1. Le statine dopo Sindrome Coronarica Acuta
e/o Procedura di Rivascolarizzazione
Miocardica …..
Quale Molecola, Quale Dosaggio e
per Quanto Tempo?
Fabio Menghini

2. Relative Risk Reduction for major coronary events
La riduzione del Rischio
Relativo risulta
indipendente dai livelli
iniziali di LDL-C e dalle
caratteristiche cliniche
del paziente
Ogni riduzione di LDL-C
di 1 mmol/l (38 mg/dl) si
associa ad una Riduzione
del Rischio Relativo del 25
%
LDL Cholestrol reduction (mmol/l)
Baigent C, et al, Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Lancet 2005;366:1267–

3. Incidenza di eventi in funzione dei livelli
di C-LDL raggiunti nei trial con statine
30
4S - Placebo
25 Rx - Statin therapy
PRA – pravastatin Prevenzione Secondaria
Incidenza di eventi (%)
ATV - atorvastatin
4S - Rx
20
LIPID - Placebo
15
LIPID - Rx CARE - Placebo
CARE - Rx Prevenzione Primaria
HPS - Rx TNT – ATV10 HPS - Placebo
10 PROVE-IT - PRA
TNT – ATV80 WOSCOPS – Placebo
PROVE-IT – ATV AFCAPS - Placebo
6
5 AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx
ASCOT - Placebo
JUPITER - Rx ASCOT - Rx JUPITER - Placebo
0
40 60 80 100 120 140 160 180 200
(1.0) (1.6) (2.1) (2.6) (3.1) (3.6) (4.1) (4.7) (5.2)
LDL-C, livelli raggiunti, mg/dL (mmol/L)

4. STATINE & SCA

5. Figure 1
Effects of Statin Therapy in ACS Patients
GUSTO IIb (↑ and ↓ST) and Pursuit (↓ST)
L S
T RIA
Aronow HD et a, Lancet 2001; 357: 1063-1068

6. Proportion of Deaths in Relation
to Statin Treatment
Prospective cohort of patients
with ACS admitted in 61 Swedish
Hospitals between 1995-1998 No Statins
Register of Information and
Knowledge about Swedish
Statins
Heart Intensive care
Admissions (RIKS-HIA)
n= 21912
T RI
S
E GI
R
Stenestrand U, Lancet 2002

7. Proportion of Deaths in Relation to
Revascularization and Statin Treatment
not revascularized
No Statins No PCI
Prospective cohort of pts
with ACS admitted in 61 Swedish
Hospitals between 1995-1998 Statins Only
Register of Information and
Knowledge about Swedish
Heart Intensive care
Admissions (RIKS-HIA)
n= 21912
PCI Only
Statins + PCI
Stenestrand U
Lancet 2002

8. ……. MA PERCHE’ I CARDIOLOGI
PREDILIGONO LE STATINE POTENTI
ED I DOSAGGI ELEVATI?
… e non sembrano troppo interessati ai valori di colesterolo

9. 13 randomized controlled trials
17963 adults
Up to 2 years of follow-up
No evidence of publication bias

10. Early Intensive
0.84 (0.76-0.94) Statin Therapy
0.89 (0.60-1.33)
in ACS Patients
Any cardiovascular events Myocardial infarction
*
0.68 (0.50-0.92) 0.76 (0.66-0.87)
Ischemia recurrence Cardiovascular death
* *
Arch Intern Med 2006;166:1814-1821.

11. PROVE IT

12. Kaplan-Meier estimates of the composite end point of death, myocardial
infarction (MI), and rehospitalization with recurrent ACS by statin treatment
Ray, K. K. et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1405-1410

13. Kaplan-Meier estimates of the composite end point of death, myocardial
infarction (MI), or rehospitalization with recurrent ACS by statin
treatment from randomization to 30 days
Ray, K. K. et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1405-1410

14. PROVE IT: Maggiore riduzione di colesterolo LDL
con terapia intensiva
Livelli mediani di LDL-C durante lo studio
120
Pravastatina (40 mg)
100
21% n=2063
80
LDL-C (mg/dL)
60
Atorvastatina (80 mg)
n=2099
40 49%
20
0
Baseline 30 Giorni 4 Mesi 8 Mesi 16 Mesi Finale
Follow Up
Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

16. Measured LDL and CRP levels in A to Z and PROVE IT
lo LDL
ole stero -IT ma
del C OVE
1-month
r i du zione n t e in P
R
d ivers
a
loga prese on la
4-month
a c
i u na an p recoce ie gato l a fas
e
nte d e ficio s ere s
p P nel
A fro il ben bbe es i di CR
potre dei livell
Z
n A to
non i iniziale
o ne
iduzi
HR = 0.72
r
p = 0.046
Wiviott, S. D. et al. Circulation 2006;113:1406-1414

17. BENEFICIO INCREMENTALE
Pravastatin 40 Pravastatin 40
Atorvastatin 80 Atorvastatin 80
Ray, K. K. et al. J Am Coll Cardiol 2009

18. Prognostic Value of CRP levels
at Admission in ACS – FRISC Study
Lindahl B et al for the FRISC study group, N Engl J Med 2000

19. L’inibizione delle HMG-CoA reduttasi:
doppia azione lipidica e infiammatoria

20. PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce
DIVERGENZE PROGRESSIVE
benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA
Occorrenza di endpoint triplo combinato
(morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente)
Mese 6 fino a fine dello
Randomizzazione a 30 giorni
studio
5 24% RRR
12 endpoint
triplo
28% RRR 10 n=1752 combinato
4 n=2063 endpoint
triplo combinato P=.003
P=.046 8
Pazienti (%)
3
Patients (%)
n=2099 6 n=1812
2 4
2 azione
1 azione
anti infiammatoria 0
anti lipidica
0
0 5 10 15 20 25 30 6 12 18 24
Giorni successivi alla randomizzazione Mesi successivi alla randomizzazione
Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.

21. Effetti antinfiammatori e antiossidanti delle statine
( LDL e HMG-CoA
reduttasi-correlati ≥90%)
Da Sposito e Chapman12, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:

22. Caratteristiche delle placche
stabili ed instabili
statine
Instabile Stabile
Assenza di
Cellule flogistiche cellule flogistiche
Cappuccio fibroso sottile Cappuccio fibroso spesso
Poche CML Più CML
Erosione Endotelio intatto
endoteliale
Macrofagi attivati
Cellule schiumose
Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850.

23. Statine nelle SCA
• L’evidenza indica che nei pazienti con SCA la terapia con
statine deve essere iniziata subito e con alte dosi anche
allo scopo di attivare i potenziali effetti pleiotropici ad essa
correlati
• L’atorvastatina (alla dose di 80 mg/die) è la statina
dimostratasi più efficace e sicura
• E’ ragionevole che la terapia con alte dosi debba essere
continuata fino alla stabilizzazione del quadro clinico
indipendentemente dai livelli di colesterolo (4-6 mesi
dopo l’evento acuto)
• La sospensione o lo “switching” tra statine o verso dosaggi
più bassi è rischioso potendo aumentare in maniera
significativa l’incidenza di MACE (tanto più quanto più
precoce)
• Nella fase di stabilizzazione i livelli di LDL colesterolo
(<100 mg/dl o < 70 mg/dl) costituiscono l’indicatore più
adeguato per la titolazione del dosaggio delle statine

24. 1-year Survival of Medically Treated
Patients (n=21761) at Duke University
30
AMI
25
Unstable Angina
Mortality (%)
20 Stable Angina
15
stabilization
10
5
0
Onset 3 mo 6 mo 9 mo 12 mo
(mod da Braunwald et al, Circulation 1994)

25. STATINE & SCA
la virtù della perseveranza …….

26. Adjusted HR
Ho, P. M. et al. Arch Intern Med 2006;166:1842-1847.

27. Switching from intensive to moderate statin therapy
statin therapy
after an acute coronary event
an coronary
1,321 patients discharged on atorvastatin 80mg/day*
278 (21%)
486 (37%)
discontinued therapy
continued atorvastatin
80mg/day Median time to discontinuation
37 days (IQR 19–81 days)
557 (42%) switched to moderate statin therapy
Median time to switching 28 days (IQR 16–67 days)
102 (18%) 327 (59%) 57 (16%) 41 (7%)
switched to a lower switched to switched to switched to
dose of atorvastatin simvastatin pravastatin fluvastatin
Mean dose 24mg/day Mean dose 27mg/day Mean dose 40mg/day Mean dose 80mg/day
*1321 consecutive patients (886 men, mean age 71.1 ± 8.7
years) discharged on atorvastatin 80mg/day after an ACS
in a 6.5-year period
Colivicchi F, et al. Int J Cardiol (2010), doi:10.1016/j.ijcard.2010.07.006

28. Association between switching and MACEs
Colivicchi F, et al. Int J Cardiol (2010), doi:10.1016/j.ijcard.2010.07.006

29. …. Uno sguardo sul territorio

32. 2011 ESC/EAS Guidelines
Percentage reduction of LDL-C requested to
achieve goals as a function of the starting value
LDL-C TARGET < 100 LDL-C TARGET < 70
LDL-C Riduzione LDL-C Riduzione
basale richiesta basale richiesta
> 200 > 50% > 200 > 50%
180-200 45-50% 180-200 > 50%
160-180 40-45% 160-180 > 50%
140-160 30-40% 140-160 > 50%
120-140 20-30% 120-140 40-50%
European Heart Journal 2011; 323: 1769-1818. Addenda doi:10.1093/eurheartj/ehr169

33. 2011 ESC/EAS Guidelines
Meta-analysis on the therapeutic equivalence
of statins.
European Heart Journal 2011; 323: 1769-1818. Addenda doi:10.1093/eurheartj/ehr169

34. OSMED 2010: Health Search - CSD Longitudinal Patient Database (HSD)
700 MMG da una coorte di 1.018. I dati presentati si riferiscono
pertanto alle prescrizioni effettuate su una popolazione complessiva di
1.024.691 assistibili di età maggiore a 14 anni che sono risultati vivi e
registrati nelle liste dei MMG al 31.12.2010.

35. PREVALENZA D’USO (%) DI FARMACI IPOLIPEMIZZANTI NELLA
POPOLAZIONE GENERALE ED IN SOGGETTI CON SPECIFICHE INDICAZIONI
AL TRATTAMENTO, CONFRONTO PER GENERE ED ETÀ: ANNO 2010.

36. PERCENTUALE DI PAZIENTI ADERENTI (UNITÀ POSOLOGICA/UT>290/ANNO)
ALLA TERAPIA CON IPOLIPEMIZZANTI IN SOGGETTI CON SPECIFICHE
INDICAZIONI AL TRATTAMENTO, CONFRONTO PER GENERE ED ETÀ:
ANNO 2010

37. EUROASPIRE II Study Group
Della popolazione
con indicazione
al trattamento
con statine.
… meno della metà
dei pazienti riceve
il trattamento …
… di questi meno
della metà assume
correttamente
il trattamento!
… quanti a target ?

38. GRAZIE PER LA CORTESE ATTENZIONE
Fabio Menghini

43. Clarifying the Direct Relation between Total Cholesterol Levels
and Death from Coronary Heart Disease in Older Persons
(EPESE study) 1997
Relative risks for death from coronary heart disease (CHD) according to total
cholesterol level before and after stepwise inclusion of adjustment variables
4.16 – 5,19 = 160 - 200

45. JUPITER:
Primary and individual end points
in 5965 patients >70 years old
Hazard ratio
End point (95% CI)
Primary end point
R OL
(nonfatal MI, nonfatal stroke, revascularization,
S TE
LE
unstable angina, cardiovascular death) 0.61 (0.46–0.82)
O
MI
CH 0.55 (0.31–1.00)
Stroke
L DL CR
0.55 (0.33–0.93)
Revascularization% unstable angina
or P 0.51 (0.33–0.80)
50 0%
< <3
MI, stroke, cardiovascular death 0.61 (0.43–0.86)
Any death 0.80 (0.62–1.04)
Venous thromboembolism (VTE) 0.59 (0.31–1.11)
Primary end point and any death 0.69 (0.56–0.85)
Primary end point and any death or VTE 0.69 (0.56–0.84)
Glynn R. European Society of Cardiology 2009 Congress;
August 30-September 2, 2009; Barcelona, Spain.

46. RETROSPECTIVE 20132 male veterans
*Adjusted for age, gender, current smoking status, body mass index, hypertension, cerebrovascular
disease, thyroid disease, and renal disease.
Rahilly-Tierney, C. R. et al. Circulation 2009;120:1491-1497

47. Aronow WS, Aronow WS, Incidence
Incidence of new coronary events in older persons of new brain infarction events in older persons with
with prior myocardial infarction and serum low- prior myocardial infarction and serum low-density
density lipoprotein cholesterol >125 mg/dL treated lipoprotein cholesterol >125 mg/dL treated with
with statins versus no lipidlowering drug. statins versus no lipid lowering drug.
Am J Cardiol. 2002;89:67 J Gerontol 2002;57A:333
Observational study
 488 men + 922 women ; mean age 81 ± 9 ys
 Secondary Prevention (prior myocardial infarction )
 LDL > 125 mg% ; statin OR not (medical decision)
 follow-up 36 ± 21 month
New coronary events New brain infarction
60 – 70 y 36 vs 51 % (p 0,038) 13 vs 28 % (p 0,005)
71 – 80 y 43 vs 75 % (p <0,0001) 16 vs 33 % (p 0,0001)
81 – 90 y 49 vs 74 % (p <0,0001) 14 vs 24 % (p 0,002)
91 – 100 y 56 vs 81 % (p <0,0004) 14 vs 20 % (p 0,323)

49. Criteri per la sospensione delle
statine in base alla comparsa di effetti
collaterali (ESC 2011)
effetto criterio per
collaterale incidenza
sospensione
disturbo
MIALGIA 5-10%
intollerabile
MIOPATIA CK X 5 0,2%
EPATOPATIA ALT X 3 0,5-2%

51. Statin Therapy After Coronary
Artery Stent Implantation
6
Statins (3585)
5 No Statins (935)
4
Mortality (%)
P<0.02
3
2
1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Months after discharge
(Schomig et al., JACC 2002)

52. Risk Ratios for Various Variables Comparing
Statins vs No Statins Therapy After Coronary
Artery Stenting
Cholesterol > 200 mg%
Cholesterol < 200 mg%
Acute Myocardial Infarction
Unstable Angina
Stable Angina
Diabetes
No Diabetes
Men
Women
0 1 2
Statins Better Statins Worse
(Schomig et al, JACC 2002)

54. Primary and Secondary End Points
Gibson, C. M. et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:2290-2295

55. Potential Mechanisms
• Stent/Procedure independent effect
Stabilization and regression of coronary ATS
• Stent/Procedure dependent effect
1. Protection From Procedural Myocardial Injury
(Early Effect)
a) Coronary effect (anti-thromboembolic)
- reduced distal plaque embolization
- endothelial function preservation
- acute anti-inflammatory effect
b) Myocardial effect (Intrinsic myocardial protection)
- ischemic preconditioning and anti-apoptotic effect
2. Prevention of “In-stent” restenosis (late effect)