Doenças hereditárias do túbulo renal

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Doenças hereditárias do túbulo renal

  1. 1. Doenças hereditárias do túbulorenalDr.Luciano CoutinhoResidência de Nefrologia
  2. 2. Base Genética• Identificação de vários genes expressos nostúbulos renais que codificam proteínas, cujafunção tem sido investigada• Conhecimento da fisiologia renal• aumento da compreensão das doençaspróprias e nos permitiu fazer correlaçõesgenótipo-fenótipo.• Diagnóstico pré-natal e parto e iniciar umainvestigação sobre a terapia gênica.
  3. 3. TABLE 40-1 -- Impact of DNA Variation on ProteinFunctionLoss-of-function:A mutation that reduces or abolishes a normalphysiologic function (likely to be recessive)Gain-of-function:A mutation that increases the function of aprotein (likely to be dominant)Dominantnegative:A mutation that dominantly affects thephenotype by means of a defective protein orRNA molecule that interferes with the functionof the normal gene product in the same cell
  4. 4. SINDROME DE FANCONI
  5. 5. Doenças hereditárias associadas à disfunçãogeneralizada do túbulo proximal (síndrome de Fanconi)• Disfunção generalizada do túbulo proximal semcomprometimento glomerular.• Graus variáveis de fosfato, glicose, aminoácidos,e bicarbonato perdido pelo túbulo proximal.• Crianças: raquitismo e deficit do crescimento.• Adultos: osteomalácia e osteoporose.• Poliúria, perda de sal renal, hipocalemia, acidosemetabólica, hipercalciúria e proteinúria de baixopeso molecular .
  6. 6. TABLE 40-2 -- Causes of Inherited and Acquired Fanconi SyndromeInherited• Idiopathic (AD)• Dent disease (X-linked hypophosphatemic rickets, X-linked recessive nephrolithiasis)• “Sporadic”• Cystinosis (AR)• Tyrosinemia type I (AR)• Galactosemia (AR)• Glycogen storage disease• Wilson disease (AR)• Mitochondrial diseases (cytochrome-c oxidase deficiency)• Oculocerebrorenal syndrome of Lowe• Hereditary fructose intoleranceAcquired• Paraproteinemias (multiple myeloma)• Nephrotic syndrome• Chronic tubulointerstitial nephritis• Renal transplantation• MalignancyExogenous factors• Heavy metals (cadmium, mercury, lead, uranium,platinum)• Drugs (cisplatin, aminoglycosides, 6-mercaptopurine,valproate, outdated tetracyclines, methyl-3-chrome,ifosfamide)• Chemical compounds (toluene, maleate, paraquat, Lysol)
  7. 7. Fisiopatologia da Síndrome de Fanconi
  8. 8. Sindrome de FanconiApresentação Clinica• Aminoacidúria• Fosfatúria e a doença óssea– P sérico baixo– Raquitismo e osteomalacia: perdas urinárias de P, deficiência 1α-hidroxilação da vitamina D.– O raquitismo: encurvamento dos membros inferiores com alargamento metafisárias da tíbia proximal e distal, fêmur distal, a ulna e o rádio.– Na idade adulta: dores ósseas graves e fraturas espontâneas.• Acidose tubular renal• Glicosúria– A glicemia é normal e a quantidade de glicose perdida na urina varia de 0,5-10 g/24 horas.– Glicosuria Macissa(e hipoglicemia) pode ser visto na glicogenose tipo I.• Perda de Sódio e Potássio– perdas Na renal: hipotensão, hiponatremia e alcalose metabólica. A suplementação com NaCL é indicado e leva à melhora dos sintomas.– perdas K renal: secundárias à entrega de sódio no túbulo distal e ativação do SRAA secundária a hipovolemia. Suplementação de potássio éindicada para corrigir os níveis de potássio sérico.• Poliúria– Poliúria, polidipsia e desidratação– ↓ capacidade de concentração dos rins, função túbular anormal dos túbulos distais e ducto coletor, possivelmente causada por hipocalemia.• Proteinúria– de baixo peso molecular– O mecanismo molecular de proteínas de reabsorção do túbulo proximal:proteínas endossomais, mecanismos de acidificação, inclusive o V-ATPase, CLC-5 canais de cloro, e os receptores megalina endocítica e cubilin.• Hipercalciúria– A patogênese não é conhecida ou multifatorial: reciclagem anormal de proteínas envolvidas na reabsorção de cálcio pelos túbulos proximais.– Raramente associada com litíase renal, possivelmente por causa da poliúria
  9. 9. Doença de Dent, Raquitismo Hipofosfatêmicorecessivo ligado ao X, e Nefrolitíase recessiva ligada aoXPatogênese• mutações no gene CLCN5 (cromossomo Xp11.22)codificação de canal de cloreto renal, CLC-5 .• CLC-5 um electrogénico Cl-/ H + em endossomas:– acidificação, fusão de membrana, Endocitose vesicularrenal– CLC-5 RNA mensageiro (mRNA) é predominantementeexpressa no rim, mas também está presente no fígado,cérebro, testículos e intestino delgado e cólon. CLC-5 éaltamente expressa em todos os três segmentos (S1-S3)do túbulo proximal– A acidificação dos endossomos é necessária para asinterações receptor-ligante e eventos de separação decélulas• Alterações secundárias nos hormônios calciotrópica emudanças na excreção de fosfato.– ↓captação de PTH→↑concentração local de PTH→↑endocitose do Na-PO4 cotransporter NAPI-IIa→fosfaturia– ↑ α-hidroxilase do 25 (OH)-VitD3– ↓captação de 25 (OH) VitD3
  10. 10. Doença de Dent, Raquitismo Hipofosfatêmicorecessivo ligado ao X, e Nefrolitíase recessiva ligada aoXApresentação Clinica• Sindrome de Fanconi• litíase renal de fosfato de cálcio,nefrocalcinose, insuficiência renal• M>F• Somente sexo masculino com IRC(em 47 ± 13anos)
  11. 11. Doença de Dent, Raquitismo Hipofosfatêmicorecessivo ligado ao X, e Nefrolitíase recessiva ligada aoXTratamento• cálculos renais e hipercalciúria– ↑ingestão de líquidos– Diuréticos tiazídico em doses pequena• Raquitismo– pequenas doses de vitamina D– Verificar a excreção de cálcio na urina antes eapós a terapia de vitamina D
  12. 12. Causas idiopaticas de Sindrome deFanconi• A maioria dos casos são esporádicos• Casos familiais associada a insuficiência renalprogressiva tem sido relatada e transmitidacomo um traço autossômico dominante
  13. 13. CistinosePatogênese• AR rara (incidência de 1 em 100.000 a 200.000) detransporte lisossomal do ácido amino dissulfeto cistina• A cistinose é causada por mutações inativadoras CTNS, acodificação de uma proteína integral de membranalisossomal denominado cistinosina• Cistinosina possivelmente representa um novotransportador H + que é responsável pela exportação decistina pelos lisossomos.• O transporte deficiente de cistina para fora dos lisossomosleva ao acúmulo celular e cristalização que destrói ostecidos, provocando insuficiência renal e uma variedade deoutras complicações.
  14. 14. CistinoseApresentação Clínica• causa + freqüente da síndrome de Fanconi em crianças.• A apresentação clínica é variável• Cistinose clássica– primeiro ano de vida– atraso de crescimento, polidipsia, poliúria, desnutrição eraquitismo hipofosfatêmico.• Brancos: cabelos loiros e olhos azuis mais levementepigmentadas.• Perda renal de Na+, Ca2+, MG2+, proteinúria tubular• IRC até o final da primeira década.• A doença não ocorre no rim do doador.
  15. 15. TABLE 40-3 -- Age-Related Clinical Characteristics of Untreated Nephropathic CystinosisAge Symptom or SignPrevalence of Affected Patients(%)6–12moRenal Fanconi syndrome (polyuria, polydipsia, electrolyte imbalance, dehydration, rickets,growth failure)955–10 yr Hypothyroidism 508–12 yr Photophobia 508–12 yr Chronic renal failure 9512–40yrMyopathy, difficulty swallowing 2013–40yrRetinal blindness 10–1518–40yrDiabetes mellitus 518–40yrMale hypogonadism 7021–40yrPulmonary dysfunction 10021–40yrCentral nervous system calcifications 1521–40yrCentral nervous system symptomatic deterioration 2From Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA: Cystinosis. N Engl J Med 347:111–121, 2002.
  16. 16. Cistinose• Diagnóstico– Medição do conteúdo de cistina de leucócitosperiféricos ou fibroblastos cultivados(2 nmol decistina / mg de proteína– Reconhecimento dos cristais característica doepitélio corneano na biomicroscopia.– Pré-natal: medições in utero de cistina emamniocitos ou vilo corial,– no nascimento por meio de medições da cistinasna placenta.
  17. 17. Cistinose
  18. 18. CistinoseTratamento• Cisteamina(Cystagon®)• diálise e transplante renal• Hidratação, principalmente durante osepisódios de gastroenterite• Reposição de perdas de bicarbonato com citratoou bicarbonato contendo sais• perdas de fosfato são substituídos por sais defosfato e terapia oral de vitamina D.• A indometacina p/redução da perda de Na eágua• hormonio de crescimento
  19. 19. Glicogenose tipo 1 (doença de VonGierke)Patogênese• AR• Deficiência na atividade dosistema glicose-6-fosfatase,(transportador de glicose-6 -fosfato e G6Pase)• tipo 1a : Mutações no gene quecodifica a glicose 6-fosfatase nocromossomo 17• tipo 1b: deficiência em umtransportador de glicose-6-fosfatomicrossomal no cromossomo 11• tipos 1c e Id (defeito no transportede glicose microssomal)
  20. 20. Glicogenose tipo 1 (doença de VonGierke)Apresentação Clínica• Retardo de crescimento, convulsões, cãibras musculares e fraqueza, intolerância ao exercício,fadiga• Hipoglicemia: deficiência gliconeogênese, glicogenólise e da reciclagem de glicose pela glicose-6-fosfato.• Acumulação de glicose-6-fosfato ↑glicólise e provoca acidose láctica.• Hiperuricemia e gota: ↑atividade hepática AMP deaminase e produção de nucleotídeos deadenina, aumentando assim a produção de ácido úrico+↓ da excreção renal de urato• Dislipidemia: ↑síntese de VLDL e LDL, e diminuição da lipólise.• Esteatose hepática• Hematomas, epistaxe, tempo de sangramento prolongado, ↓da adesão plaquetária e agregação.• Neutropenia crônica e deficiências funcionais de neutrófilos e monócitos• Ulceração da mucosa oral e intestinal.• síndrome de Fanconi renal• IRC é tardio• Em crianças: ↑ rim, a hiperfiltração e proteinúria moderada são comuns• ATR Distal(↓excreção de amônia), hipocitratúria, hipercalciúria, nefrocalcinose e nefrolitíase• Patologia renal: GESF+ atrofia tubulo-intersticial, espessamento, lamelação, e a deposição deglicogênio na MBG
  21. 21. Glicogenose tipo 1 (doença de VonGierke)Diagnóstico• 1 mg de glucagon IM (aumento da glicose no sangue <4 mmol / L,geralmente, 30 minutos);• diagnóstico definitivo: biópsia do fígado com a medição daatividade da glicose 6-fosfatase ou um dos três sistemastranslocase microssomal.• A histologia hepática: distensão dos hepatócitos por glicogênio egordura, com grandes vacúolos lipídicos, sem fibrose., níveis deglicogênio anormalmente elevados• A microscopia eletrônica: moderada a grandes excessos deglicogênio no citoplasma• O seqüenciamento do gene defeituoso pode ser usado para evitar abiópsia hepática.
  22. 22. Glicogenose tipo 1 (doença de VonGierke)Tratamento• Manter níveis normais de glicemia para evitar as complicaçõesmetabólicas secundárias e acidose láctica.• Diretrizes do Estudo Colaborativo Europeu de Doença de Depósito deGlicogênio I– Glicose pré-prandial: 60 a 70 mg / dL– Razão lactato / creatinina urinária < 0,06 mmol / mmol;– ácido úrico na faixa normal alta para a idade– bicarbonato venosos > 20 mmol / L (20 meq / L)– TG <531 mg / dL– α1 -antitripsina fecal normal– IMC: Nomal±DP– Normoglicemia noturna: alimentação por sonda nasogástrica de glicose oucom a administração oral de amido de milho cru(1,75 a 2,5 g / kg)• Transplante de rim não corrige a hipoglicemia.
  23. 23. Tirosinemia hepatorrenal(tirosinemia tipo 1)Patogênese• AR• Fígado, rins e nervos periféricos• Mutações no gene que codifica hidrolasefumarilacetoacetato no cromossomo 15q23-q25• Toxicidade hepática: acúmulo defumarilacetoacetato→ liberação de citocromo c→ativação da cascata de caspase nos hepatócitos→instabilidade cromossômica e mutagênese→estressede retículo endoplasmático, citotoxicidade eapoptose
  24. 24. Tirosinemia hepatorrenal(tirosinemia tipo 1)Apresentação Clínica• doença grave do fígado– falha de fígado na infância– hepatoma– coagulopatia inicial– icterícia e aumento das enzimas hepáticas tardiamente– modo de apresentação comum: "crise hepática grave"→ascite, icterícia ehemorragia digestiva precipitados por um evento agudo.– As situações de crise hepática geralmente desaparecem espontaneamente,mas sobre os progressos ocasião para completar insuficiência hepática eencefalopatia.– Cirrose eventualmente se desenvolve na maioria dos pacientes com a doença.– O carcinoma hepatocelular é freqüente em indivíduos com doença hepáticacrônica.
  25. 25. • incidência de 1 em 100.000. 1 em 2000. Inicialmente• crises neurológicas como episódios agudos deneuropatia periférica com parestesia dolorosa e,eventualmente, disfunção autonômica• Renal é causado por toxicidade succinilacetona.– de leve disfunção tubular a insuficiência renal.– RFG diminuída– raquitismo hipofosfatêmico é o principal sinal de disfunçãotubular• aminoacidúria, nefrocalcinose, nefromegalia,glicosúria e proteinúria
  26. 26. Tirosinemia hepatorrenal(tirosinemia tipo 1)Tratamento• Restrição de fenilalanina e tirosina• Nitisinona(Orfadin®,Inibidor da 4-Hidroxyfenilpiruvato Dioxigenase)• TX hepático: estado do fígado do paciente esintomas neurológicos.• A disfunção renal pode persistir após otransplante
  27. 27. GalactosemiaPatogênese• AR• Incapacidade de metabolizar a lactose• Defeitos genéticos: deficiência de 1-fosfatouridiltransferase galactose, galactoquinase ouuridina difosfato galactose 4-epimerase→converção de galactose em glicose• niveis elevados de galactose e seusmetabólitos no plasma e fluidos corporais.
  28. 28. GalactosemiaApresentação Clínica• catarata, vômitos, inanição, hepatopatia eatraso no desenvolvimento., diarréia, icterícia,hepatomegalia e ascite• doença de fanconi• déficits intelectuais.• síndrome neonatal hepatotóxico
  29. 29. GalactosemiaDiagnóstico• O diagnóstico: galactose elevados ougalactose 1-fosfato no soro, ou galactose naurina.• demonstração da deficiência da enzima nascélulas do sangue, as culturas de fibroblastosda pele ou outros tecidos.Tratamento• Eliminação de lactose da dieta• fórmula à base de soja.
  30. 30. Síndrome Oculocerebrorrenal deLowePatogênese• Recessiva ligada ao X• O gene OCRL1– codifica uma proteína de 105 kD do aparelho de Golgi comatividade fosfatidilinositol (4,5) bisfosfato 5-fosfatase→controla os níveis celulares de fosfatidilinositol4,5-bifosfato que participa da via de sinalização do fosfatode inositol– influencia o tráfego de membrana e dinâmica da actina• regula o Golgi e o transporte de endossomas
  31. 31. Síndrome Oculocerebrorrenal deLoweApresentação Clínica• catarata congênita, retardo mental e síndrome de Fanconi• Disfunção renal (síndrome de Fanconi)• O crescimento linear diminui após 1 ano de idade.• função glomerular também cai com a idade• IRC entre a segunda e a quarta década de vida.• Neurológicos:hipotonia infantil, retardo mental e arreflexia.• Desenvolvimento pré-natal da catarata é universal e outras anomalias ocularesincluem glaucoma, microftalmia, formação de quelóide e de córnea.• A acuidade visual é freqüentemente diminuída.• O retardo mental é muito comum, mas não universal.• RNM: ventriculomegalia leve e cistos nas regiões periventriculares.• estado de mal epiléptico também é freqüente.• A morte geralmente ocorre na segunda ou terceira década de insuficiência renalou infecção.
  32. 32. Síndrome Oculocerebrorrenal deLoweDiagnóstico• o diagnóstico é feito clinicamente• CPK, AST, DHL proteínas totais, α2-globulina e HDL elevadasTratamento• cuidados oculares (catarata, o tratamento de glaucoma),• neurológicas (anticonvulsivantes, terapia da fala)• complicações renais.• Bicarbonato é administrado na de 2-3 mmol / kg / dia a cada6-8 horas.• fosfato e vitamina D
  33. 33. Doença de WilsonPatogênese• AR• excreção biliar de cobre+ incorporação a ceruloplasmina éprejudicada→ acúmulo de cobre→lesão hepática.• A frequência é de 1 em 100.000 nascidos vivos.• gene codifica a proteína WND→ ATPase cobre-transportetipo-P, localizada na mitocôndrias• Acumulação de cobre no cérebro, rins, olhos e leva à perdade coordenação, disfunção tubular proximal, e os anéiscaracterísticos da córnea.
  34. 34. Doença de WilsonApresentação Clínica• disfunção hepática• sintomas neurológicos: disartria e defeitos na coordenação dosmovimentos voluntários, movimentos involuntários, Paralisiapseudobulbar• O anel de Kayser-Fleisher-depósito amarelo-marrom (sem brilho, cor decobre) granular na membrana de Descemet no limbo da córnea,geralmente visto nos pólos superior e inferior.• síndrome de Fanconi• As crianças não têm manifestações renais normalmente.• Hipercalciúria é freqüente, e pedras nos rins e nefrocalcinose têm sidodescritos em vários casos• Bx renais: depósitos elétron-densos no citoplasma tubular
  35. 35. Doença de WilsonDiagnóstico• identificação de Kayser-Fleisher anéis• Aumento dos níveis sérico e urinários decobre e reduzido o nível séricos deceruloplasmina.• cobre no fígado (> 300 mg / g de peso seco)• Falha na incorporação de 64Cu ou 67Cunaceruloplasmina em mais de 48 horas é o testemais definitivo disponível
  36. 36. Doença de WilsonTratamento• Quelação de cobre com D-penicilamina• sais de zinco, que bloqueiam a absorçãointestinal de cobre por induzir a síntese demetalotioneína nas células da mucosaintestinal.• Tetratiomolibdate• Transplante de fígado
  37. 37. Intolerância hereditária à frutose• deficiência de aldolase da frutose 1-fosfato• AR• vômitos logo após a ingestão de frutose• disfunção do túbulo proximal (aminoacidúria bicarbonaturia e fosfatúria)e acidose láctica.• A biópsia do rim mostra resultados discretos.• disfunção hepática, hepatomegalia, cirrose, icterícia• retardo no crescimento.• A mutação mais comum tem uma prevalência de 1,3%, sugerindo umafrequência de 1 em 23.000 homozigotos• A fisiopatologia da síndrome de Fanconi: disfunção vacuolar da bomba deprótons no túbulo proximal, como uma interação direta ligação entre a V-ATPase e aldolase• Tratamento: retirada de sacarose, frutose, sorbitol da dieta.
  38. 38. DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS DOTRANSPORTE RENAL DEAMINOACIDOS
  39. 39. • aminoácidos livremente filtrada pelo glomérulo• túbulo proximal reabsorveria 95% a 99,9%• Aminoacidúria– defeito no transporte renal do túbulo proximal– limiar de reabsorção de um aminoácido é ultrapassado por níveis plasmáticos elevados como resultado de umdefeito metabólico• aminoacidúrias renal– defeitos na borda em escova– transportadores basolateral– tráfico intracelular de aminoácidos.• Clinicamente, a maior aminoacidúria renal significativa é cistinúria• Transporte de aminoácido do túbulo proximal– neutros e cíclica– Imino e glicina,– Cistina e dibásicos,– dicarboxílicos– β-amino• O transporte de aminoácidos é acoplado ao gradiente de sódio estabelecido pelo basolateral de Na +-K +-ATPase.
  40. 40. TABLE 40-4 -- Classification of the AminoaciduriasDisease Category Amino AcidsCystinuria Basic aminoacidsCystine, lysine, ornithine, arginineLysinuricproteinintoleranceLysine, arginine, ornithineIsolatedcystinuriaCystineLysinuria LysineHartnup disease Neutralamino acidsAlanine, asparagine, glutamine, histidine, isoleucine, leucine,phenylalanine, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valineBlue diapersyndromeTryptophanIminoglycinuria Glycine, proline, hydroxyprolineGlycinuria GlycineMethioninuria Methionine
  41. 41. Cistinúria• Aminoacidúrias + freqüente e + conhecida• AR• Transporte deficiente de cistina, e aa dibásicos ornitina, lisinae arginina.• Células epiteliais dos túbulos renais e do TGI.• Nefrolitiase +IRC+infecção• A cistina é o menos solúvel dos aa naturais, especialmenteem pH baixo• prevalência é de aproximadamente 1 em 7000– 1 em 15.000 nos Estados Unidos, 1 em 2000, na Inglaterra,1 em 4000na Austrália, e 1 em 2500 em judeus da Líbia [90].– Programas de triagem neonatal
  42. 42. Cistinuria• Patogênese– Genética• Heterogênea• mutações em SLC7A9→rBAT→Cistinúria Tipo A• mutações em SLC3A1→bo,+AT→Cistinúria Tipo B• mutações em SLC7A9+ SLC3A1→Cistinúria Tipo AB– Defeito no transporte renal– Defeito no TransporteIntestinal
  43. 43. Cistinuria• Apresentação Clínica– nefrolitíase.– 1º a 3ª década(1º ano-9ª década)– Sexo: F=M– Cálculos:amarelo-marrom, radiopacos, múltiplas,staghorn,– Calculos de estruvita em infecções
  44. 44. Cistinuria• Diagnóstico– EAS: cristaishexagonais(figuraUPTODATE)– Excreção de cistina naurina.
  45. 45. Cistinuria• Tratamento– Dieta: Hipossodica– ↓saturação de cistina naurina• ↑ aumento da ingestão delíquidos(4l)• Alcalinização da urina(pH 7,0a 7,5) com citrato depotássio(3-4 mmol / kg) oubicarbonato– Penicilamina• 30 mg / kg / dia até 2 g/dia.• d penicillinamine formar odissulfeto de cisteína-penicilamina, +solúvel– Mercaptopropionilglicina:mecanismo de ação éidêntico ao d-penicilamina– Captopril– Gerenciamento cirúrgico• LECO(pouco eficaz)• Litotripsia percutânea• alcalinizaçãourinária+direta do tratourinário com d-penicilamina,acetylpenicillamine N-, outrometamina– Transplante
  46. 46. Intolerância Lisinúrica à proteína(ILP)• Patogênese– AR– Transporte aa dibásico, relatada principalmentena Finlândia– defeito do efluxo na membrana basolateral dos aacationicos lisina, arginina e ornitina no TGI, fígadoe epitélio tubular renal.– Mutações no gene SCL7A7→ y LAT-1
  47. 47. Intolerância Lisinúrica à proteína(ILP)• Apresentação Clínica– Deficiência de aa do ciclo da uréia→hiperamonemia pós-prandial.– Excreção urinária aumentada e níveis plasmáticos diminuídos.– Aversão a proteína, náuseas, icterícia, hiperamonemia, coma eacidose metabólica.– Cirrose Micronodular do fígado– Desnutrição protéic– Proteinose alveolar pulmonar é um achado ocasional– Hiperamonemia induzida por baixos níveis de ornitina– Assintomático até o termino da amamentação– Várias doenças renais descritas, incluindo nefropatia IgA– Osteoporose na infância.– Alterações imunológicas secundárias aos baixos níveis de arginina,substrato para óxido nítrico sintase
  48. 48. Intolerância Lisinúrica à proteína(ILP)• Tratamento– Restrição protéica moderada com suplementaçãode 3 g a 8 g diárias de citrulina durante asrefeições e lisina– Citrulina é transportado por um caminhodiferente do que aa dibásicos e pode serconvertida em ornitina e arginina no fígado.
  49. 49. Doença de Hartnup• Patogênese– Descrita inicialmente em 1956 na família de Hartnup– AR– Condição benigna, constituída por excreção urinária excessiva de aaneutros(monoamino, monocarboxílicos) glutamina, alanina,asparagina, histidina , isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina,serina, treonina, triptofano tirosina e valina– Incidência: 1 em 26.000 em programas de triagem neonatal.– Mutações no transportador aa neutros B (0) AT1 (SLC6A19)– O transportador é encontrado no rim e intestino– Assintomáticos
  50. 50. Doença de Hartnup• Apresentação Clínica– Devidas à deficiência de nicotinamida,derivado dotriptofano.– Erupção cutânea eritematosa fotossensível (pelagróide)clinicamente idêntica à deficiência de niacina– Ataxia cerebelar intermitente– Retardo mental raramente.– Instabilidade emocional, psicose e depressão,– Suspeita:pelagra e ataxia intermitente inexplicável.– Manifestações clínicas pode ser desencadeada porperíodos de ingestão inadequada de alimentos ou↑necessidades metabólicas
  51. 51. Doença de Hartnup• Diagnóstico– Aminograma urinária: aa neutros• Tratamento: nicotinamida(Nicomide-T™) em dosesde 50 a 300 mg / dia
  52. 52. Iminoglicinuria• AR benigna• Sem sintomas clínicos• Sugere a presença de um transportador comum paraos aa imino prolina e hidroxiprolina, glicina.• Defeito molecular subjacente ainda não foiidentificado– ? transportador de prótons aminoácido PAT1 (SLC36A1) eao transportador imino (SLC6A20)• Diagnóstico sugerido p/↑excreção urinária aa iminoe glicina após seis meses de vida
  53. 53. DOENÇAS HEREDITÁRIAS DOTRANSPORTE DE FOSFATO RENAL
  54. 54. • Hipofosfatemia persistentes• ↓reabsorção tubular renal de Pi→↑ excreçãofracionária de Pi (↓ tmp / TFG)• Doença óssea metabólica:raquitismo nainfância e osteomalácia em adultos.
  55. 55. Homeostase do fosforo

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