1. Prévention du cancer du col
de l’utérus:
dépistage,conduite à
tenir,vaccination.
Sebastien Henno
Jean philippe Harlicot
CHU Rennes

2. Présentation
Le matin:
Infection à HPV
Le col et le FCV
Interprétation des différents CR
(Bethesda..)
L’après midi
Conduite à tenir face à un Frottis patho
La vaccination Anti-Hpv

3. Pour mieux vous connaître:
Pratiquez vous des frottis ?
Prescrivez vous des tests HPV ?
Connaissez vous la P16 ?
Êtes-vous prescripteur de vaccin ?
Êtes vous à l’aise avec la classification
de Bethesda ?
Avez-vous des demandes précises sur
cette journée ?

4. Histoire naturelle de l’infection
par HPV
Le virus….

5. Le papilloma virus en Général

6. Similitudes Anus - Col
Jonction squamo-cylindrique
Agent : HPV sexuellement transmissible
Une histoire naturelle : CIN / AIN
HPV haut risque : lésions (pré-)malignes
HPV bas risque : condylomes

7. HPV et Anus : Signes d’appel
Prurit
Suintements
Brûlures
Tuméfactions

8. HPV et Anus : Lésions
Exophytiques

9. HPV et Anus : lésions Ulcérantes (+
++ K invasif)

10. HPV et Anus :
Diagnostic Lésionnel
FROTTIS conventionnels ou en phase liquide (Méthode Palefsky)
  Anal Low grade & High grade --SIL => Anuscopie
• Anuscopie avec Acide Acétique : biopsies

11. HPV et Anus : Traitement
Excision chirurgicale
Imiquod®
Prévention vaccinale
HPV 6 & 11
immunité croisée HPV
16, 18 ?

12. HPV et Anus :
Traitement des Dysplasies
Laser
Exérèse superficielle
+ greffe peau mince
Surveillance :
population à risque
rythme ??
mode : frottis ??
Vaccinothérapie ?

13. VIN : examen clinique
Clinique difficile:
asymptomatique dans 30 à 50 % des cas
inspection: $ peu spécifiques
penser au SIDA
Classiquement:
interrogatoire: contage HPV
$F: PRURIT (fréquence auto-médication)
examen à la loupe :
vulve vagin et anus
colposcopie avec Ac A.: peu sensible
examen du col (FCV, colposcopie)
Pathologie Vulvaire et HPV

14. InspectionBiopsie
Lésions rouges
Ulcérations

15. InspectionBiopsie
Lésions blanches
Papules pigmentées
Tâches hyperkératosiques

16. Hpv et ORL

17. Atteintes ORL

18. Atteintes Pulmonaires

21. Le col normal
La zone de jonction…
le fond de commerce des gynécos

22. FROTTIS CERVICO-UTERINFROTTIS CERVICO-UTERIN
 Conditions optimalesConditions optimales
 Milieu de cycle, en dehors des périodes menstruellesMilieu de cycle, en dehors des périodes menstruelles
 A distance des rapports sexuels (48 h)A distance des rapports sexuels (48 h)
 Après TT estrogénique local si nécessaire (ménopause)Après TT estrogénique local si nécessaire (ménopause)
 Col bien exposé (spéculum), avant TV, pas de lubrifiantCol bien exposé (spéculum), avant TV, pas de lubrifiant
 Feuille de transmissionFeuille de transmission
 État civil – adresseÉtat civil – adresse
 Date du prélèvementDate du prélèvement
 Nom – coordonnées du préleveurNom – coordonnées du préleveur
Test performant de dépistageTest performant de dépistage

23. FROTTIS CERVICO-UTERINFROTTIS CERVICO-UTERIN
 Renseignements cliniques +++Renseignements cliniques +++
 Motif examen (1er FC, dépistage, contrôle)Motif examen (1er FC, dépistage, contrôle)
 Contexte hormonal (DDR, grossesse, post-partum, ménopause)Contexte hormonal (DDR, grossesse, post-partum, ménopause)
 ATCDATCD
 GynécologiquesGynécologiques
 Thérapeutiques : curieTT, radioTT, chimioTT, hormonoTTThérapeutiques : curieTT, radioTT, chimioTT, hormonoTT
 Type de contraception : hormonale, dispositif intra utérin (DIU)Type de contraception : hormonale, dispositif intra utérin (DIU)
Test performant de dépistageTest performant de dépistage

24. MODALITES DU PRELEVEMENTMODALITES DU PRELEVEMENT
 frottis conventionnelfrottis conventionnel
TOTALITÉTOTALITÉ DE L’ORIFICE CERVICAL EXTERNE ETDE L’ORIFICE CERVICAL EXTERNE ET
L’ENDOCOLL’ENDOCOL
Fixation immédiate (cytospray, laque)Fixation immédiate (cytospray, laque)
de chaque lamede chaque lame
Uniforme, couche minceUniforme, couche mince
 milieu liquidemilieu liquide
(20 % FCU)(20 % FCU)

25. LA ZONE DE TRANSFORMATIONLA ZONE DE TRANSFORMATION
Epith malpigh natif
Ex-jonction
Zone de TZone de T
Jonction actuelle
Epith cyl
Plaque tournante de la carcinogénèsePlaque tournante de la carcinogénèse

27. La vaccination anti HPV

29. Sous-types HPV
HPV
Muqueu
x
Virus les
+
fréquents
Autres
Virus
MALADIES ASSOCIEES
Haut
Risque
16, 18
31, 33, 45,26,
35, 39, 51, 55,
52, 56, 58, 59,
66, 68
70% des cancers du col
21% des CIN 1
K pénis-vulve-vagin, anus
Condylomes plans, Bowen
Bas
Risque
6, 11
42, 43, 44, 55
90% des verrues génitales
4 à 30% CIN 1
Papillomatose laryngée
T. de Buschke-Löwenstein

30. Vaccin : Fabrication
Vaccin
(Atomic force microscopy
image of a single VLP)
Protéine de Capside
L1 = externe
L2 = interne
(↑ autoassemblage)
Production dans levure => AUTO-ASSEMBLAGE de L1
Type
18
Type
6
L1
5 x L1
L2
Virus Like
Particle
IMMUNOGENE
72
capsomères
Capsomère L1
5 x L1
Protéine L1 Type
16
Type
11
Capside virale de synthèse  Absence de matériel génétique (E6 & E7)

31. Schiller. Nat Rev Microbiol 2004.
Mode d'action
Impact sur immunité cellulaire

32. Vaccins quadrivalent et bivalent
GARDASIL®
CERVARIX®
Antigène :
Types d’HPV
VLP L1 et
Technologie de production
Protéine L1 de la même taille que
celle des virus natifs
Levure
Protéine L1 tronquée3
Cellules d’insecte
Doses (μg) 20 40 40 20 20 20
Adjuvant
AAHS :
- sulfate d’hydroxyphosphate
d’aluminium amorphe (225 μg)
(Merck)
AS04 :
- hydroxyde d’aluminium
- monophosphoryl lipide A (500 μg/50μg)
(MPL, Corixa / GSK)
Indications
- Lésions précancéreuses du col
de l’utérus, de la vulve et du
vagin
- Cancer du col de l’utérus
- Verrues génitales (condylomes
acuminés)
- Lésions précancéreuses du col de
l’utérus
- Cancer du col de l’utérus
6 11 16 18 16 18
Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:671–678.
Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Lancet. 2004;364:1757–1765.

33. Lacey CJN. 20th ECOG. Lisbon, Portugal. March 4th-8th 2008
Efficacité du vaccin : lésions cervicales
Population Sensible Per Protocole à 4 ans
Gardasil Placebo
CIN1 & + n Cas n cas Efficacité 95%IC
HPV 16, 18,
6, 11
7,864 9 7,865 225 96.0 92.3-98.2
Selon sévérité
CIN1 7,864 7 7,865 170 95.9 91.4-96.4
CIN2 & + 7,864 2 7,865 110 98.2 93.3-99.8
CN2 7,864 0 7,865 71 100.0 94.7-100
CIN3 & + 7,864 2 7,865 66 97.0 88.7-99.6
CIN3 7,864 2 7,865 63 96.8 88.1-99.6
AIS 7,864 0 7,865 7 100.0 30.9-100.0

34. Lacey CJN. 20th ECOG. Lisbon, Portugal. March 4th-8th 2008
Efficacité du vaccin : lésions génitales
externes
Population Sensible Per Protocole à 4 ans
Gardasil Placebo
EGL n Cas n cas
Efficacité 95%IC
HPV 16, 18, 6, 11 7,900 2 7,902 227 99.1 96.8-99.9
Selon sévérité
Condylomes 7,900 2 7,902 193 99.0 96.2-99.9
V(a)IN 1 7,900 0 7,902 28 100.0 85.9-100.0
V(a)IN 2 & + 7,900 0 7,902 23 100.0 82.6-100.0

35. Pretet JL. Int J Cancer 2008
Impact du Gardasil
(D. Riethmuller)
Court Moyen Long
CancersCIN2+
HPV
16 et 18
HPV
6 et 11
LSIL
HPV 6 ,11, 16, 18 : 34%
HPV 6, 11, 16, 18 :: 84%
HPV 16,18:: 82%
HPV 16,18:: 64%
CAE

36. Analyse Combinée 2. Lancet 2007
Efficacité de la vaccination
1
85
3
121 142
255
394
483
PSPE PSNR ITT ITT tous HPV
Vaccinées
Placebo
Population
/ HPV NAIVES Selon
CTV
Infectées
lésions 16 18
Infectées
lésions tt type
Résultats 99% 98% 44% 18%

37. Brown D. 47th Annual ICAAC Chicago 2007
Protection croisée
CIN2+ et AIS chez patientes naïves à 4 ans
Gardasil®
n = 4616
Placebo
n = 4680
Efficacité (%)
95%CI
HPV
31/45
11 27 58.7
[14.1 – 81.5]
HPV
31/33/35/39/45/
51/5256/58/59
62 93 32.5
[6.0 – 51.9]

38. Markowitz LE. Recommandations of the ACIP. MMWR. 2007;56:1-23
Le vaccin chez les patientes
préalablement infectées
CIN2/3 ou AIS
à HPV16/18
Vaccin (n= 6087)
Placebo
(n=6080)
Efficacité
%n Cas n Cas
PCR - / Séro +
= infectée guérie
853 0 910 4
100 % ns
(-63.6-
100.0)
PCR + / Séro –
= infectée récente
661 42 626 57
31.2 % ns
(-4.5-54.9)
PCR + / Séro +
= infectée persistante 473 79 499 69
-25.8 %
ns
(-76.4-10.1)

39. Le cas des anciennes
infectées
Patientes DNA neg / Séro pos :
infectées anciennes
ayant clairé le virus
Suivi de 44 mois
2 résultats :
1. placebo : la ré-infection est possible  pas
d’immunité naturelle
2. vaccinées : efficacité sur lésions HPV 6, 11, 16, 18
= 100% (95%CI : 28.7-100)
Olsson SE. Ferris D. Eurogyn 2008

40. Donc 3 conséquences
1. Il faut suivre les recommandations
2. Le vaccin n’est pas thérapeutique
3. Il faut continuer à dépister par frottis

41. Future I. New Engl J Med 2007
Gardasil®
: Effets IIaires
Vaccin
n = 2673
Plb
n = 2672
Réactions site injection
(dl, érythème, prurit)
87% 77%
Fièvre 13.3% 10.3%
E IIaire
grave 1 cas 0
∀ Statut immunitaire / HPV

42. Vaccin Anti-HPV
Recommandations
Pratique

43. CTV & CSHPF. INSEE Jan 2007
Recommandations Mars 2007
Jeunes filles de 14 ans :
n = 360 280
âge moyen RS : 17.5 ans
Rattrapage (n = 1 570 000 )

15 – 23 ans
dans année après 1ers RS
au plus tard
avec information
Promouvoir le dépistage…
0
50 000
100 000
150 000
200 000
250 000
300 000
350 000
400 000
15 ans 16 ans 17 ans 18 ans 19 ans 20 ans 21ans 22 ans 23 ans
Population de rattrapage =
Filles âgées de 15 à 23 ans n’ayant pas
débuté leur RS > 1 an
0
50 000
100 000
150 000
200 000
250 000
300 000
350 000
400 000
15 ans 16 ans 17 ans 18 ans 19 ans 20 ans 21ans 22 ans 23 ans
Population de rattrapage =
Filles âgées de 15 à 23 ans n’ayant pas
débuté leur RS > 1 an

44. Hypothesis used in the model vaccine efficacy of 100%, duration of protection for life, vaccination of a cohort
of 370 000 girls aged 14, immunization coverage of 100% for calculating the number of subjects required to be vaccinated and 80% for
calculating the number of cases prevented by vaccination.
The estimation of numbers take account the overall prevalence (single and multiple infections) of HPV 6/11/16/18
La vaccination quadrivalente
(6, 11, 16, 18) des jeunes filles de
14 ans permettrait d’éviter
Quel est le bénéfice attendu en France ?

45. Comment vacciner ?
Conservation : + 2° C à + 8° C
CI° relatives :
hypersensibilité immédiate (anaphylaxie)
allergie à l’un des composants du vaccin
Réactions :
locales (rougeur, gonflement, douleurs)
générales (Sd pseudo-grippal)
Réactions allergiques sévères :
< 1 / 500 000 (de l’urticaire au collapsus)
injection SC ou IM d’adrénaline 0,01 ml/kg
SC - deltoïde
0 - 2 - 6 mois
AU MOINS 6 MOIS

46. Qui vaccine ?
Prescription MEDICALE :
médecins généralistes
gynécologues
pédiatres
institutionnels…
Injection faisable par IDE / SF
Accord parental pour mineures

47. Vaccin Anti-HPV
Points en Suspens

48. Siegrist CA. Pediatr Infect Dis 2007
Maladies
Taux pour 100 000 / durée d’observation
1 Jour 1 Sem 6 Sem
Ado Asthme (Urgence) 2,7 18,8 81,3
Allergie (U) 1,5 10,6 45,8
Diabète (U) 0,4 2,9 12,8
Mies infl. Digestives
(Hospitalisation)
0,2 1 4,5
Thyroïdite (H) 0,1 0,9 4
LEAD (H) 0,1 0,5 2
SEP / Névrite Optique
(H)
0 0,2 1
Adulte Asthme (U) 3 21,2 91,5
Allergie (U) 2,5 17,4 75,3
Diabète (U) 0,6 3,9 17
Thyroïdite (H) 2,4 16,6 71,8
Mies infl. digestives (H) 0,3 2 8,8
LEAD (H) 0,3 1,8 7,8
SEP ou NO (H) 0,1 0,7 3

49. Vaccin chez les 24-45 ans
3,819 F. de 24 à 45 ans
Analyse Per-Protocole à 2.2 ans
Munoz N. Future III Steering Committee. Eurogyn 2008

50. Vaccin des Hommes
2,805 H. de 16 à 26 ans
Analyse Per-Protocole à 3 ans
Giuliano A. Eurogyn 2008

51. Acceptabilité du Vaccin
Information du public nécessaire :
MG – Gynéco – pédiatres – institutionnels
pathologie HPV et Cancer du col mal connus
Psychologie :
parents : sexualité de SON enfant de 12 ans
adolescents :
sexualité = danger avant qu’ils n’y songent (âge 1er RS
= 17 ans stable depuis 30 ans)
protection contre 1 virus : mais pas les autres (HVB,
HIV…)

52. 0805 858 868 – www.spmsdregistregrossesse.com
Vaccin & Grossesse
Expérimental :
rats : pas d'effets délétères
HPV – VLP's HPV – Aluminium : non tératogènes
Gardasil et Grossesse : FREQUENT = 11.6% !
2266 G. (1115 vaccinées + 1151 plb) / 19538
pas d'impact : grossesse – malformations - fausses couches
Chez F. vaccinée 1 mois avant – pendant une
grossesse
registre Grossesse
reprendre vaccin après grossesse

53. Clifford GM. AIDS 2006. Dillner J. Clin Exp Immunol 2007.
HPV - Immunodépression
Patients HIV+ :
coinfections fréquentes
clairance virale augmente
TRT états précancéreux moins efficaces
innocuité immunogénicité efficacité vaccinales ?
Immunodéprimés :
formes multifocales anogénitales et extrapelviennes
vacciner avant immunosuppresseurs
doses schémas particuliers?

54. Pour lancer le débat

55. 6 questions posées
1. Efficacité non prouvée contre le CANCER
2. Dépistage plus efficace que vaccin
3. Durée de protection non connue
4. Risque de remplacement de souche
5. Recul insuffisant pour l’innocuité
6. Je ne vaccine pas ma fille car elle n’a pas
encore eu de rapports

56. 1. Efficacité non prouvée contre le CANCER
Carcinoma
in situ
Time
AnsMois
Normal
epithelium
HPV infection;
koilocytosis
CIN I CIN II CIN III
Impact démontré (99%)

57. 2. Dépistage plus efficace que vaccin
Vaccin
Dépistage
0% 80%
60% France 2000
3,390 Cancers
80% - 34.5%
- 70.8%
Nécessaire SYNERGIE :
le vaccin ne dispense pas du dépistage
le dépistage est-il suffisant chez les < 40 ans ?

58. 3. Durée de protection non
connue
Actuellement :
efficacité CLINIQUE 6
ans
Boost : mémoire
immunitaire
Infection HPV : diminue
après 40 ans
1 réinjection protège
jusqu’à 40 ans ? Olsson SE. Vaccine 2007;25:4931-9

59. Dillner J. Clinical & Experimental Immunology. 2007;148:199-207
59
4. Remplacement de souche
Remplacement de Type : 2 conditions
compétition entre sous-types hr-HPV : peu probable
co-infections sont fréquentes
pas d’antagonisme connu entre sous-types
absence de protection croisée
Dynamique virale modifiée ?  clairance inchangée
chez les femmes séro+
Apparition de sources mutées ?
variants géographiques : même sérotype
HPV : stable +++

60. 4. Recul insuffisant pour
l’innocuité
Comment le vaccin peut-il provoquer des E IIaires
?
Vaccin sans matériel génétique : risque nul d’infection ou
cancérisation
Effets indésirables immunologiques potentiels :
allergie : quelques heures
inflammation : quelques jours
réactions immuno-médiées : quelques semaines / mois
Recul nécessaire :
nombre de doses / effets secondaires rares ! ≥ 40

61. 6. Je ne vaccine pas ma fille car elle
n’a pas encore eu de rapports ?
Je préfère vous laisser
répondre…