Nuevas evidencias en oxigenoterapia neonatal

Nuevas Evidencias en
Oxigenoterapia Neonatal

Dr. Frank Cajina Gómez
PEDIATRA-NEONATÓLOGO
Jefe de Neonatología del Hospital Regional de Matagalpa
Instructor Nacional de Reanimación Neonatal
Sociedad Nicaragüense de Pediatría
Asociación Latinoamericana de Pediatría
Sociedad Nicaragüense de Medicina Perinatal
Grupo Nacional de Promoción de la Medicina Basada en Evidencias (GRUNAMEB)
Grupo Nacional Norma de Neonatología (Guía de Manejo del Neonato)

¿Es el oxígeno más tóxico
de lo que actualmente
creemos?

Saugstad OD. Is Oxygen More Toxic Than Currently Believed? Pediatrics 2001;108;1203-1205.

“Los médicos son personas que prescriben
medicamentos que conocen poco,
para curar enfermedades que conocen menos,
a personas de las que no conocen nada”

Voltaire (París, 1694-1778)

La mayoría de los neonatólogos no prescribi-
ríamos drogas a nuestros pacientes a menos
que hubiera una expectativa razonable de
beneficio.

Desgraciadamente, este
rigor no se traslada a la
terapia con oxígeno.

Muchas prácticas de oxigenoterapia están
basadas en opiniones, en lugar de basadas
en evidencia.


Descubierto por Scheele y Priestley en
1772 y 1774.

1777, Lavoisier  “oxígeno”

1780, Chaussier  RN restablecer respiración.

1890s, Thomas Morgan Rotch  RN prematuros
como estimulante.

1928, Flagg  usó en reanimación neonatal.

Askie LM and Tin W. The Use of Oxygen in Neonatal Medicine: Half a Century of Uncertainty. NeoReviews Vol.4 No.12 December 2003;e340-348.
Tin W and Hey E. The Medical Use of Oxygen: A Century of Research in Animals and Humans. NeoReviews 2003;4;e349-355.
Higgins RD, Bancalari E, Willinger M and Raju TNK. Executive Summary of the Workshop on Oxygen in Neonatal Therapies: Controversies and Oppor-
tunities for Research. Pediatrics 2007;119;790-796.


1930s  oxigenoterapia de “rutina”.

1945, Julius Comroe  ciertos efectos tóxicos.

1949, Howard y Bauer  D/R, uso temprano
y generosamente.

1951, Kate Campbell in Melbourne, Australia,  ROP.



1970s  TcPO2.

1980s  Monitores de SpO2.

No ha sido posible estudiar su uso basado en evidencia
incorporando mediciones de FiO2, SpO2 y PaO2.


¿Hay riesgos y morbilidad asociada
con el exceso de oxígeno?

Metabolismo aeróbico

1 molécula de Acetil CoA  12 moléculas de ATP

Especies reactivas de Oxígeno

Estrés Oxidativo

Daño en ADN

Barry Weinberger, Debra L. Laskin, Diane E. Heck and Jeffrey D. Laskin. Oxygen Toxicity in Premature Infants.
Toxicology and Applied Pharmacology. Volume 181, Issue 1, 15 May 2002, Pages 60-67.
Saugstad OD. Oxidative Stress in the Newborn - A 30-Year Perspective. Biol Neonate 2005;88:228-236.


Daño en el ADN
En condiciones fisiológicas, el metabolismo aeróbico libera
ROS (Especies reactivas de Oxígeno).

Respirando aire ambiente, 2% del oxígeno que consumimos
produce ROS.
 1 en 100 moléculas daña proteínas.
 1 en 200 daña ADN.

Daño en ADN causa envejecimiento, enfermedades heredita-
rias y cáncer.

Mecanismo enzimático protege contra el daño oxidativo del
ADN (catalasa, superóxido dismutasa, vitaminas C y E) 
RNPR las defensas antioxidantes están disminuidas.

Flora SJ. Role of free radicals and antioxidants in health and disease. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2007 Apr 15;53(1):1-2.

Asociación entre uso de O2 y cáncer

EAC seleccionado de 578 casos de leucemia infan-
til (1973-1989), mostró una asociación con:

 Reanimación con O₂ 100%  (OR = 2.57, 95% CI
1.21-6.82).
 O₂ 100% por 3 min o más  (OR = 3.54, 95% CI
1.16-10.80).

Naumburg E, Bellocco R, Cnattingius S, Jonzon A, Ekbom.A. Supplementary oxygen and risk of childhood
lymphatic leukaemia. Department of Women's and Children's Health, Section for Pediatrics, Uppsala University,
Uppsala. Department of Medical Epidemiology, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. Acta Paediatrica. Volume 91, Issue
12, Page 1328-1333, December 2002 .


Collaborative Perinatal Project  54,795 niños naci-
dos 1959-1966 se siguieron por 8 años.

 Tasa de riesgo (HR)  leucemia con O₂ suple-
mentario a cualquier FiO₂ fue de 1.77
(95% CI = 0.94-3.35).
 O₂ suplementario más de 3 min  HR fue 2.87
(95% CI=1.46 to 5.66).

Spector LG, Klebanoff MA, Feusner JH, Georgieff MK, Ross JA. Childhood Cancer Following Neonatal Oxygen
Supplementation. Department of Pediatrics, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota; Division of Epidemiology,
Statistics, and Prevention Research, National Institute of Child Health and Human Development, Rockville, Maryland; and
Department of Hematology/Oncology, Children's Hospital and Research Center of Oakland, Oakland, California. The Journal
of Pediatrics. Volume 147, Issue 1, Pages 27-31 (July 2005).


1 de cada 7 cánceres infantiles se podría
prevenir sin el uso de O2 neonatal.

Spector LG, Klebanoff MA, Feusner JH, Georgieff MK, Ross JA. Childhood Cancer Following Neonatal Oxygen
Supplementation. Department of Pediatrics, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota; Division of Epidemiology,
Statistics, and Prevention Research, National Institute of Child Health and Human Development, Rockville, Maryland; and
Department of Hematology/Oncology, Children's Hospital and Research Center of Oakland, Oakland, California. The Journal
of Pediatrics. Volume 147, Issue 1, Pages 27-31 (July 2005).

Retinopatía del prematuro

La patogenia de ROP es compleja. O2 afecta factores
estimulantes del desarrollo de la vascultura retiniana
(VEGF y IGF-1).

En RN de entre 500-1500 g, mantener la SpO2 entre
85-93% y disminuir la fluctuación ha demostrado
reducir (DES) la severidad de ROP.

Tin W, Milligan DWA, Pennefather P, and Hey E. Pulse oximetry, severe retinopathy, and out come at one year in babies of less than 28
weeks gestation. Arc Dis Childh F & N Ed 2001;84:F106–10.

Displasia Broncopulmonar

Afecta a prematuros tratados con suplemento de O2 y soporte
ventilatorio por una enfermedad respiratoria primaria.

Caracterizada por anormalidad en el desarrollo pulmonar (angio-
génesis y alveolarización).

Origen multifactorial:
 Especies reactivas de O2 (ROS)
Hiperoxia / Inflamación
 Volutrauma / barotrauma
 Predisposición genética
 ¿Corticoides prenatales?

EPC  2 años  Adolescencia.

Kinsella JP, Greenough A, Abman SH. Bronchopulmonary dysplasia. The Lancet Vol 367 pages 1421-1431. April 29, 2006.

Hiperoxia

Citokinas proinflamatorias
(interleukinas IL-1beta, IL-657 e ICAM-1)

Cascada inflamatoria

Pérdida de endotelio

Producción de TNF e IL-6

Producción de fibroblastos y colágeno

DBP

Kinsella JP, Greenough A, Abman SH. Bronchopulmonary dysplasia. The Lancet Vol 367 pages 1421-1431. April 29, 2006.


Estudio prospectivo de RNPR <1250 g.
Cambio en el manejo, evitando hiperoxia manteniendo
SpO2 entre 85 a 93%.
Antes, el objetivo era saturación entre 93-100%.


RESULTADOS:
502 neonatos en el período I y 202 en período II.
Grupo II mostró reducción (DES) en la incidencia de:
- ROP
- Requerimientos de O2 a las 36s edad pos concepcional.
No hubo diferencia en ECN, HIV ni LPV.
Seguimiento  18 m edad corregida, el grupo II mostró:
- Mejor índice de desarrollo mental (80.2±18.3 vs 89.2±18.5;
P 0.02).
- Índice de desarrollo psicomotor similar (83.9±18.6 vs
- 89.4±17.2; P 0.08)

Deulofeut R, Critz A, Adams-Chapman I, and Sola A. Avoiding hyperoxia in infants 1250 g is associated with
improved short- and long-term outcomes. Journal of Perinatology (2006) 26, 700–705.

Otras asociaciones

Disminución en la días de hospitalización.
Avoiding hyperoxia in infants 1250 g is associated with improved short- and long-term outcomes.
J Perinatol (2006) 26, 700–705.

Menor incidencia de sepsis bacteriana en RN 1000 g.
Risk for Late Bacterial Sepsis in Infants ≤ 1,000 Grams: another beneficial effect of avoiding hyperoxia?
E-PAS 2006; 59: 148.

Menos efectos deletéreos en el cerebro neonatal y el desarro-
llo neurológico.
Hypocapnia and other ventilation-related risk factors for cerebral palsy in low birth weight infants.
Pediatr Res 2001; 50: 712–9.

Do hyperoxaemia and hypocapnia add to the risk of brain injury after intrapartum
asphyxia?
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005; 90: F49–52.

Reanimación neonatal

Historia de las recomendaciones de la AHA e ILCOR

1992.- “Se recomienda el uso de O2 100% siempre ante la presencia de
cianosis, bradicardia o cualquier signo de distress. Los riesgos del uso de
O2 no merecen mayor consideración”

2000.- Debe evaluarse el color del RN y si éste NO está rosado, consi-
derar reanimación  “Se recomienda el uso de O2 100%. Si no hay posi-
bilidad de O2 rápido, debe iniciar resucitación con aire ambiental”

2005.- Se quitó la evaluación del color rosado. Se recomienda suple-
mento de O2 cada vez que se necesite VPP. Se recomienda el uso de O2
flujo libre ante la presencia de cianosis central. “Si bien la norma es la
reanimación con O2 100%, ésta puede iniciarse sin O2 suplementario.
Existe evidencia de que cualquiera de estas 2 técnicas es razonable en
neonatos”.

Saugstad OD, Ramji S, Vento M. Commentary. Oxygen for Newborn Resuscitation: How Much Is Enough? Pediatrics
Volume 118, Number 2, August 2006.

¿No existe evidencia suficiente?

Air versus oxygen for resuscitation of infants at birth.
Tan A, Schulze A, O'Donnell CPF, Davis PG

Conclusión:
No existe evidencia suficiente para recomendar una política de
uso de O2 al 100% por sobre el uso de aire ambiente y viceversa.
Se ha demostrado reducción de la mortalidad y no hay ninguna
evidencia de daño con el uso de aire ambiente.

The Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Issue 4, Copyright © 2007. The Cochrane Collaboration.
Published by John Wiley and Sons, Ltd..

O2 100% vs aire ambiente

Aumenta la mortalidad neonatal aproximadamente en un
40% en países desarrollados.
Demora la recuperación (el Apgar es signifi-
cativamente más bajo al 5o minuto y la FC,
prolonga el tiempo del primer llanto y la res-
piración).
Saugstad OD, Ramji S, Vento M.
Resuscitation of depressed newborn infants with ambient air or pure oxygen:
a metaanalysis.
Biol Neonate. 2005;87:27–34.

Aumenta el stress oxidativo hasta 4 sem después del naci-
miento.
Aumenta el tiempo de necesidad de reanimación y uso de
oxígeno.
Vento M, Asensi M, Sastre J, Lloret A, Garcia-Sala F, Vina J.
Oxidative stress in asphyxiated term infants resuscitated with 100% oxygen
J Pediatr. 2003;142:240–246.



Aumenta el daño al miocárdico y el riñón.
Vento M, Sastre J, Asensi MA, Vina J.
Room-air resuscitation causes less damage to heart and kidney than 100%
oxygen.
Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:1393–1398.


Método:
 Metanálisis de estudios randomizados que comparen reanimación con O2
100% vs 21% por búsqueda en Medline/Pubmed/EMBASE y The Cochrane
Library Databases.

Resultados:
 881 RN reanimados con 100% vs 856 reanimados con aire ambiente.
 Mortalidad general fue de 8.0 vs 13% (21/100 O2); OR 0.57, 95% CI 0.42-0.78.
 Mortalidad en RNT fue de 5.9 vs 9.8% (21/100 O2); OR 0.59, 95% CI 0.40-0.87.
 Para RN con Apgar 1er min 4, no se encontró diferencia significativa en mor-
talidad, OR 0.81 (95% CI 0.54-1.21).
 Apgar a los 5 min., FC a los 90 seg fue significativamente mayor en el grupo
de 21% comparado al de 100%.
 El momento de la 1a respiración fue significativamente más temprana en el
grupo de 21%.


Estudios en animales han demostrado:

Mayor lesión cerebral y daño neurológico.

Temesvari P, Karg E, Bodi I, Nemeth I, Pinter S, Lazics K, Domoki F.
Impaired Early Neurologic Outcome in Newborn Piglets Reoxygenated with 100% Oxygen
Compared with Room Air after Pneumothorax-Induced Asphyxia.
Pediatric Research. 49(6):812-819, June 2001.

Tyree MM, Dalgard C, O'neill JT.
Impact of Room Air Resuscitation on Early Growth Response Gene-1 in a Neonatal Piglet Model
of Cerebral Hypoxic Ischemia.
Pediatric Research. 59(3):423-427, March 2006.



Induce inflamación en pulmón, corazón y cerebro.

Munkeby BH, Borke WB, Bjornland K, Sikkeland LB, Borge GIA, Halvorsen B, Saugstad OD.
Resuscitation with 100% O2 Increases Cerebral Injury in Hypoxemic Piglets.
Pediatric Research. 56(5):783-790, Nov 2004.

Haase E, Bigam DL, Nakonechny QB, Rayner D, Korbutt G, Cheung PY.
Cardiac function, myocardial glutathione, and matrix metalloproteinase-2 levels in hypoxic
newborn pigs reoxygenated by 21%, 50%, or 100% oxygen.
Shock. 23(4):383-389, April 2005.



Aumenta el stress oxidativo.

Kondo M, Itoh S, Isobe K, Kondo M, Kunikata T, Imai T, Onishi S.
Chemiluminescence because of the Production of Reactive Oxygen Species in
the Lungs of Newborn Piglets during Resuscitation Periods after Asphyxiation
Load.
Pediatric Research. 47(4):524-527, April 2000.

Haase E, Bigam DL, Nakonechny QB, Jewell LD, Korbutt G; Cheung PY.
Resuscitation With 100% Oxygen Causes Intestinal Glutathione Oxidation and
Reoxygenation Injury in Asphyxiated Newborn Piglets.
Annals of Surgery. 240(2):364-373, August 2004.



Activa factores de transcripción.
Dohlen G, Carlsen H, Blomhoff R, Thaulow E, Saugstad OD.
Reoxygenation of Hypoxic Mice with 100% Oxygen Induces Brain Nuclear
Factor-kappa B.
Pediatric Research. 58(5):941-945, November 2005.

Aumenta la resistencia y la reactividad pulmonar.

Tyree MM, Dalgard C, O'neill JT.
Impact of Room Air Resuscitation on Early Growth Response Gene-1 in a
Neonatal Piglet Model of Cerebral Hypoxic Ischemia.
Pediatric Research. 59(3):423-427, March 2006.

Reanimación neonatal

10 años de práctica en Suecia  recomienda iniciar la
reanimación con O2 40%, demostrándose que es seguro.

En Europa, la tendencia es a manejar O2 entre 21 y 40%.

Se recomienda tener O2 siempre disponible e iniciarlo si
la respuesta es pobre luego de 90 seg de reanimación.

Los neonatos que no responden tienen mal pronóstico
con O2 a 21% o a 100% como primera opción.

Saugstad OD, Ramji S, Vento M. Commentary. Oxygen for Newborn Resuscitation: How Much Is Enough? Pediatrics
Volume 118, Number 2, August 2006.


El crecimiento fetal ocurre
óptimamente a los niveles de

 PaO2 de 35 a 40
mm Hg.

 SpO2 de 70 a 80%.

Nicolini et al. Maternal and fetal arterial and venous oxygen saturation and partial pressure in late pregnancy. Lancet 1990;
336:768-772.
Higgins RD, Bancalari E, Willinger M, Raju TNK. SPECIAL ARTICLE. Executive Summary of the Workshop on Oxygen in
Neonatal Therapies: Controversies and Opportunities for Research. Pediatrics Volume 119, Number 4, April 2007.


Niveles convencionales:
SpO2  89-94%
(88-95%)
PaO2  45-75 torr
A partir del 30 abril 2006
ECA, 1300 RN
SpO2  85-89%.

Sola A, Chow L, and Rogido M. SPECIAL ARTICLE. Pulse oximetry in neonatal care in 2005. A comprehensive state of the
art review. An Pediatr (Barc) 2005;62(3):266-81.
Higgins RD, Bancalari E, Willinger M, Raju TNK. SPECIAL ARTICLE. Executive Summary of the Workshop on Oxygen in
Neonatal Therapies: Controversies and Opportunities for Research. Pediatrics Volume 119, Number 4, April 2007.
Saugstad OD. Optimal oxygenation at birth and in the neonatal period. Neonatology. 2007;91(4):319-22. Epub 2007 Jun 7.


No detecta hiperoxemia.

No fue diseñado para eso.

SpO2 >95% no permiten
predecir PaO2 y la
hiperoxemia es
muy probable.

Sola A, Chow L, and Rogido M. SPECIAL ARTICLE. Pulse oximetry in neonatal care in 2005. A comprehensive
state of the art review. An Pediatr (Barc) 2005;62(3):266-81.


Es imposible predecir la PaO2 desde la SpO2

Sola A, Chow L, and Rogido M. SPECIAL ARTICLE. Pulse oximetry in neonatal care in 2005. A comprehensive
state of the art review. An Pediatr (Barc) 2005;62(3):266-81.


Askie LM, Tin W. The Use of Oxygen in Neonatal Medicine: Half a Century of Uncertainty. NeoReviews Vol.4
No.12 December 2003.

De La Biblioteca Cochrane Plus, número 3, 2007. Oxford, Update Software Ltd. Todos los derechos están reservados.

Exposición al oxígeno restringida versus liberal para la
prevención de la morbilidad y mortalidad en recién nacidos
prematuros o de bajo peso al nacer
(Revisión Cochrane traducida)
Askie LM, Henderson-Smart DJ
Fecha de la modificación significativa más reciente: 16 de julio de 2001.
Las revisiones Cochrane se revisan regularmente y se actualizan si es necesario
.

Conclusiones:
Los resultados de esta revisión sistemática confirman el punto de vista común
de los médicos en la actualidad que indica que una política de oxigenoterapia
sin restricciones y sin monitorización tiene efectos perjudiciales potenciales, sin
beneficios claros. Sin embargo, los datos disponibles para la inclusión en esta
revisión no responden a la pregunta acerca de cuál es el rango óptimo preten-
dido para mantener los niveles de oxígeno en sangre en recién nacidos prema-
turos o de BPN.

Askie LM, Henderson-Smart DJ. Exposición al oxígeno restringida versus liberal para la prevención de la morbilidad y
mortalidad en recién nacidos prematuros o de bajo peso al nacer (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca
Cochrane Plus, número 3, 2007. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.
(Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


Exposición al oxígeno restringida versus liberal para la prevención de la morbi-
lidad y mortalidad en recién nacidos prematuros o de bajo peso al nacer
(Revisión Cochrane traducida)

Askie LM, Henderson-Smart DJ. Exposición al oxígeno restringida versus liberal para la prevención de la morbilidad y
mortalidad en recién nacidos prematuros o de bajo peso al nacer (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca
Cochrane Plus, número 3, 2007. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.
(Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

¿Es el oxígeno más tóxico
de lo que actualmente
creemos?

Si se hubiera descubierto en la última década,
¿habría sido aprobado por la FDA?



REVIEW ARTICLE
Oxygen as a neonatal health hazard: call for
détente in clinical practice.
Augusto Sola, Marta R. Rogido, Richard Deulofeut.
Acta Paediatrica. Volume 96 Issue 6 Page 801-812, June 2007 .

Conclusión:
El uso inapropiado de oxígeno es un riesgo para la salud
neonatal asociado con envejecimiento, daño al ADN y cáncer,
retinopatía del prematuro, lesión al cerebro en desarrollo,
infección y otros. La exposición neonatal a O2 puro, aún cuando
sea breve, o al oxímetro de pulso >95% cuando respira O2
suplementario deben evitarse tanto como sea posible.


Vitamina C

Selenio


La leche humana
contiene muchos
tipos de
antioxidantes y
se considera que
previene
enfermedades
mediadas por
radicales libres
de oxígeno en los
lactantes de muy
bajo al nacer.
Ésta es la primera
evidencia directa
de la acción
antioxidante de
leche humana en
los lactantes de
MBPN.
Shoji H, Shimizu T, Shinohara K, Oguchi S, Shiga S, and Yamashiro Y. Suppressive effects of breast milk on oxidative DNA
damage in very low birthweight infants. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2004;89;136-138.
Korchazhkina O, Jones E, Czauderna M, Spencer SA. Effects of exclusive formula or breast milk feeding on oxidative stress in
healthy preterm infants. Arch. Dis. Child. 2006;91;327-329.


Para
conservar la
actividad
antioxidante
de leche
humana, el
tiempo de
almacena-
miento debe
limitarse a
48 horas. La
refrigeración
es mejor
(4oC) que
congelar y
luego
descongelar.

Hanna N, Ahmed K, Anwar M, Petrova A, Hiatt M, Hegy T. Effect of storage on breast milk antioxidant activity. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed 2004;89:F518–F520.


Saugstad OD. Take a breath but do not add oxygen (if not needed). Acta Paediatrica Vol. 96 Issue 6 Page 798 June 2007 .

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