2. ¿CUANDO PODEMOS DECIR QUE
LOS RESULTADOS DE UN ESTUDIO
SON VALIDOS Y APLICABLES?

3. La calidad de los ensayos clínicos publicados:
Las evidencias bajo sospecha
Publicación de datos parciales:
Estudio CLASS (JAMA 2000): celecoxib,
diclofenaco e ibuprofeno en
osteoartritis y AR.
Menor incidencia de ulceras
sintomáticas que los AINEs
Defectos de diseño: resultados de
los primeros meses de tratamiento, a
12 meses no hay diferencias.

4. Nuevas evidencias que cambian
las cosas
• Terapia hormonal sustitutiva (WHI)
16.608 mujeres para evaluar riesgos y
benef
Mayor riesgo CV (corto) y CA mama
(largo) (estudios previos observacionales
mostraban lo contrario)  no en
prevención primaria

5. Ensayos pequeños que justifican
un registro
• Autorizacion de Rasburicasa por la EMA con
base a 5 estudios (uno fase III con 52
pacientes pediatricos en comparacion al
alopurinol) Muestra pequeña para evaluar
incidencias a nivel renal.

6. 2. APRENDER A LEER ENTRE LÍNEAS

7. Tipos de Validez
Validez Interna Validez externa
• Plantea si los resultados • Informa sobre aplicabilidad de
obtenidos proporcionan las conclusiones del mismo a
una respuesta correcta otros pacientes de acuerdo a
según el objetivo del aspectos como:
estudio. • Definición de la enfermedad
• Ausencia de sesgos en el • Criterios de selección de los
diseño, ejecución y sujetos
análisis. • Intervención como
referencia, pauta y dosis

8. Validez interna
Efecto observado debido a la intervención que
han recibido el grupo intervención y el grupo
control y no a otros factores Falsa conclusión

9. Aspectos básicos de la validez
interna
Un buen nivel de validez se da por:
1. Asignación aleatoria.
2. Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos.
3. Análisis por intención de tratar.

10. 1. Asignación Aleatoria
• Grupo control
• Grupo intervención
Intervención del Azar distribución
equilibradada de todas las variables
conocidas y desconocidas.
Tamaños de muestra reducidos:
asignación estratificada o por
bloques

11. 2. Seguimiento exhaustivo de
todos los sujetos
Responde a:
-Se ha tenido en cuenta a todos los pacientes en los resultados?
-Se ha realizado un seguimiento completo a los pacientes?
siempre existe un número de pacientes que no pueden ser
seguidos
dropouts: Información sobre los abandonos
Withdrawals: Pacientes que interrumpen el seguimiento y se
retiran
Eas o criterios de exclusión

12. 2. Seguimiento exhaustivo de
todos los sujetos
Si las características son diferentes a los sujetos que
completan el estudio / debidos a la intervención invalida
las conclusiones.
Recomendaciones del grupo CONSORT diagrama de flujo
(contar pérdidas de pacientes de cada fase del ensayo)
1. reclutamiento.
2. Asignación
3. Seguimiento
4. Análisis

13. RECLUTAMIENTO
ASIGNACION
SEGUIMIENTO
ANALISIS

14. 3. Análisis por la intención de
tratar
Exclusión de sujetos por no seguimiento
del protocolo  sesgo de comparación.
Sujetos se incluyen en el grupo al que han
sido asignados independiente si
recibieron o no correctamente la
intervención, seguimiento o evaluación.
Refleja lo que ocurre realmente en la
practica clínica

15. 3. Análisis por la intención de
tratar
Análisis que incluye a todos los pacientes en los grupos a los que
fueron aleatoriamente asignados independientemente que
cumplieran o no los criterios de inclusión, tratamiento o
desviación y abandono del tratamiento.
“Análisis que se realiza sobre los pacientes reclutados y
aleatorizados que han recibido al menos una dosis del
medicamento correcto según aleatorización”

16. Análisis por intención de tratar
modificado
• Ejemplo estudio comparación entre
Vosiconazol o Anfotericina B en sospecha de
infección por hongos.
Analiza:
Pacientes que cumplen criterios del análisis por
intención a tratar y además presentan Dx
confirmado o probable de infección fúngica
realizado por un grupo independiente

17. Análisis por protocolo
• Estudia los pacientes de ambos
grupos que han seguido el protocolo
completo
• Algunos estudios incluyen AIT y AP.
Resultado de la eficacia en pacientes
en optimas condiciones y los reales

18. Intención a tratar
• Análisis que evalúan la seguridad de un
fármaco  ITT ya que el motivo para que
un sujeto abandone el estudio pudo ser
debido a una RA.
• Bioequivalencia, ayuda a concluir con mas
facilidad que los resultados no son
estadísticamente significativos sino
demostrar la equivalencia

19. Ejemplo

20. Aspectos secundarios
Enmascaramiento
Comparabilidad inicial de los grupos
Comparabilidad de los grupos debe
mantenerse a lo largo de todo el seguimiento
Variables intermedias o vicariantes

21. Enmascaramiento
• Simple, doble, triple
• Mejor: doble ciego
• Disminución sesgo

22. Comparabilidad inicial de los
grupos
• Evaluación de la comparabilidad inicial  Asignación
aleatoria no asegura el equilibrio de variables
relevantes  muestras pequeñas
• No similaridad , el análisis estadístico permite
controlar la influencia de la diferencia y estimar el
efecto del tratamiento

23. Comparabilidad de los grupos debe
mantenerse a lo largo de todo el seguimiento
• Detección de sucesos entre el seguimiento, modificar
la intervención o administrar otros tratamientos
cointervención o dosis equivalentes entre
medicamentos.

24. Variables intermedias o vicariantes
• Debe presentar una asociación consistente , fuerte
e independiente con el desenlace
• Para evaluar resultados de eficacia
• Deben reflejar el resultado final de manera
convincente  fortaleza de las conclusiones

25. Variables intermedias o
vicariantes

26. Resumen. Validez interna

27. Para la revisión crítica de un ensayo clínico puede
emplearse la escala de A. Jaddad que permite
descartar ensayos de baja calidad

28. 2. Eficacia y validez externa o
Aplicabilidad: hacia la efectividad.
Ensayos clínicos dan resultados de eficacia pero nos
interesa conocer la efectividad al aplicarlo a los
pacientes.
Se asocia al carácter multicéntrico (diferente
procedencia, cultura y estilos de vida)
Criterios de selección, pauta y dosis del tratamiento
adecuadas al problema de salud

29. 2. Eficacia y validez externa o
Aplicabilidad: hacia la efectividad.
Tener en cuenta:
• ¿es el fármaco con que se compara, el estándar adecuado y el que se emplea
en la práctica habitual de mi hospital?
• ¿En caso de que el fármaco de comparación no sea el estándar de mi hospital,
aporta el ensayo pivotal evidencia indirectas de utilidad?
• ¿las características basales de mis pacientes son similares a las del
ensayo?criterios de selección
• ¿Los resultados pueden aplicarse a mi práctica?
• ¿El seguimiento clínico y asistencial de mis pacientes es similar a las del
ensayo?
• En los ensayos en que se utiliza una variable intermedia ¿Es ésta consistente
con el resultado final?
• ¿Se han tenido en cuenta todos los desenlaces clínicamente importantes?

30. 2. Eficacia y validez externa o
Aplicabilidad: hacia la efectividad.

31. 3. Relevancia de los resultados
Una intervención no debe basarse
exclusivamente en el resultado de una
prueba de significación estadística.
Debe realizar una estimación de la
magnitud del efecto.
Estimación de la precisión con sus
intervalos de confianza

32. Forma de presentar la magnitud
del efecto
3 tipos de variables: En la mayoría de los estudios
1. Binarias pivotales se emplean variables
binarias (si/No) :
2. Continuas % muertes
3. Curvas de %curación de pacientes
supervivencia o “Time % pacientes con respuesta clínica
to an event”

33. Variables binarias
Medidas absolutas: Medidas relativas:
(diferencia entre frecuencias (cociente entre las
del resultado en cada grupo) frecuencias)
• Reducción absoluta del • Reducción relativa del
riesgo (RAR) riesgo (RRR)
• Número necesario a • Riesgo relativo del
tratar (NNT) grupo tratamiento
respecto al control (RR)
RR y OR: Estudios observacionales,
ensayos clínicos y meta-análisis • Odds ratio (OR)

35. Medidas absolutas: Concepto y
cálculo de RAR
Diferencia de eficacia entre los dos grupos.
Proporción de sucesos grupo control – proporción de sucesos
grupo intervención

36. Medidas absolutas: Concepto y
cálculo del NNT
NN de pacientes a tratar para producir una unidad
adicional de eficacia
- Cálculo fácil cuando la medida de eficacia sea
expresada en variables binarias.
- Útil para los cálculos farmacoeconómicos.
NNT= 1/RAR
Si en RAR está en porcentaje:
NNT=100/RAR

37. Medidas absolutas: Concepto y cálculo
del NNT

38. Medidas Relativas: Concepto RRR
(reducción relativa del riesgo)
Diferencia en la proporción de acontecimientos del control y el del
tratamiento dividido por la proporción de acontecimientos del control
RRR= (1-RR)x100

39. Medidas Relativas: Concepto y cálculo
de RR
Riesgo relativo:
Prop. de eventos del grupo intervención / prop. grupo de
Valor de 1= No hay diferencias
referencia o control.
<1 (denominador) o >1
Ejemplo:
(numerador) = La diferencia
Proporción de pacientes que sufre EA con el tratamiento
estándar es 0.10 y la deles grande 0.125 el RR es:
entre grupos grupo en estudio
0.125/0.1=1.25

40. Medidas Relativas: Concepto y cálculo
de OR
• Odds Ratio: odds sobre odds
• Resultado global comparadoMetaanálisis
• Odds Razón en que:
Numerador: probabilidad de que ocurra un suceso
Denominador: probabilidad que tal suceso no ocurra
OR= p1/(1-p1) : p2/ (1-p2)

41. Medidas Relativas: Concepto y cálculo
de OR (es retrospectivo)
Ejemplo: OR= p1/(1-p1) : p2/ (1-p2)
Después de un tratamiento antibiótico en un grupo de
10 pacientes, 4 presentan diarrea y en el grupo de
control de 10 pacientes, 1 presenta diarrea. Calcule el
OR:
Odds 1: 4/6=0.66
Odds 2: 1/9=0.11
OR= 0.66/0.11=6 hay 6 veces mas riesgo de desarrollar
diarrea en el grupo con antibiotico versus el grupo
control.

42. Medidas Relativas: Concepto y cálculo
de OR

43. Relación entre RR y OR

44. Relación entre RR y OR
• RR es un cociente de relación de proporciones y el
OR cociente o relación de dos odds.
• Expresan lo mismo pero utilizan escalas numéricas
diferentes.
Proporciones= entre 0 y 1
Odds= 0 e infinito (mayor cuando la incidencia de
sucesos es >10%) los IC también aumentan

45. Relación entre medidas absolutas y
relativas
Un RR o un OR son difíciles de traducir en
beneficio si no se pasan a medidas absolutas.
- El RAR y el NNT se calculan a partir del RR si se
conoce la incidencia.

46. Relación entre medidas absolutas y
relativas

47. Relación entre medidas absolutas y
relativas

48. Precisión con que se estima el efecto
• Todas las magnitudes se deben acompañar
de IC del 95%
• Cuanto mayor es el número de sujetos,
mayor la precisión y más estrecho el IC.
• Cuando las medidas son RAR o RRR si el IC
del 95% incluye un 0 no es
estadísticamente significativo, debe
excluirlo.
• Cuando se aplica a un RR u OR no debe
tocar el 1.

49. Variables continuas: Diferencia de
medias
Resultados en variables continuas, deben tener
tabla con:
-La media.
-desviación estándar entre los dos grupos
-Diferencia absoluta de medias con sus IC
*No es posible calcular el NNT

50. Variables continuas

51. Variables continuas: Diferencia de
medidas
• Evalúa tiempo mediano de supervivencia o recaída

52. Curvas de supervivencia y Hazard
Ratio
• Time to an event= resultados en forma de HR
(diferencia entre dos curvas de supervivencia)
• Representa la reducción del riesgo de muerte/evento
del grupo Tto Vs control durante el tiempo del
estudio.
• Relación de las funciones Hazard.
HR= Hazard grupo A/ Hazard grupo B

53. Curvas de supervivencia y Hazard
Ratio
• HR: riesgo instantáneo de desarrollar un evento en un
momento determinado
Es una medida relativa que expresa la relación de eventos
entre dos grupos no en un punto particular sino como
medida final.
Interpretación:
Grupo A=1 vs B=0.65
1-0.65= 0.35  Cambiar a porcentaje
El tratamiento del grupo A disminuye el Riesgo relativo de muerte en un 35%
con respecto al B en cualquier momento del seguimiento.

54. Curvas de supervivencia y Hazard
Ratio
• También permite calcular el RAR y NNT de acuerdo a
determinado tiempo en la gráfica: 1 año, 3 años, etc.
• Datos de riesgo de cada grupo y diferencia de
riesgos.

55. Relevancia clínica de los resultados
Anterior + 2 puntos básicos:
-Magnitud del efecto de relevancia clínica (punto de
vista clínico y estadístico)
Punto de vista clínico: (subjetivo)
-variabilidad de los resultados en un medio asistencial
-En estudios de no inferioridad y bioequivalencia: valor
delta (valor de la media de diferencias mínimas
clínicamente relevantes)

56. BIOEQUIVALENCIA
INNOVADOR GENERICO
Cp
Cp
12 PERSONAS
t 12 PERSONAS t
INNOVADOR GENERICO
LAVADO
Cp
Cp
t t
12 PERSONAS
12 PERSONAS

57. BIOEQUIVALENCIA
INNOVADOR GENERICO
Cp
Cp
24 PERSONAS
t 24 PERSONAS t
INNOVADOR VS GENERICO
Cp
Cmax Cmax
Tmax
ABC ABC
tmax t 80% Y 125% DE SIMILITUD
24 PERSONAS

58. Punto de vista clínico
-estudios de superioridad: tamaño de la muestra
-valores de relevancia clínica: medidas de calidad de
vida (QoL)
-parámetros de agencias evaluadoras (FDA)
mediciones de eficacia de acuerdo a variables: ej:
retrovirales valor delta del orden 10-12%
-Opinión clínica de acuerdo a la enfermedad y variables
evaluadas.

60. Las evidencias de equivalencia
terapéutica
Determinar el estudio clínico:
• Estudios de superioridad, equivalencia o no inferioridad.
De acuerdo al estudio, la equivalencia terapéutica se clasifica en
5 niveles de evidencia:

63. BIBLIOGRAFÍA
4º curso. Evaluación y selección de medicamentos.
Manual para la evaluación de nuevos fármacos.