Metabolismo de Carboidratos. 
Profa.Dra. LeticiaLabriola 
Abril 2012
Oxidação Completa da Glicose 
C6H12O6+ 6O2+ 6CO2+ 6H2O 
36-38ADP + 36-38 Pi+ 36-38ATP 
Via glicolítica gastou:1 glicose, 2...
NAD –Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (coenzima) 
NADH
FAD –Flavo Adenina Dinucleotídeo (grupo prostético) 
(Vit B2)
A Respiração Celularocorre em 3 estágios 
1 –nutrientes são oxidados e geram Acetil-CoA(Glicólise, β-oxidaçãoe oxidação de...
Coenzima A (CoA) 
grupo reativotiol 
β-mercaptoetilamina 
ácido pantonênico 
Acetil-CoA 
3´-fosfoadenosina difosfato 
ribo...
O piruvatoproveniente da glicólise é uma das principais fontes de Acetil-CoA 
Descarboxilação oxidativa 
Remoção irreversí...
Formação de Acetil-CoA
Formação de Acetil-CoA 
-5 coenzimas / grupos prostéticos: tiamina pirofosfato (TPP) 
FAD 
Coenzima A 
NAD 
ácido lipóico ...
vitamina precurssoraPiruvato desidrogenase (E1) 
• 
tiamina pirofosfato (TPP) tiamina (B1) Diidrolipoil transacetilase (E2...
Formação de Acetil-CoA
Regulação da Piruvato Desidrogenase 
+AMP, NAD+ 
-ATP, NADH, Acetil-CoA
Regulação do Complexo Piruvato Desidrogenase(regulação alostérica e por modificação covalente) 
O complexo é formado por 3...
Oxidação Completa da Glicose 
C6H12O6+ 6O2+ 6CO2+ 6H2O 
36-38ADP + 36-38 Pi+ 36-38ATP 
Via glicolítica gastou:1 glicose, 2...
Acetil-CoA + 3NAD++ FAD + GDP + Pi 
2CO2+ 3NADH + FADH2+ GTP+ CoA 
Reação Global -Ciclo de Krebs 
GTP+ ADP GDP + ATP 
nucl...
Regulação do Ciclo de Krebs 
Acetil-CoA + OxAcCitrato 
citrato sintase 
-NADH, ATP 
+ADP 
Isocitratoαcetoglutarato 
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piruvato 
Acetil-CoA 
citrato 
cis-aconitato 
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α-cetoglutarato 
Succinil 
CoA 
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+ADP 
NADH, ATP 
NADH, ATP 
NADH, ATP 
Regulação do Ciclo de Krebs 
+ADP 
↓ATP
Frutose 6P 
Frutose 2,6 P 
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Fosfofrutoquinase 2 
Frutose 6P 
Frutose 2,6 P 
Frutose 2,6 bisfosfatase 
Pi 
-citrat...
frutose 6-fosfato 
frutose1,6-difosfato 
ATP 
ADP 
Substrato do Ciclo de Krebs regulando Glicólise 
(fosfofrutoquinase) 
-...
Destinos Metabólicos do Citrato 
citrato 
Fonte de NADPH no citossol, para biossíntese redutora 
(enzima málica) 
Ciclo de...
Oxaloacetato 
Acetil-CoA 
Piruvato 
Citrato 
NAD+ 
CoA 
CO2 
NADH 
+AMP, NAD+ 
-ATP, NADH, Acetil-CoA 
Piruvato desidrogen...
+ADP 
NADH, ATP 
NADH, ATP 
NADH, ATP 
Regulação do Ciclo de Krebs 
+ADP 
↑ATP
Oxaloacetato 
Acetil-CoA 
Piruvato 
Citrato 
NAD+ 
CoA 
CO2 
NADH 
CO2 
ATP 
ADP + Pi 
+Acetil-CoA 
+AMP, NAD+ 
-ATP, NADH...
Oxaloacetato 
Acetil-CoA 
Piruvato 
Citrato 
NAD+ 
CoA 
CO2 
NADH 
CO2 
ATP 
ADP + Pi 
+Acetil-CoA 
+AMP, NAD+ 
-ATP, NADH...
mitocôndria 
citossol 
MALATO 
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PIRUVATO 
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CITRATO 
OXALOACETATO 
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SUCCINIL C...
Oxaloacetato 
Acetil-CoA 
Piruvato 
Citrato 
NAD+ 
CoA 
CO2 
NADH 
CO2 
ATP 
ADP + Pi 
+Acetil-CoA 
+AMP, NAD+ 
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+ADP 
NADH, ATP 
NADH, ATP 
NADH, ATP 
Regulação do Ciclo de Krebs 
+ADP 
↓ATP
Inibição do Ciclo de Krebs 
Jejum ou Atividade Física Prolongada (fígado) 
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Consumo do oxaloacetato para produção de gli...
Regulação do Ciclo de Krebs em outros níveis(isoformas, nível de expressão, transporte) 
Há diferentes isoformas das enzim...
Deficiência de Piruvato Desidrogenase 
-Crianças com acidose lática, acúmulo de piruvato e alanina-Geralmente em casamento...
1. Indicar as vitaminas necessárias para a produção de acetil-CoA a partir de piruvato, e a localização intracelular desta...
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  1. 1. Metabolismo de Carboidratos. Profa.Dra. LeticiaLabriola Abril 2012
  2. 2. Oxidação Completa da Glicose C6H12O6+ 6O2+ 6CO2+ 6H2O 36-38ADP + 36-38 Pi+ 36-38ATP Via glicolítica gastou:1 glicose, 2 ADP, 2 Pi, 2 NAD+ gerou:2 ATP, 2 NADH, 2 Pyr Falta:“Usar” Pyr →Formação de AcCoA e Krebs “Reciclar” NADH →Transporte de elétrons Gerar CO2→Formação de AcCoA e Krebs Formar ATPs →Fosforilação oxidativa
  3. 3. NAD –Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (coenzima) NADH
  4. 4. FAD –Flavo Adenina Dinucleotídeo (grupo prostético) (Vit B2)
  5. 5. A Respiração Celularocorre em 3 estágios 1 –nutrientes são oxidados e geram Acetil-CoA(Glicólise, β-oxidaçãoe oxidação de aminoácidos) coenzimas são reduzidas 2 –Acetil-CoA é oxidado a CO2no Ciclo de Krebs coenzimas são reduzidas 3–Coenzimassãooxidadas,transferindoose-paraO2, formandoáguaearmazenandoaenergiaenvolvidanaformadeATP,naCadeiaRespiratória(CadeiadeTransportedee-+FosforilaçãoOxidativa Acetil-CoA aa estágio 1 produção de Acetil-CoA AGL Glicose estágio 2 oxidação de Acetil-CoA estágio 3 transferência de e- e fosf. oxidativa ciclo de Krebs piruvato oxaloacetato citrato glicólise cadeia respiratória transportadores de e-
  6. 6. Coenzima A (CoA) grupo reativotiol β-mercaptoetilamina ácido pantonênico Acetil-CoA 3´-fosfoadenosina difosfato ribose 3´-fosfato adenina o grupo acetilproveniente da descarboxilação do piruvatose une à CoAatravés do grupo tiol desta
  7. 7. O piruvatoproveniente da glicólise é uma das principais fontes de Acetil-CoA Descarboxilação oxidativa Remoção irreversível de um CO2do piruvato, gerando o grupo acetilque se liga à coenzima A (CoA), formando Acetil-CoA 3 enzimas (PDH) 5 coenzimas piruvato desidrogenase Complexo Multienzimático piruvato desidrogenasediidrolipoil transacetilasediidrolipoil desidrogenase Piruvato Acetil-CoA
  8. 8. Formação de Acetil-CoA
  9. 9. Formação de Acetil-CoA -5 coenzimas / grupos prostéticos: tiamina pirofosfato (TPP) FAD Coenzima A NAD ácido lipóico -5 vitaminas: tiamina (B1) riboflavina (B2) ácido pantotênico (CoA) (B5) niacina (nicotinamida) (B3) ácido lipóico
  10. 10. vitamina precurssoraPiruvato desidrogenase (E1) • tiamina pirofosfato (TPP) tiamina (B1) Diidrolipoil transacetilase (E2) • coenzima A (CoA) ácido pantotênico (B5) Diidrolipoil desidrogenase (E3) • flavina adenina dinucleotídeo (FAD) riboflavina (B2) • nicotinamida adenina dinucleotídeo niacina (B3)/nicotinamida(NAD+) Diidrolipoil transacetilase (E2) • ácido lipóico Cofatores do Complexo da Piruvato Desidrogenase não deriva de vitaminas
  11. 11. Formação de Acetil-CoA
  12. 12. Regulação da Piruvato Desidrogenase +AMP, NAD+ -ATP, NADH, Acetil-CoA
  13. 13. Regulação do Complexo Piruvato Desidrogenase(regulação alostérica e por modificação covalente) O complexo é formado por 3 enzimas e 5 coenzimas As enzimas do complexo têm resíduos de serina, modificáveis por fosforilação As enzimas do complexo quando fosforiladas (por quinases) são inativas As enzimas do complexo quando desfosforiladas (por fosfatases) são ativas Além das 3 enzimas, o complexo tem uma quinase e uma fosfatase associadas Os produtos da via, NADH e acetil-CoA, bem como ATP são efetores alostéricos negativos das enzimas do complexo NADH, Acetil-CoA e ATP ativam a quinase (e inibem o complexo) A diminuição de NADH, Acetil-CoA e ATP ativam a fosfatase (e ativam o complexo) A insulina ativa fosfatases no geral, tendo o mesmo efeito, bem como o Ca2+e Mg2+ O excesso de acetil-CoA e NADH provenientes da β-oxidação durante o jejum inibem a síntese de acetil-CoA a partir de piruvato, favorecendo a gliconeogênese
  14. 14. Oxidação Completa da Glicose C6H12O6+ 6O2+ 6CO2+ 6H2O 36-38ADP + 36-38 Pi+ 36-38ATP Via glicolítica gastou:1 glicose, 2 ADP, 2 Pi, 2 NAD+ gerou:2 ATP, 2 NADH, 2 PyrForm.de Acetil-CoA gastou: 2 NAD+, 2 Pyrgerou:2CO2, 2NADH, 2 AcCoA
  15. 15. Acetil-CoA + 3NAD++ FAD + GDP + Pi 2CO2+ 3NADH + FADH2+ GTP+ CoA Reação Global -Ciclo de Krebs GTP+ ADP GDP + ATP nucleosídeo difosfato quinase
  16. 16. Regulação do Ciclo de Krebs Acetil-CoA + OxAcCitrato citrato sintase -NADH, ATP +ADP Isocitratoαcetoglutarato isocitrato desidrogenase -NADH, ATP +ADP NAD+ NADH αcetoglutaratoSuccinil-CoA αcetoglutarato desidrogenase -NADH, ATP NAD+ NADH CO2 CoASH CoASH
  17. 17. piruvato Acetil-CoA citrato cis-aconitato isocitrato α-cetoglutarato Succinil CoA succinato fumarato malato oxalo- acetato ATP, Acetil-CoA, NADH - - ATP - ATP + ADP, Ca2+ (piruvato desidrogenase) (citrato sintase) (isocitrato desidrogenase) (α-cetoglutarato desidrogenase) ATP aumenta o KMda citrato sintasepara acetil- CoA - Succinil-CoA NADH, GTP, ATP + Ca2+ + Ca2+,Mg2+ Etapas que requerem coenzima oxidada (NAD+ ou FAD) * * * * * * Regulação do Ciclo de Krebs
  18. 18. +ADP NADH, ATP NADH, ATP NADH, ATP Regulação do Ciclo de Krebs +ADP ↓ATP
  19. 19. Frutose 6P Frutose 2,6 P ATP ADP Fosfofrutoquinase 2 Frutose 6P Frutose 2,6 P Frutose 2,6 bisfosfatase Pi -citrato + AMP + PEP (+ insulina no fígado) (+ glucagon no fígado) Regulação Integrada
  20. 20. frutose 6-fosfato frutose1,6-difosfato ATP ADP Substrato do Ciclo de Krebs regulando Glicólise (fosfofrutoquinase) - Citrato Oexcessodecitratoindicaabundânciadeprecursoresbiossintéticos,eportantoanãonecessidadededegradaçãodeglicose GLICOSE PIRUVATO
  21. 21. Destinos Metabólicos do Citrato citrato Fonte de NADPH no citossol, para biossíntese redutora (enzima málica) Ciclo de Krebs Geração de Energia Regulador de outras etapas metabólicas (-) fosfofrutoquinase (+) Acetil-CoA carboxilase * Fonte de carbono para processos citossólicos biossintéticos, como ácidos graxos e esteróides (fonte de acetil-CoA) *Acetil-CoA carboxilase é a enzima que catalisa a formação de malonil-CoA a partir de acetil-CoA, o primeiro passo da síntese de ácidos graxos
  22. 22. Oxaloacetato Acetil-CoA Piruvato Citrato NAD+ CoA CO2 NADH +AMP, NAD+ -ATP, NADH, Acetil-CoA Piruvato desidrogenase -NADH, ATP +ADP Citrato sintase ↓ATP
  23. 23. +ADP NADH, ATP NADH, ATP NADH, ATP Regulação do Ciclo de Krebs +ADP ↑ATP
  24. 24. Oxaloacetato Acetil-CoA Piruvato Citrato NAD+ CoA CO2 NADH CO2 ATP ADP + Pi +Acetil-CoA +AMP, NAD+ -ATP, NADH, Acetil-CoA (biotina) Piruvato desidrogenase Piruvato carboxilase -NADH, ATP +ADP Citrato sintase ↑ATP
  25. 25. Oxaloacetato Acetil-CoA Piruvato Citrato NAD+ CoA CO2 NADH CO2 ATP ADP + Pi +Acetil-CoA +AMP, NAD+ -ATP, NADH, Acetil-CoA (biotina) Piruvato desidrogenase Piruvato carboxilase -NADH, ATP +ADP Citrato sintase lipídeos glucagon
  26. 26. mitocôndria citossol MALATO FOSFOENOLPIRUVATO PIRUVATO ACETIL CoA CITRATO OXALOACETATO α-CETOGLUTARATO SUCCINIL CoA PORFIRINAS AMINOÁCIDOS AMINOÁCIDOS GLICOSE (grupo heme) MALATO Inibição do Ciclo de Krebs por Falta de Oxaloacetato (jejum, fígado, gliconeogênese) β-oxidaçãointensa cetogênese (recicla CoA) OXALOACETATO (malato desidrogenase citoplasmática) proteólise NADH NAD+ OexcessodeNADHdaβ- oxidaçãodeslocaoequilíbrioemdireçãoaomalato EstaoxidaçãogeraNADHcitossólicoqueétransferidoparaamatrizmitocondrialporlançadeirasespecíficas glicólise
  27. 27. Oxaloacetato Acetil-CoA Piruvato Citrato NAD+ CoA CO2 NADH CO2 ATP ADP + Pi +Acetil-CoA +AMP, NAD+ -ATP, NADH, Acetil-CoA (biotina) Piruvato desidrogenase Piruvato carboxilase -NADH, ATP +ADP Citrato sintase ↓ATP, ↓Oxaloacetato
  28. 28. +ADP NADH, ATP NADH, ATP NADH, ATP Regulação do Ciclo de Krebs +ADP ↓ATP
  29. 29. Inibição do Ciclo de Krebs Jejum ou Atividade Física Prolongada (fígado) - Consumo do oxaloacetato para produção de glicose via gliconeogênese - Acúmulo de Acetil-CoA e NADH proveniente da intensa β-oxidação Abundância de aporte energético -Inibição das enzimas por excesso de ATP (e falta de ADP) e excesso de coenzimas reduzidas –NADH e FADH2(falta de coenzimas oxidadas –NAD+, FAD) Ofluoracetato(acetatofluorado),presentenasfolhasdecertasplantasvenenosasnaÁfrica, AustráliaeAméricadoSulétóxicoporqueéconvertidoafluoracetil-CoAeentãoconvertidoafluorcitratopelacitratosintase.Inibeaaconitaseeotransportedecitratoatravésdamembranainternadamitocôndria. Potentíssimo:LD50=0,2mg/Kgdepesocorpóreoemratos(ingerido,inaladoouabsorvidopelapele)–Produção,ComercializaçãoeusoproibidospelaOMS Envenenamentos O Arsênicona forma de sais de arsenito (AsO33-) ou sais orgânicos é tóxico porque se liga covalentemente a sulfidrilas, especialmente as vicinais, como no caso das lipoamidas, presentes na piruvato desidrogenasee α-cetoglutarato desidrogenase.
  30. 30. Regulação do Ciclo de Krebs em outros níveis(isoformas, nível de expressão, transporte) Há diferentes isoformas das enzimas do complexo piruvato desidrogenase A expressão das isoformas parece ser tecido dependente e dieta dependente Dietas ricas em lipídeos ativa algumas, enquanto outras são favorecidas por dietas ricas em carboidratos –processo pouco compreendido! Estas enzimas mitocondriais são produzidas no citossol. Não só o nível de expressão influencia o ciclo, como também a velocidade de transporte destas para a mitocôndria
  31. 31. Deficiência de Piruvato Desidrogenase -Crianças com acidose lática, acúmulo de piruvato e alanina-Geralmente em casamentos cossangüíneos-Acometimento cerebral-Dieta hipocalórica (predomínio de gorduras sobre carboidratos)
  32. 32. 1. Indicar as vitaminas necessárias para a produção de acetil-CoA a partir de piruvato, e a localização intracelular desta reação. 2. Indicar a localização celular das enzimas do ciclo de Krebs e descrever os passos irreversíveis do ciclo. Indicar as vitaminas necessárias. 3. Escrever a reação global da metabolização da acetil-CoA pelo ciclo de Krebs. 4. Descrever a regulação do ciclo de Krebs em função das relações de ATP/ADP e NADH/NAD+. (Recorde também quais os efeitos de mudanças nos níveis de ATP/ADP e NADH/NAD+ na glicólise e neoglicogênese.) 5. Quais dos compostos a seguir aumentam a concentração de oxaloacetato em uma suspensão de mitocôndrias: acetil-CoA, piruvato, glutamato, citrato, ácidos graxos? Justifique, e explique porque estes compostos são gliconeogênicos. 6. Descrever os mecanismos de regulação da piruvato desidrogenase e piruvato carboxilase. Como essa regulação afeta a velocidade das reações do ciclo de Krebs? Como afeta a gliconeogênese? 7. Indicar a direção preferencial da reação catalisada pela aconitase se reagentes e produtos estiverem em concentrações equivalentes. Qual o composto que se acumula quando o ciclo de Krebs é inibido por altas relações ATP/ADP e NADH/NAD+? Relacionar a atividade da via glicolítica com a atividade da isocitrato desidrogenase. 8. O beriberi, uma doença causada pela deficiência de tiamina (vitamina B1), é caracterizado pelo acúmulo de piruvato, especialmente após refeições ricas em carboidratos. Explique porque ocorre este acúmulo. 9. A síndrome de Wernicke-Korsakoff é caracterizada por confusão mental, ataxia, oftalmoplegia e letargia, observada normalmente em alcoólatras crônicos. Esta síndrome pode ser revertida completamente através da administração de tiamina. Baseado nesses dados, explique a causa da doença e porque compromete principalmente as funções cerebrais. 10. A deficiência de biotina, uma doença rara, causa intolerância a exercício e hipoglicemia de jejum. Explique esse quadro clínico.

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