia insulina
TG Índice cintura- Insulina
cadera Niveles glucosa
Resistencia a la insulina
Progresión DM tipo 2
Complicaciones macrovasculares

30. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
GLITAZONAS
 Son agonistas selectivos del PPAR-γ.
 Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de los
tejidos periféricos (músculo, tejido adiposo).
 Disminuyen la producción hepática de glucosa y
normalizan la secreción de insulina por el páncreas.
 Están contraindicadas en la insuficiencia cardíaca y
hepática.
Pueden asociarse en tratamientos combinados a
meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina.

31. GLITAZONAS
CARACTERÍSTICAS BÁSICAS
• Mecanismo de • Aumenta la respuesta tisular a la
acción insulina (músculo y grasa)
• Presencia de insulina y resistencia a su
• Depende de
acción
• Potencia • Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3%
• Dosis • 1 vez al día
• Efectos adversos • Edema, aumento de peso, anemia, ICC
• Riesgo principal • Falla hepática

32. GLITAZONAS
• Mejores candidatos • Obesidad, resistencia a la insulina
• Si ALT > 1,5 valor superior del normal (?)
• No recomendado
• Si ICC presente
• Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg 1/ día
• Dosis inicial
pioglitazona 30 mg 1/ día, con alimentos
• Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg
• Ajuste de dosis • Pioglitazona 60 1/ día en 4-8 semanas
• Parar si no hay mejoría en 8-12 semanas
• ALT mensual por 8 meses y después
• Método de
bimensual por 4 meses
monitorización
• Automonitorización glucémica
• Parar tratamiento • ALT ≥ 3 x valor superior del normal

33. GLITAZONAS
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
ROSIGLITAZONA 4 8
PIOGLITAZONA 15 45
ROSIGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
PIOGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea

34. GLITAZONAS
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
ROSIGLITAZONA 4 8
PIOGLITAZONA 15 45
EFICACIA:
La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicos
monoterapia y biterapia con pioglitazona y rosiglitazona es similar al
conseguido con los fármacos comparadores metformina y
sulfonilureas.
SEGURIDAD:

35. GLITAZONAS
¿PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES
MACROVASCULARES?
No disminuye las
complicaciones
macrovasculares de los
pacientes DM 2 en
prevención secundaria
Incrementa los casos
de insuficiencia
cardiaca.
Variable combinada: muerte por todas las causas,
infarto de miocardio no fatal, ACV, síndrome
coronario agudo, intervención endovascular o
quirúrgica de arterias coronarias o de
extremidades inferiores y amputación por encima
del tobillo:

36. GLITAZONAS
La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo
de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia
de diabetes, pero no disminuye la
mortalidad total y además incrementa el
riesgo de insuficiencia cardiaca.
En pacientes con riesgo de ser diabéticos: no
utilizar la rosiglitazona, al menos hasta
confirmar que hay algún tipo de beneficio
adicional sobre las modificaciones del estilo de
vida, en resultados en salud y descartar que no
se incrementan los episodios de Insuficiencia
cardiaca.
Variable combinada:
muerte por cualquier causa o diagnóstico de diabetes.

37. GLITAZONAS
SEGURIDAD
RIESGO DE
FRACTURAS ÓSEAS
en mujeres,
procedente del
análisis de los datos
del estudio ADOPT y
PROactive, de
rosiglitazona y
pioglitazona
respectivamente.
Estudio ADOPT Estudio PROactive
Grupos % Fracturas Grupos de % Fracturas
tratamiento tratamiento
2,47 fracturas por cada 100
mujeres año tratados con Rosiglitazona 9,3% Pioglitazona 5,1%
rosiglitazona y 1,9 con Metformina 5,09% Placebo 2,5%
pioglitazona
Glibenclamida 3,47%

38. GLITAZONAS
RIESGO CARDIOVASCILAR
DE ROSIGLITAZONA
SEGURIDAD

39. GLITAZONAS
RIESGO CARDIOVASCILAR
DE ROSIGLITAZONA
SEGURIDAD

40. May, 2010

41. GLITAZONAS

42. GLITAZONAS

43. INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA:
EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL
Absorción normal de carbohidratos
Sin acarbosa
Acarbosa bloquea la absorción proximal
Con acarbosa
Duodeno Yeyuno Ileón
Glucemia plasmática
140 Alimentación
Placebo
* Acarbosa
120
(mg/dl)
*
100
80
–30 0 60 120 180 240
* P <.05 Tiempo (min)

44. INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASA
(ACARBOSA Y MIGLITOL)
• Mejores candidatos • Hiperglucemia post-prandial importante
• No recomendados en • Enfermedad hepática o intestinal
• 25 mg 1x por 2 a 4 semanas
• 25 mg 2x por 2 a 4 semanas
• Dosis inicial
• 25 mg 3x por 2 a 4 semanas
• 50 mg ó 100 mg x 3, si es necesario
• Ajuste de dosis • Semanal, si es necesario o tolerado
• Automonitorización, incluyendo post-
• Método de monitorización
prandial
• Efectos adversos: • Alteraciones gastrointestinales

45. INHIBIDORES α - GLUCOSIDASA
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
ACARBOSA 150 600
MIGLITOL 150 300
EFICACIA:
- Menor que sulfonilureas y metformina:
glucemia basal: 25-30 mg/dl
reducción glucemia postprandial: 40-50 mg/dl
HbA1c: 0,5 – 1%
- Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandiales
SEGURIDAD:
- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)
- Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.

46. Limitaciones de los actuales tratamientos
Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
Problema Evitar (o valorar)
Ganancia de peso Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina
Efectos adversos GI Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas
Hipoglucemia Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
Insuficiencia renal Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok)
Insuficiencia hepática Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas
Insuficiencia cardiaca Glitazonas, biguanidas

47. Limitaciones de los actuales tratamientos
Sulfonil- Inh.α- glu-
Insulina Metformina Glitazonas
ureas cosidasas
Hipoglucemia
Efectos adversos GI
Acidosis láctica
Aumento de peso
Edema
↑ transaminasas
Contraindicaciones
poblacionales
Baja tasa respuesta
Eficacia
monoterapia

48. Selección del fármaco más adecuado...
Política sugerida para la selección de un antidiabético oral
Estado glucometabólico Fármaco
Hiperglucemia postprandial Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de
acción corta, meglitinidas, insulina regular o
análogos de insulina
Hiperglucemia en ayunas Biguanidas, sulfonilureas de acción prolongada,
glitazonas, insulina de acción prolongada o
análogos
Resistencia a la insulina Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfa-
glucosidasas
Secreción insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina

49. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
Iniciar tratamiento con 1 ADO
HbA1c<7% HbA1c≥7%
OK Combinar 2 ADOs
HbA1c<7% HbA1c≥7%
OK
Añadir Combinar
insulina 3 ADOs

50. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
EASD- ADA DM 2 (2006)
HbA1c<7%
CAMBIO ESTILO DE
VIDA + METFORMINA Se pasará al nuevo escalón
terapeútico si HbA>1c7%
durante 6 meses.
OK
+ HbA1c≥7% +
+
SULFONILUREA INSULINA BASAL (NPH) + GLITAZONA
FARMACO ORAL
+ HbA1C>7% HbA1C>7% HbA1c≥7% +
GLITAZONA INSULINA BASAL Y PRANDIAL SULFONILUREA
+ METFORMINA
+ GLITAZONA (mantener o retirar ??)

51. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico

52. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
Biterapia
METFORMINA +SULFONILUREA METFORMINA +GLITAZONA METFORMINA +INSULINA
- Experiencia de uso más - Los estudios ADO + NPH al
- Es la asociación con mayor limitada.
experiencia de uso. acostarse muestran control
glucémico equivalente a la
- Reducción adicional de monoterapia con insulina
- Reducción adicional HbA1c de HbA1c de 1 a 2 puntos.
1- 2 puntos. (administrada dos veces al
día, o inyecciones diarias
- Pacientes:
- Pacientes delgados y sin múltiples).
pacientes con síndrome
datos clínicos que sugieran
metabólico.
insulino-resistencia.
Obesidad, sobrepeso o
perímetro abdominal > 102
cm en varón y 88 cm en
mujeres; HTA, dislipemia
(aumento TGC, descenso de
HDL)
Presencia de acantosis
nigricans o poliquistosis
ovárica. Esteatosis hepática o
esteatohepatitis

53. Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales
en monoterapia
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Biguanidas 1 – 1,5%
Glinidas 0,5 –1,5%
Glitazonas 1 – 1,5%
Sulfonilureas 1 – 1,5%
Insulina 1 – 2%

54. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento
combinado con fármacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Sulfonilureas + metformina 1 – 2%
Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5%
Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%
Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5%
Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Metformina + glitazonas 1 – 1,5%

55. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento
combinado de insulina con fármacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Insulina + secretagogos 1-2%
Insulina + metformina 1-2%
Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1%
Insulina + glitazonas 1–1,5%

56. Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales
en monoterapia
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Biguanidas 1 – 1,5%
Glinidas 0,5 –1,5%
Glitazonas 1 – 1,5%
Sulfonilureas 1 – 1,5%
Insulina 1 –2%

57. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento
combinado con fármacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Sulfonilureas + metformina 1 – 2%
Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5%
Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%
Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5%
Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Metformina + glitazonas 1 –1,5%

58. Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento
combinado de insulina con fármacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Insulina + secretagogos 1-2%
Insulina + metformina 1-2%
Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1%
Insulina + glitazonas 1–1,5%

59. INCRETIN MIMÉTICOS

60. Incretinas
GLP-1 y GIP
 Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta
a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):
GLP-1 (Glucagon like peptide 1)
GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)
 Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y
disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de
la glucemia.
 Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas
tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el
descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en
pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.

61. Incretinas
 La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en
comparación con la vía IV)
 El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretada
dependiente de glucosa
 La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las
incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos).
 En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de
manera significativa

62. Fisiología de las incretinas
Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2010

63. Fisiología de las incretinas: GLP-1
Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2010

64. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que
dependen de la glucosa
15,0 Placebo
(mmol/L)
12,5
Glucosa
Infusión de GLP-1
10,0 *
7,5 * *
* *
5,0 * *
Infusión
Con hiperglucemia, el GLP-1
250
estimuló la insulina y
(pmol/L)
Insulina
200 suprimió el glucagón.
150
100 * * * *
* * *
50 Cuando los niveles de
*
glucosa eran casi normales,
los niveles de insulina bajaron
Glucagón
20
(pmol/L)
15 y el glucagón dejó de estar
10 * * * * suprimido.
5
0 60 120 180 240
Tiempo (minutos) *p<0,05 GLP-1 frente al placebo
Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.

65. Fisiología de las incretinas
GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent
insulinotropic peptide)
• Secretado por las células L en el • Secretado por las células K en el
intestino distal (íleon y colon) intestino proximal (duodeno)
• Estimula la liberación de insulina • Estimula la liberación de insulina
dependiente de glucosa dependiente de glucosa
• Inhibe la secreción de glucagón de
forma dependiente de glucosa
• Suprime la producción hepática de
glucosa
• Potencia la proliferación y la • Potencia la proliferación y la
supervivencia de la célula beta en supervivencia de la célula beta en
modelos animales e islotes humanos las líneas celulares de los islotes
aislados
Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol
2002;174:233–246.

66. Fisiología de las incretinas
Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
Degradación
rápida (minutos)

67. Fisiología de las incretinas
Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
LIMITA SU UTILIDAD CLÍNICA

68. Fármacos incretin miméticos
A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV
– Exenatida
– Liraglutida
Degradación
rápida (minutos)

69. Fármacos incretin miméticos
B) Inhibidores de la DPP- IV
– Sitagliptina
– Vildagliptina
– Saxagliptina

70. Inactivación de GLP-1 por la DPP-IV
 La corta semivida del GLP-1 endógeno ( < 2 min), limita su
utilidad clínica (degradado por la DPP- IV)

71. Fármacos incretin-miméticos: indicaciones
Fármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA
Análogos incretinas
Exenatide - Terapia combinada con - Terapia combinada con
(Byetta ®, Lilly) metformina, o sulfonilurea o metformina ó sulfonilurea ó
glitazona o metformina+sulfonilurea
metformina+sulfonilurea o
metformina+glitazona
Liraglutide (Novo EECC Fase III
Nordisk)
Inhibidores DDP-IV
Sitagliptina - Monoterapia - Terapia combinada con
(Januvia ®, MSD) metformina o sulfonilurea o
- Terapia combinada con
glitazona o
metformina o glitazonas
metformina+sulfonilurea
Vildagliptina Pendiente comercialización - Terapia combinada con
(Galvus ®, Novartis) metformina ó sulfonilurea ó
glitazona
Saxagliptina EECC Fase III
(Bristol-Myers)

72. Análogos GLP-1: eficacia
- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)
GLUCEMIA. Comparación con insulina (glargina o NPH):
a) reducción HbA1c similar ( 0,8 – 1%)
b) reducción glucemia ayunas similar
c) reducción glucemia posprandrial mayor con exenatide
PESO: pérdida de peso dosis dependiente
PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminución LDL

73. Análogos GLP-1: efectos adversos
- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)
HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo
también una sulfonilurea
GASTROINTESTINALES. nauseas ( 57%)
vómitos ( 17%)
- Disminuyen con el tiempo ( > 8ª semana de tratamiento)
- Liraglutida no parece causar nauseas y vómitos
PANCREATITIS AGUDA

74. Análogos GLP-1: efectos adversos
- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)
DESARROLLO ANTICUERPOS:
67% con exenatide !!!!
- Parece no tener importancia clínica
- No asociados a efectos adversos
- No detectados con liraglutida

75. Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)
 Exenatide (Byetta©, Lilly)
 Se une a los receptores del GLP-1
 Semivida: 2,5 horas
 Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al
mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día
 Administración subcutánea
 Reducción de HbA1c: 0,8 – 1%
 Induce pérdida de peso
 Efectos secundarios:
 Nausea
 Pancreatitis
 Desarrollo de anticuerpos
 Contraindicado en IR severa

76. Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)
 Pérdida de peso
Motivos:
a) GLP-1  sensacion saciedad  disminuye ingesta
b) Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso
en subgrupo de pacientes sin nauseas)

77. Inhibidores DPP-IV: eficacia
- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina
- Saxagliptina
GLUCEMIA
a) reducción HbA1c ∼ 0,8 %
b) reducción glucemia ayunas ∼ 18 mg/dL ( sita>vilta)
PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg)
- menor que con sulfonilureas
- mayor que con metformina
PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes.
- ligera reducción TG

78. Inhibidores DPP-IV: efectos adversos
- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina
- Saxagliptina
En general, parecen ser fármacos bien tolerados, con pocos
efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia:
CEFALEA ( 5%)
HIPOGLUCEMIA: rara.
GASTROINTESTINALES.
- No nauseas, vómitos o diarrea

79. Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina
 Sitagliptina (Januvia©, MSD)
 Dosis: 100 mg /día
 Via oral
 Terapia combinada
 Efecto neutro sobre el peso
 Reducción adicional de HbA1c 0,6 – 1%
 Efectos secundarios
 Nausea, dolor abdominal, diarrea
 Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras)
 Contraindicado en IR severa

80. Descenso HbA1c con Sitagliptina, metformina y ambos
s = sitagliptina (mg); m =metformina (mg)
Fuente: Goldstein et al, 2010

81. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones
 La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.

82. Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
Iniciar tratamiento con 1 ADO
HbA1c<7% HbA1c≥7%
OK Combinar 2 ADOs
HbA1c<7% HbA1c≥7%
OK
Añadir Combinar
incretina
insulina 3 ADOs

83. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones
 La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.
 Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un
metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin
therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA
2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones.
 Poca experiencia en la practica clínica.
 Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.

84. RESPUESTA INADECUADA AL TRATAMIENTO
ORAL (FALLA SECUNDARIA)
• Glucemia de ayuno > 140 mg/dl
• Señales
• HbA1c > 8%
• Disminución de la función de la célula
beta
• No adhesión al tratamiento
• Causas
• Obesidad
• Ejercicio insuficiente
• Enfermedad intercurrente
• Incidencia • 5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)

85. PROBLEMAS DE ADHERENCIA
CON TERAPIA DE
COMBINACIONES LIBRES
Hallazgos
N=2920 diabéticos tipo 2 1. 87% de pacientes no
siguieron las
Intervención en comunidad
• Adherencia a la terapia recomendaciones prescriptas
• Días cubiertos por droga
2. 2 días de 7 fueron tomados
como “vacaciones de
medicación”