Taylor,2009

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Taylor,2009

  1. 1. Nature 458, 655-659 (2 April 2009) | doi:10.1038/nature07763; Received 23 August 2008; Accepted 9 January 2009; Published online 25 February 2009<br />Clustering of InsP3 receptors by InsP3 retunes their regulation by InsP3 and Ca2+Formação de aglomerados de IP3R pelo IP3 re-sintonizaos IP3R aosestímulos de IP3 e de Ca2+ <br />Taufiq-Ur-Rahman1, Alexander Skupin2, Martin Falcke2,3 & Colin W. Taylor 1<br />1.Department of Pharmacology, Tennis Court Road, Cambridge CB2 1PD, UK. <br />2.Mathematical Cell Physiology, Max Delbru¨ck Centre for Molecular Medicine, Robert Rossle Str. 10, 13092<br />Berlin, Germany. <br />3.Helmholtz Centre Berlin for Materials and Energy, Glienicker Str. 100, 14109 Berlin, Germany.<br />
  2. 2. Taylor<br />
  3. 3. Sinalização de Ca2+ pelo InsP3<br />
  4. 4. Recrutamentohierárquico de eventos de liberação de Ca2+ via InsP3Rs<br />
  5. 5. Distribuição do InsP3R<br />1µm<br />
  6. 6. InsP3R<br />small cluster<br />
  7. 7. InsP3R<br />Abertura de váriosaoacaso<br />Probabilidade de aberturapequena<br />Curto tempo de abertura<br />Menorsensitividade do InsP3R <br />
  8. 8. InsP3R<br />Reverteefeitosbasais:<br />Duração de aberturasmúltiplas é prolongada<br />
  9. 9. InsP3Rs são distribuídos aleatoriamente <br />InsP3R3 provocando a liberação de Ca2+ e correntes não detectadas sem InsP3, InsP3 e heparina e ouInsP3 em DT40-KO.<br />Heparina – antagonista do InsP3R<br />
  10. 10. Relação entre corrente de voltagem e correnteevocadapor InsP3<br />Histograma de amplitude da correnteestimuladopor InsP3<br />Aberturasmúltiplassimultâneasemfunção do número de corrente<br />Distribuição do tempo de permanência e abertura dos canais<br />Número de receptorespor patch observados e previstos 109 patches<br />
  11. 11. InsP3Rs é maisativo do que o agrupamento de InsP3Rs emconcentraçõesbasais de Ca2+ citosólicas<br />Probabilidade de abertura de um canal<br />Atividadecoletiva de todos InsP3R (3 receptores) <br />Patches estimulados com IP3<br /><ul><li>Atividade do canal aumenta com </li></ul>o aumento de IP3<br />Para múltiplos patches estimulados com IP3 a atividade total foireduzida<br />
  12. 12. A atividade do canal mas não o número de receptores (InsP3R) é dependente da concentração de InsP3<br />Número de receptoresapósestimulação e abertura de todososcanaisobservado e predita (atividade total menorque a esperada)<br />Número de canaisdeterminadospor patch paracadaconcentração de InsP3<br />Para patches com 3 InsP3R taxa observada e predita<br />4 estados: closed, 1, 2 and 3 canaisabertossimultaneamente<br />Número de receptoresapósestimulação e abertura de canal único<br />Efeito do InsP3 em um canal - sensitividade<br />Po-probabilidade de abertura de um canal, NPo- probabilidade de abertura de todososcanais<br />
  13. 13. Reversibilidade do agrupamento do InsP3R pelo InsP3<br />n=63<br />Distribuições dos receptores antes e apóstratamento<br />com InsP3<br />Números de IP3R detectados no patch<br />n=88<br />n=40<br />Agrupamentorevertidoapós wash-out<br />várioscanais<br />1 canal<br />duração dos eventos<br />Todos IP3R abrindosimultaneamente<br />observados<br />preditos<br />Números de IP3R detectados no patch<br />Redução de 47%<br />Patches com vários IP3R<br />Distribuiçõesaleatória<br />Efeitos da agregaçãonaabertura do IP3R<br />Números de IP3R detectados no patch<br />Aumento do InsP3R<br />Redução do tempo de aberturaemcluster<br />
  14. 14. Agrupamentorevertidoapós wash-out<br />0,5 s após o flash<br />InsP3R cluster é 10x maissensívelao IP3 <br />Po-probabilidade de abertura de um canal, t0- tempo médio de abertura, NPo- probabilidade de abertura de todososcanais<br />
  15. 15. Clustering re-sintoniza a regulação de Ca2+ pelo IP3R<br />Distribuição antes e depois do tratamento com IP3<br />Por patch<br />Nem o número de InsP3R nemsuadistribuiçãoaleatóriafoiafetadapelo Ca2+<br />Po-probabilidade de abertura de um canal, Npo- probabilidade de abertura de todososcanais<br />T0: media de tempo abertotc: vezes de fechamaento<br />
  16. 16. Fechado 1 canal 2 canais<br />Para InsP3 duploaberturaprolonga 50%<br /> InsP3 abertofechado<br />Po-probabilidade de abertura de um canal, Npo- probabilidade de abertura de todososcanais<br />
  17. 17. Conclusões<br />Sinais de Ca2+ iniciadospelo IP3 requerinteração entre IP3R<br />Recrutamentohierárquicorelaciona com concentrações de IP3<br />Baixo IP3 causaagregação de IP3R<br />Cluster expõeosreceptoresaoaumento do Ca2+ local e aumentaosefeitos do Ca2+<br />Formação de aglomerados de IP3R pelo IP3 re-sintonizaos IP3R aosestímulos de IP3 e de Ca2+<br />

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