Anticoagulantes orales

Universidad De La Sabana
Facultad De Medicina
Departamento Integrado De Farmacología Clínica
Especialización En Farmacología Clínica

Anticoagulantes Orales

Dr. Miguel L. Rodríguez G.
R1 Farmacología Clínica

Anticoagulantes orales
Clasificación:

Tradicional (inhibidores indirectos)
Warfarina
Nuevos anticoagulantes(inhibidores directos):
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban


Warfarina

Warfarina Sódica 4 hidroxicumarina


Warfarina


Warfarina
Fármaco Biodispo Metaboli Vida Unión a Volumen de pKa eliminació
nibilidad mso del media proteinas distribución n
primer hrs
paso
Warfarina 99% Si 48 (r) 97% 0,14/kg 5 Renal
31 (s) Heces

Interacciones:
Aumentan:
Amiodarona
Metronidazol
TMP/SMX
Disminuyen:
Fenobarbital
Rifampicina
Carbamazepina

Warfarina
Indicaciones:
 Profilaxis y/o el tratamiento de la trombosis venosa y sus extensiones, y para la
embolia pulmonar.

 Profilaxis y/o el tratamiento de las complicaciones tromboembólicas asociadas con
la fibrilación auricular y/o por el reemplazo de las válvulas cardiacas

 Infarto del miocardio recurrente y los eventos tromboembólicos como el evento
vascular cerebral o la embolización sistémica después del infarto del -miocardio.
Consideraciones:

Consideración: valorar PT ; INR

Warfarina
 Los enantiómeros difieren en cuanto potencia anticoagulante, metabolismo,
eliminación e interacción con otros fármacos

 Los preparados comerciales son mezclas racémicas

 Las dosis terapéuticas de warfarina disminuye hacia 30 a 50% los factores (II, VII,
IX, X, Prot. C y Prot. S)

 Las carencias congénitas de las proteinas procuagulantes a esas cifras producen
trastornos hemorrágicos leves

 No tiene efecto sobre las moléculas carboxiladas circulantes en el plasma


Warfarina
 Vida media: Prot.C (8 hrs), Factor VII (6hrs), Factor IX (24 hrs), Prot S (30 hrs),
Factor X (36 hrs), Factor II (50 hrs).

 No hay selectividad sobre algún factor

 Medir INR 2 – 3

 Fármaco puede administrarse vía rectal

 Los alimentos pueden disminuir la tasa de absorción

 Detectable en suero 1 hrs post administración 2 a 8 hrs C max

 [] fetales = [] maternas, se puede administrar durante la lactancia (no se encuentra
en la leche materna)

Warfarina
 Enantiómero R (débil) metabolizados por CYP1A2, CYP2C19 (via menor), CYP3A4(
Vía menor).

 Enantiómero S (potente) CPY2C9

 Metabolitos inactivos se excretan por la orina y heces

 Acción de warfarina dura de 4 a 5 días

 Absorción del fármaco afectado en tubo digestivo por colestiramina

 Hipoproteinemia (Sx. nefrótico) aumento de distribución y semivida breve

 Cifras aumentadas de factores de coagulación en el embarazo

Warfarina
 Inducción de CYP2C9 barbituricos, rifampicina y carbamazepina

 Inhibición de CYP2C9 amiodarona, azoles, cimetidina, clopidogrel, TMP/SMX,
fluoxetina, disulfiram, isoniazida, metronidazol

 Competencia proteinas: Diureticos de asa y ácido valpróico

 Bacterias en intestino sintetizan vit K

 Cefalosporinas que contienen cadenas laterales heterocíclicas inhiben ciclo de vit K
epoxidasa

 ICC e hipotiroidismo disminuyen niveles de factores de coagulación


Warfarina
 Variación genética CYP2C9*2 y CYP2C9*3 inactivas warfarina S con menos eficacia

 Paracetamol potencia la warfarina

 Necrosis de piel, Sx dedos morados, alopecia, urticaria dermatitis, fiebre anorexia


Warfarina

Dr. Miguel L. Rodríguez G. www.evidenciaterapeutica.com

Dr. Miguel L. Rodríguez G. www.evidenciaterapeutica.com

Dabigatran


Dabigatran
Fármaco Biodispo Metaboli Vida Unión a Volumen de pKa eliminación
nibilida mso del media proteinas distribución
d primer hrs
paso
Dabigatran 75 Si 12 - 17 35% 60 - 70l/kg 12.4 Renal (85%)


Dabigatran

 Pro fármaco dabigatran etexilato

 Baja disponibilidad oral

 Inhibe específicamente y reversible IIa

 PK/PD predecible regímenes fijos de dosificación

 Efecto anticoagulante se relaciona con los niveles séricos

 Excreción mayoritariamente renal sin interacción con CYP


Dabigatran
 Trombina agonista fisiológico más potente de la activación plaquetaria

 Esta acción antitrombínica tendría, además, la posibilidad de modificar la
activación plaquetaria mediada por trombina, una acción que no poseen los
fármacos que inhiben específicamente la función plaquetaria

 Molécula pequeñas 628 Da fácil absorción

 Adición de una cadena lateral hidrofuga facilita la absorción del pro fármaco

 Se activa por hidrólisis (esterasa vena porta, enterocito e hígado)


Dabigatran
 Núcleo de ácido tartárico facilita su absorción (estómago e intestino)

 Actúa a nivel de trombina libre como a trombina unida a fibrina

 IC₅₀ trombina = 0,56μmol/L

 Efecto máximo 1 hr

 PTT se activa de forma proporcional, alcanza meseta [400 ng/ml], PT baja
sensibilidad, TT prueba más efectiva para valorar la presencia de dabigatran

 Cmax entre 0,5 y 2 h

 Cinética de primer orden en la absorción

Dabigatran
 Efecto de primer paso no saturable (1200mg/d)

 Administración con alimentos no modifica la biodisponibilidad en magnitud, pero
retrasa la Cmax 2 hrs

 Pantoprazol reduce 22% AUC en dosis de 150mg y 220 no son clínicamente
relevantes

 El grado de absorción se ven reducidos en las primeras 24 h tras las intervenciones
quirúrgicas, la Cmáx se alcanza a las 6 h, aunque el AUC no se modifica

 Cinética modificada, por motilidad gástrica, cambios de pH, efecto de los
anestésicos, no modificada por opioides


Dabigatran
 Cmáx post operatoria inmediata no tan elevada, que podría reducir el riesgo de
hemorragia aun cuando la administración del fármaco fuera poco después de la
intervención.

 Volumen de distribución aparente 60-70 L

 Fármaco bicompartimental 30,8L compartimiento central, 136L compartimiento
periférico

 Cinética de distribución de primer orden, donde volumen aparente de
distribución, el aclaramiento plasmático y la semivida de eliminación son
independientes de la dosis administrada


Dabigatran
 Fase de disposición rápida hace que la concentración plasmática de DB disminuya
más del 70 %, seguidamente se produce una fase de disposición lenta en la que la
concentración se encuentra más mantenida.

 La t1/2 es de 12 a 14 h, tanto en jóvenes sanos como en los de más edad y algo
más (12-17 h) en pacientes convalecientes de cirugía ortopédica mayor.

 Se requiere de 2-3 días en sujetos jóvenes sanos —hasta 7 días en pacientes con fi
brilación auricular— para alcanzar el estado estacionario, en régimen de dosis
múltiples

 No se acumula en tejidos por ende no necesita ajuste a peso corporal

 Catalizado por carboxilesterasas microsomales.


Dabigatran
 Se puede usar daño hepático moderado (Child-Pugh clase B).

 La eliminación mayoritariamente por la orina de forma inalterada (en un 85 %)

 El remanente es conjugado con ácido glucurónico por una reacción catalizada por
las acilglucuronidasas y es eliminado vía biliar/fecal (6 %)

 Estos conjugados son farmacológicamente activos, con 4 isómeros de actividad
similar a DB no conjugado y se pueden encontrar en cantidades muy pequeñas en
la orina debido a que la eliminación de DB es principalmente renal


Dabigatran

 En pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr = 30-50 ml/min) el AUC se
incrementa 2,7 veces, por lo que se recomienda utilizar una dosis de 150 mg/día y
la mitad de ésta (75 mg), el día antes de la operación

 La administración de DBE está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal
grave (ClCr < 30 ml/min), donde el AUC se ve aumentada 6 veces y la t1/2 es el
doble.

 Sustrato de glucoproteina P

 Aumenta un 60 % en presencia de amiodarona, por lo que debe reducirse la dosis
del anticoagulant a 150 mg/día o ¼ de la dosis de amiodarona


Dabigatran

 No se recomienda el uso concomitante con heparina y derivados, trombolíticos,
antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina y antagonistas de
la vitamina K o AINE de larga semivida biológica de eliminación (> 12 h)

 Pueden recibir ASA < 160mg/d o AINES (VM <12 hrs) en pacientes con prevención
de TEV 220mg OD (mismo riesgo de sangrado que recibir Dabigatran solo)

 En pacientes con Fibrilación auricular (110 mg c/12hrs y 150 mg c/12hrs) ASA
incrementan en riesgo de sangrado

 No se recomienda en niños, embarazo ni en elevación aguda de enzimas hepáticas
el doble del limite superior de la normalidad

European Heart Journal (2013) 34, 489–
500
doi:10.1093/eurheartj/ehs408

Dabigatran
Indicaciones:
 Aprobado en Europa y EE.UU. para tromboprofilaxis en cirugía ortopédica de
reemplazo articular; se recomiendan 110 mg/día iniciados entre 6 y 10 h después
de la cirugía (cuando los catéteres de anestesia regional hayan sido retirados), con
una duración de 12 días en cirugía de rodilla y 35 en cirugía de cadera.

 En Canadá y Europa, ambas dosis (110 y 150 mg) han sido aprobadas para EVC
isquémico. Se recomienda entre tres y cinco días después del EVC isquémico
menor o entre 10 y 14 días después de un EVC isquémico mayor o con
transformación hemorrágica. Si el paciente esta ya con warfarina, esta debe
suspenderse e iniciarse dabigatran tan pronto como cuando el INR sea < 2
(comúnmente al tercer día de haber suspendido la warfarina).


Dabigatran
 F.D.A. aprobo dabigatran 150 mg dos veces al día para pacientes con FA y DCr > 30
ml/min. Una dosis mas pequena, de 75 mg dos veces al dia (que no es la del
estudio RE-LY), se aprobo para pacientes con DCr de 15 a 30 ml/min. En Canada y
Europa, ambas dosis (110 y 150 mg) han sido aprobadas.


Dabigatran
 Estudios que han evaluado los efectos de dabi-gatrán tratamiento (4 semanas) en
un modelo de ratón singénico de mama cáncer demostrado una reducción tanto
en el crecimiento del tumor primario y la metástasis en roedores tratados con
dabigatran en comparación con el control

 S. aureus Coagulasa convierte directamente protrombina a trombina, pasando por
la cascada de coagulación y permite S. aureus producir sobre sí mismo hebras de
fibrina de protección, que pueden ayudar en su capacidad de resistencia a los
antibióticos (Vanasscheetal., 2011). Dabiga- Tran inhibe directamente la coagulasa,
a diferencia de la heparina y la hirudina, y por tanto, impide la formación de
fibrina y puede aumentar la sensibilidad de S. aureus a los antibióticos
(Vanasscheetal., 2010, 2011, 2012).


Rivaroxaban


Oxazolidinona


Rivaroxaban

Oxazolidinone
Thiomorpholine

Morpholinone
Chlorothiophène


Rivaroxaban
Fármaco Biodispo Niveles Vida Unión a Volumen de Peso eliminación
nibilida plasmátic media proteinas distribución mole
d os hrs cular
máximos
Rivaroxaba 80% 3 – 4 hrs 5–9 92% 50 L 435d Renal (66%)
n 11 –13 a Heces (21%)
CYP3A4/5
CYP2J2
No metabolitos
activos

Dr. Miguel L. Rodríguez G. http://medicina.ufm.edu/images/5/55/Rivaroxaban.pdf

Rivaroxaban

 Cribado farmacológico de las oxazolidinonas

 Elevada biodisponibilidad por ausencia de un grupo muy básico en su dominio de
unión a sitio de acción

 Comprimidos de liberación inmediata de polvo micronizado clase II (según el
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (baja solubilidad, alta permeabilidad)

 Una sola molécula del factor Xa puede generar más de 1.000 de trombina

 No actua sobre las plaquetas

 Se une factor Xa libre y unido a coagulo

Rivaroxaban
 IC50 de 21 nmol/l.

 La inhibición del factor Xa es dependiente de la dosis y en estudios

 (Emáx) osciló entre el 20 y el 61 % para el intervalo de dosis de 5-80 mg, que se
alcanza 1 a 4 h después de la administración oral de dosis únicas de rivaroxaban

 Eliminación dual (renal 66% y biliar 28%)

 Interactua con CYP3A4 y CYP2J2

 No presenta reacción cruzada con TIH


Rivaroxaban
 Absorción oral es rápida

 Efecto inicia 30 a 180 minutos posterior a toma

 En ayunas, al tomarlo con la comida se produce un incremento en el Cmáx y en el
AUC cercano al 30 %, mientras el tmáx se retrasa signifi cativamente (de 2,75 h en
ayunas hasta 4 h con alimentos)

 La administración en ayunas reduce ligeramente el valor máximo del tiempo de
protrombina y la máxima inhibición de la actividad del factor Xa. Estos datos han
conducido a que rivaroxaban se administre junto con la comida.

 La administración de ranitidina o antiácidos no afecta significativamente a su
absorción en sujetos sanos.


Rivaroxaban

 Cmáx post operatoria inmediata no tan elevada, que podría reducir el riesgo de
hemorragia aun cuando la administración del fármaco fuera poco después de la
intervención

 Cinética de primer orden

 Vida media 5 a 9 h, y 12 h (ancianos, IRC y postoperatorios inmediatos)

 Sin evidencias de acumulación en el estado estacionario con ninguna de las dosis
ensayadas

 No se acumula en órganos ni tejidos


Rivaroxaban
 El AUC del fármaco se incrementa:

 52 % IRC moderada (30-49 ml/min)
 64 % IRC grave (< 30 ml/min)

 Esta elevación en el AUC también se traslada al efecto farmacodinámico: la
actividad anti-Xa, el TP y el TPPa se incrementan de forma muy significativa.

 Se puede administrar en IRC leve

 IRC severa 5 mg una vez al día (CrCl es 15 to 50 mL/min)

 Se puede usar en Insuficiencia hepática (Child-Pugh B Y C)


Rivaroxaban
 Rivaroxaban no muestra interacciones farmacológicas relevantes con (AINE) o
digoxina

 Rivaroxaban y enoxaparina pueden administrarse concomitantemente o en terapia
secuencial.

 Rivaroxaban prolonga más el PT que el Dabigatran

 PT es también un método validado y se podría usado para medir rivaroxaban pero
no es una prueba específica.

 Rivaroxaban prolonga el tiempo de hemorragia cuando se administra
conjuntamente con ácido acetilsalicílico o clopidogrel (SCA terapia acompañada de
antiagregación dual aumenta riesgo de sangrado pero disminuye mortalidad)

500

Rivaroxaban
Indicaciones:
 Aprobado en Europa y EE.UU. para tromboprofilaxis en cirugia ortopedica de
reemplazo articular; se recomiendan 10 mg/dia iniciados entre 6 y 10 h despues
de la cirugia (cuando los cateteres de anestesia regional hayan sido retirados), con
una duracion de 12 dias en cirugia de rodilla y 35 en cirugia de cadera.

 la FDA aprobo rivaroxaban como tromboprofilaxis en pacientes con FA no valvular.
La dosis aprobada fue de 20 mg/dia en pacientes con DCr > 50 ml/min y de 15
mg/dia para aquellos con DCr de 15 a 50 ml/min. Para pasar a un paciente de
warfarina a rivaroxaban, debe suspenderse la warfarina e iniciar rivaroxaban
cuando el INR sea < 2.


Rivaroxaban
 Suspender rivaroxaban en pacientes con FA puede incrementar el riesgo de sufrir
un embolismo, por lo que para pasar de rivaroxaban a warfarina debe suspenderse
rivaroxaban y al día siguiente se inicia warfarina junto con una HBPM,
suspendiendo esta ultima cuando el INR este en el rango terapeutico. Para pasar
de HBPM a rivaroxaban debe suspenderse la HBPM y dar rivaroxaban 2 h antes del
horario en que hubiera correspondido la siguiente dosis de HBPM.


Apixaban


Apixaban
Fármaco Biodispo Niveles Vida Unión a Volumen de Peso eliminación
nibilida plasmátic media proteinas distribución mole
d os hrs cular
máximos
Apixaban 66% 3 hrs 12 87% 21 L 459, Renal (25%)
50da Heces
CYP3A4/5
CYP1A2, 2C8,
2C9, 2C19, y
2J2
P-gp

Dr. Miguel L. Rodríguez G. http://ec.europa.eu/health/documents/community-
R1 Farmacología Clínica register/2012/20121119124682/anx_124682_es.pdf

Apixaban
 Su efecto tarda entre 30 y 120 min

 Su vía de eliminación es fecal (70%) y renal (25%)

 Aun así, esta contraindicado con una DCr < 30 ml/min

 También es sustrato de la P-gp

 Inductores de P-gp (carbamazepina, rifampicina,trazodona) inhibidor (amiodarona,
verapamilo, ketokonozol, quinidina, claritromicina, jugo de grapefruit)

 No tiene antídoto especifico


Apixaban
 Prueba anti – factor Xa es la prueba indicada para estimar la actividad de apixaban

 No se recomienda en niños, embarazo ni en elevación aguda de enzimas hepáticas
el doble del limite superior de la normalidad al igual que los anteriores

500

Apixaban
Indicaciones:
 Aprobado en Europa y Canada a dosis de 2.5 mg dos veces al día, como
tromboprofilaxis en artroplastia electiva de cadera o de rodilla. Se recomienda su
uso durante 32-38 dias en el primer caso y durante 10-14 días en el segundo17. En
EE.UU. no se ha aprobado debido al fracaso de apixaban en demostrar
superioridad en el estudio ADVANCE-1

 Aprobado en Europa para prevención de trombosis en FA no Valvular

500

Sangrado por nuevos
anticoagulantes orales
Recomendaciones:

 Suspender dosis de anticoagulantes orales 24 hrs antes de cirugía (función renal
normal)

 Suspender dosis de anticoagulantes orales 2 - 4 días antes de cirugía (función renal
moderada)

 Suspender dosis de anticoagulantes orales 2 - 6 días antes de cirugía
procedimientos con alto riesgo de sangrado ( cirugía cardiaca mayor, anestesia
epidural o espinal, neurocirugía, etc)

500

Sangrado por nuevos
Alternativas:
1. Complemento concentrado de protrombina (PCC)

 No hay evidencia clínica pero puede ser razonable el uso de 50 IU/kg de PCC
de 4 factores ( II, VII, IX, X) en sangrados severos o que comprometan la vida
por dosis de rivaroxaban y apixaban y 80 UI/kg de PCC (II, VII, IX, X, prot. C y
prot. S) en sangrados asociados con Dabigatran.

 Es asociado con incremento del riesgo de trombosis

Sangrado por nuevos
Alternativas:
2. Agentes prohemostáticos:

 PCCa ha demostrado corregir los efectos anticoagulantes de altas dosis de
ribaroxaban en animales

 PCCa 75 – 80 U/kg reducen efectos anticoagulantes en pacientes que
recibieron dosis de rivaroxaban, dabigatran y apixaban

 Limitación de farmacovigilancia mayor riesgo de trombosis en pacientes sin
hemofilia

Sangrado por nuevos
Alternativas:
3. Carbón activado:
 Puede ser efectivo para reducir la absorción de dabigatran
 No hay datos de su uso para apixaban y rivaroxaban

4. Hemodialisis:
 Se puede considerar en sangrados mayores por dabigatran
 Rivaroxaban y apixaban alta unión a proteinas

5. Terapia adjunta:
 Desmopresina y Ácido tranexámico pueden considerarse su uso rn
sangrados mayores (no evidencia clínica)

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