8.pat mit tab1 2011
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patologia generale, fisopatologia, medicina, corso c, uniroma1
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- 1. Sindromi Mitocondriali Disordine Difetti principali Altri difetti Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) Oftalmoplegia Ptosi bilaterale Miopatia lieve prossimale Kearns-Sayre syndrome (KSS) •Oftalmoplegia •Retinite pigmentosa •Spesso atassia cerebellare Sordità bilaterale, demenza Miopatia, disfagia Diabete mellito Ipoparatiroidismo Sindrome di Pearson Anemia Pancitopenia Deficit pancreatico Difetto renale tubulare Miopatia ed acidosi lattica infantile (letale o non letale) Ipotonia Difficoltà respiratorie e alimentari La forma letale si associa a cardiomiopatia e/o sindrome di Toni- Fanconi-Debre Sindrome di Leigh (LS) Encefalopatia subacuta Segni cerebellari Esordio infantile Storia materna di disordini neurologici o syndrome di Leigh Neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa (NARP) Esordio tardivo Atassia Retinite pigmentosa •Elettroretinogramma anomalo •Neuropatia sensomotoria Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) Episodi tipo ictus a < 40 anni Demenza Acidosi lattica Diabete mellito Cardiomiopatia Sordità bilaterale Retinite pigmentosa Atassia cerebellare Myoclonic epilepsy with ragged-red fibers (MERRF) •Epilessia mioclonica •Atassia cerebellare •Miopatia •Demenza, spasticità •Atrofia ottica •Sordità bilaterale •Neuropatia periferica Leber hereditary optic neuropathy (LHON) •Cecità bilaterale •Maschio:femmina ~4:1 •Età media di insorgenza: 24 a. Distonia Sindrome da pre-eccitazione cardiaca
- 2. Principali categorie di disordini derivanti da mutazioni del DNA mt: Chronic Progressive External Ophthalmoplegia (CPEO) and Kearns-Sayre Syndrome (KSS) CPEO: ptosi, oftalmoplegia e miopatia limbica. KSS: retinopatia pigmentosa atipica, atassia, e blocco cardiaco che si manifestano usualmente prima dei 20 aa. Biopsia muscolare: fibre rosse rugose (FRG). Larga delezione di DNAmt. Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes (MELAS): bassa statura, ictus ricorrenti , acidosi lattica, e progressive deterioramento mentale. Biopsia muscolare: FRG. Mutazioni puntiformi del DNAmt nella parte che codifica tRNALeu in posizione 3243 o 3271. Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers (MERRF): miocloni, atassia, acidosi lattice, debolezza, convulsioni, demenza progressiva e perdita dell’udito. Biopsia muscolare: FRG. Mutazioni puntiformi del DNAmt nella parte che codifica tRNALys in posizione 8344 o 8356. Neuropathy, Ataxia, and Retinitis Pigmentosa (NARP): atassia, neuropatia sensitiva, degenerazione retinica, deterioramento mentale, debolezza prossimale e ritardo dello sviluppo. Mutazione puntiforme del DNAmt in posizione 8993 del gene che codifica per ATPase 6. Se la percentuale di DNAmt mutato è molto alta, sindrome di Leigh. Leber's Hereditary Optic Neuropathy (LHON): insensibilità al dolore, perdita acuta e subacuta della vista ed atrofia ottica. L’età media di esordio è 23 anni con un rapporto maschio/femmina 3-4/1. Mutazioni puntiformi in posizione 3460, 11778, e 14484, dei geni che codificano per ND1, ND4, e ND6 rispettivamente.
- 3. Diagnosi Caratteristiche Cause Mitocondriali Epilessia Esordio da uno a otto aa, con infezioni. Delezioni e riarrangiamenti del DNAmt Schizofrenia Convulsioni MELAS Ritardo del linguaggio Elevato lattato ematico MELAS Paralisi cerebrale Peggiora con infezioni NARP Diabete tipo II Magrezza, perdita dell’udito MELAS Leucodistrofia Tono muscolare floscio Delezioni e riarrangiamenti del DNAmt Autismo Convulsioni Delezioni e riarrangiamenti del DNAmt morte infantile improvvisa (SIDS) Ipoglicemia MCAD Leucemia Trombocitopenia ereditaria materna Delezioni e riarrangiamenti del DNAmt Emicrania Sordità, ictus, diabete MELAS Perdita dell’udito precoce Da20 a 40 anni MELAS Reflusso infantile refrattario Deficienza di Carnitina, mancata crescita a 6 mesi LCHAD, MELAS Sclerosi multipla Convulsioni Mutazioni del DNAmt Insufficienza epatica No virus o tossine, lattato elevato Deficit di polimerasi mitocondriale Cecità Atrofia ottica, distonia LHON Acidosi Tubulare Renale Elevato acido lattico, ipotonia Deficit del Complesso I, delezione di COX DNAmt Cardiopatia Non-valvolare, cardiopatia ipertrofica dopo 50 aa Delezioni e riarrangiamenti del DNAmt Pancreatine cronica Episodi di ictus MELAS
- 4. Classificazione Genetica di Disordini Mitocondriali Causati da Difetti di DNA mitocondriale Sindrome clinica Gene Mutazione del DNA mt • Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) • Sindrom di Kearns-Sayre • Sindrome di Pearson • Diabete e sordità Riarrangemento (delezione/duplicazione) LHON Protein- encoding G11778A, T14484C, G3460A Sindrome di NARP/Leigh Protein- encoding T8993G/C Intolleranza all’esercizio e mioglubinuria Protein- encoding Mutazione di Cyt b MELAS tRNA A3243G, T3271C, A3251G MERRF tRNA A8344G, T8356C CPEO tRNA A3243G, T4274C Miopatia tRNA T14709C, A12320G Encephalomyopathy tRNA G1606A, T10010C Cardiomiopatia tRNA A3243G, A4269G Diabete e sordità tRNA A3243G, C12258A Sordità sensorineurale nonsindromica rRNA A7445G Sordità indotta da Aminoglicoside rRNA A1555G Complesso I Complesso V
- 5. Classificazione genetica dei disordini mitocondriali Causati da difetti del DNA nucleare Sindrome Clinica Deficit Gene Citazione Disorini della catena respiratoria mitocondriale Sindrome di Leigh Complesso I NDUFS4 Van den Heuvel Complesso I NDUFS7 Triepels et al 1999 Complesso II SDHA Bourgeron et al 1995 Leukodystrofia ed epilessia mioclonica Complesso I NDUFV 1 Scheulke et al 1999 Cardioencefalomiopatia Complesso I NDUFS2 Loeffen et al 2001 Atrofia ottica ed atassia Complesso II SDHA Birch-Machin et al 2000 Disordini dell’assemblaggio delle subunità della catena respiratoria Sindrome di Leigh Compless o IV SURF1 Tiranti et al 1998 , Zhu et al 1998 Compless o IV COX10 Valnot, von Klei Cardioencefalomiopatia Compless o IV SCO2 Papadopoulou et al 1999 Insufficienza epatica ed encefalopatia Compless o IV SCO1 Valnot, Ormond et al 2000 Disordini associate con secondarie delezioni multiple del mtDNA Oftalmoplegia esterna autosomica dominante SLC25A 4 Kaukonen et al 2000 C10orf2 Spelbrink et al 2001 POLG Van Goethem et al 2001 Oftalmoplegia esterna autosomica recessiva POLG Van Goethem et al 2001 Encefalomiopatia neurogastrintestinale mitocondriale (MNGIE) ECGF1 Nishino et al 1999
- 6. Classificazione genetica dei disordini mitocondriali Causati da difetti del DNA nucleare Sindrome Clinica Deficit Gene Citazione Disorini della catena respiratoria mitocondriale Sindrome di Leigh Complesso I NDUFS4 Van den Heuvel Complesso I NDUFS7 Triepels et al 1999 Complesso II SDHA Bourgeron et al 1995 Leukodystrofia ed epilessia mioclonica Complesso I NDUFV 1 Scheulke et al 1999 Cardioencefalomiopatia Complesso I NDUFS2 Loeffen et al 2001 Atrofia ottica ed atassia Complesso II SDHA Birch-Machin et al 2000 Disordini dell’assemblaggio delle subunità della catena respiratoria Sindrome di Leigh Compless o IV SURF1 Tiranti et al 1998 , Zhu et al 1998 Compless o IV COX10 Valnot, von Klei Cardioencefalomiopatia Compless o IV SCO2 Papadopoulou et al 1999 Insufficienza epatica ed encefalopatia Compless o IV SCO1 Valnot, Ormond et al 2000 Disordini associate con secondarie delezioni multiple del mtDNA Oftalmoplegia esterna autosomica dominante SLC25A 4 Kaukonen et al 2000 C10orf2 Spelbrink et al 2001 POLG Van Goethem et al 2001 Oftalmoplegia esterna autosomica recessiva POLG Van Goethem et al 2001 Encefalomiopatia neurogastrintestinale mitocondriale (MNGIE) ECGF1 Nishino et al 1999