4. Virus Hepatotropos
Virus HAV HEV HBV HCV HDV HXV
Genoma RNA RNA DNA RNA RNA ?
Transmisión Fecal-oral Parenteral-sexual- ?
perinatal
Persistencia No No Sí Sí Sí ?
viral
Cirrosis No No 20-30% 20-30% ?
Hepato No No Sí Si ?
carcinoma
22. Ecografia en Hepatitis agudas
Engrosamiento de pared vesicular
50 % en los primeros 15 dias
Relacion con dolor abdominal (distension brusca
de la capsula de glisson ………..????)
Semejante infiltrado inflamatorio (en capa
muscular) al observado en el higado
Aspecto macroscopico normal
Virus de hepatitis por inmunomarcacion
DD con colecistitis aguda alitiasica
Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
29. Ecografia en Hepatitis agudas
Adenopatias en LHD
Se observa en alrededor de un 90% de los casos
(perduran alrededor de un año)
Alcanza un volumen mayor al de hepatitis
cronicas virales
Refleja la intensa respuesta inflamatoria.
Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
32. Ecografia en Hepatitis agudas
Esplenomegalia
Se observa en alrededor de un 25% de las
hepatitis por virus hepatotropos(aumento
moderado)
Es casi constante en hepatitis por CMV y
EBV(aumento significativo(>13 cm)
Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
33. Ecografia en Hepatitis agudas
Ascitis
Se observa en un 3% de hepatitis no graves
(HAV, HBV “con inmunocomplejos”, EBV
Unidad 4 Hepatopatias Infecciosas
35. HEPATITIS A
Síntomas
ALT
Bilirrubina
Fecal HAV IgG Anti-HAV
IgM Anti-HAV
1 2 3 4 5 8 12
Meses después de la exposición
36. INFECCION AGUDA HBV
Secuencia de eventos
Ictericia
Síntomas
ALT
HBeAg Anti-HBe
HBsAg
Anti-HBc
Título
Anti-HBs
IgM Anti-HBc
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 52
Semanas después de la exposición
37. INFECCION AGUDA HBV
Secuencia de eventos
Ictericia
Síntomas
ALT
HBeAg Anti-HBe
HBsAg
Anti-HBc
Título
Anti-HBs
IgM Anti-HBc
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 52
Semanas después de la exposición
38. VIRUS HEPATITIS C
Hepatitis Aguda asociada a curación
HCV RNA sérico
Primera generación
Anti-HCV
Segunda generación
ALT
sérica
Normal
0 1 2 3 4 5 6 12
Meses
39. HDV
Coinfección con HBV
HDV RNA
Títulos
HBsAg Anti-HBc
Anti-HBs
HDAg
Anti-HD
IgM Anti-HBc
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 52
Semanas después de la exposición
40. HDV Infección Persistente después de la
Superinfección de HBV Carrier
HDV RNA
HBsAg
Título
Anti HBs
HD Ag Anti-HD
1 3 5 0 4 8 12 16 20
años semanas
TIEMPO
41. HEV INFECCION
Secuencia de eventos
IgM anti E
Fecal
HEV IgG anti E
ALT
Síntomas
RNA VEH
15 30 45 50 90 120 150
Días
42. Hepatitis Viral Aguda
Diagnóstico
ANTI HAV IgM
PCR- HCV
ANTI HBc IgM
HBsAg
ANTI HCV ANTI - HDV
ANTI HEV
48. Etiologías y latencia clínica
Tóxico/Medicam Latencia
Tuberculostáticos (8) 40 días (7 a 50 días)
Anticonceptivos (5) 120 días (10 a 210
días)
HAART (5) 29 días (8 a 50 días)
Itraconazol (2) 30 días (15 a 45 días)
Carbamazepina (1) 30 días
Anabólicos (1) No determinado
Alfa Metil DOPA (1) 20 días
Nimesulida (1) 30 días
Ajenjo (1) No determinado
Tolueno (1) 15 días
49. Hepatitis por Hierbas
Medicinales
•CHAPARRAL
•HIERBAS CHINAS
•JI BU HUAN
•EPHEDRA
•GERMANDER
•SENNA
•SCUTELLARIA
50. Hepatitis Autoinmune
Formas de presentación
• Simil hepatitis aguda
• Fracaso hepatico agudo
• Hepatograma alterado o
hepatoesplenomegalia
• Asintomático
60. Criterios para Tx hepatico
(King´s College)
Tiempo de protrombina:100seg/RIN>6.5
(independiente del grado de encefalopatia)
O cualquiera de los tres siguientes:
Edad <10 o >40 años
Etiología:No determinada,Medicamentosa
Ictericia-encefalopatía:>7 dias
Protrombina>50 (RIN>3.5)
Bilirrubina >300 mmol/L
61. Criterios para Tx hepatico
(Clichy)
Presencia de encefalopatia hepatica
con:
Factor V < 20% en ptes < a 30 años
o
Factor V < 30% en ptes > 30 años
66. Historia natural del HBV
Depende de la interacción entre
la replicación viral y la calidad de
la respuesta inmune
67. Estadios de la infección crónica por
HBV
HBsAg positivo
Immunotolerancia Immunoeliminación Baja replicación Reactivación
HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)
< >< >
> 2000 IU/mL
HBV DNA < 2000 IU/mL
2 x 10 -
8
2 x 1011 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL
ALT
Lesión Lesión Lesión Moderada/severa
Lesión severa a moderada
Normal/leve
normal o leve Cirrosis Cirrosis inactiva Cirrosis
68. Estadios de la infección crónica por
HBV
Immunotolerancia Immunoeliminación Baja replicación Reactivación
HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)
< >< >
> 2000 IU/mL
HBV DNA < 2000 IU/mL
2 x 10 -
8
2 x 1011 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL
ALT
Lesión Lesión Lesión Moderada/severa
Lesión severa a moderada
Normal/leve
normal o leve Cirrosis Cirrosis inactiva Cirrosis
Tratar Tratar
69. Infección crónica e indicación de
tratamiento
Infección crónica
Por carga viral: Dudas
¿Quien y cuando
debe ser tratado? ALT: Falsos pos-neg
Lesión histológica: Si
Cirrosis
HCC
70. Infección crónica e indicación de
tratamiento
Infección crónica
¿Quien y cuando Lesión histológica
debe ser tratado? K: IAI ≥ 6 M: A2
F≥3 F2
Cirrosis
HCC
*Heathcote AASLD 2008 Abst 850 ^ Papatheodoridis G Hepatology 2008 vol 48
72. HBV: Indicación de tratamiento
Criterio AASLD APASL EASL
2009 2008 2009
Niveles de
DNA-HBV-
HBeAg(+) ≥ 20,000 ≥ 20,000 ≥ 2,000
(UI/mL)
HBeAg(-)
≥2,000–
≥2,000 ≥2,000
20,000
(IU/mL)
ALT Levels
1->2 X ULN 2-5 X ULN
-HBeAg (+) >ULN
1-> 2 X ULN >2 X ULN
-HBeAg (-)
Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2009;
Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; 2: 263-283.
EASL Clinical Practice Guidelines. J or Hepatology 2009: 50; DOI: 10.1016/J.J Hep 2008-10.001
73. HBV: Indicación de tratamiento
Criterio AASLD APASL EASL
2009 2008 2009
Niveles de
DNA-HBV-
HBeAg(+) ≥ 20,000 ≥ 20,000 ≥ 2,000
(UI/mL)
s?
≥2,000ale
HBeAg(-) ≥2,000–
≥2,000
(IU/mL) 20,000
orm
ALT Levels n
-HBeAg (+)
1->2 X ULN
T
2-5 X ULN
1-> 2 X ULN L >2 X ULN
>ULN
-HBeAg (-)
¿A
Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2009;
Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; 2: 263-283.
EASL Clinical Practice Guidelines. J or Hepatology 2009: 50; DOI: 10.1016/J.J Hep 2008-10.001
74. Objetivos de tratamiento de HBV
• Prevenir muerte por cirrosis - HCC
• Como conseguir ese objetivo?
Normalizaçión de ALT
Supresión
Supresión
Mejora histológica
De DNA-HBV
Del DNA-HBV
Seroconversión de
HBeAg / HBsAg
Erradicación completa dificil por persistencia de
75. Case: Reducción de fibrosis en
tratamiento prolongado con ETV
Todos los pacientes mejoraron la fibrosis
(2.2 Ishak score) y en todos ellos se
observó una HBV DNA < a 300 copias/ml
Schiff E. et al DDW 2009
76. 2009: siete fármacos aprobados contra HBV
2 tipos de interferon-α 5 tipos de análogos
• IFN convencional • Lamivudina
Nucleosídos
• IFN peguilado • Entecavir
• Telbivudina
Adefovir
Nucleotídos
* Aprobado por FDA y EMEA
• Tenofovir*
77. Tratamiento inicial de acuerdo a las
caracteristicas del paciente
Interferon (Peg) Análogos nucleos(t)idos
• Joven y motivado • Cualquier edad
• Sin comorbilidades • Comorbilidades
• Bajo nivel de HBV DNA • Cualquier nivel de HBV DNA
• ALT basal > 2-3 LSN • Cualquier ALT
• Genotipo A o B • Genotipo indistinto
• Sin cirrosis • Con o sin cirrosis
• Sin Inmunocompromiso • Quimioterapia, embarazo,
HIV, trasplante…
Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341. EASL HBV Guidelines. J Hepatol.
2009;50:227-242. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
78. Diferentes tipos de respuesta
1.0
Drogas antivirales
Fracaso primario
Cambios en el DNA-HBV
0
“breakthrough”
virológico
-1.0
(log10 UI/mL)
Respuesta Parcial
-2.0
No adherencia
-3.0 Resistencia
1 log
-4.0 RVC Nadir
0 6 12 18
Meses
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
79. Resistencia
HBV ALT
DNA
3 Bioquímica
2 Virológica
1 Genotípica
DNA
Limite de Aumento
detección
>1 log
Início Año 1 Año 2 Año 3
Confirmaçión in vitro de que uma
Resistencia fenotípica
mutaçión disminuye su eficacia al
80. Estrategia de Tratamiento en Pacientes
con Hepatitis B Crónica
no
Objetivo: Remisión sostenida
Buen candidato y sin CI a Peg IFN
Tratamiento de duración finita
eg IFN pegilado
o no tolerado
o no deseado Objetivo: Remisión mantenida
Remisión Tratamiento de duración
PegIFNα contraindicado
sostenida indefinida (hasta sc)
Analogos Nucleos(t)idos
si (ETV, TDF)
Sobrevida
81. Infección HCV
• Virus RNA
• 6 genotipos
• Prevalecen formas asintomaticas
•La causa más importante de cirrosis ,
HCC y Tx hepático
• Infección “curable”
Unidad IV Hospital F J Muñiz
82. Evolución clínica y serológica de cronicidad
HCV RNA
1000 - + + + + + - + + + + + + +
800
ALT (U/L)
Anti-HCV
600
Síntomas
400
200
0
0 2 4 6 8 10 12 24 1 2 3 4 5 6
semanas años
Tiempo después de la exposición
83. Historia natural de la hepatitis C
Enfermedad virológica y fibrosante
Aguda
15% resuelve 85% cronicidad
F0
F1
F2
F3
F4
Hemorragia Insuficiencia HCC
hepática
84. Historia natural de la hepatitis C
Enfermedad virológica y fibrosante
Aguda
15% resuelve 85% cronicidad
F0
F1
Tiempo promedio: F2
30 años
F3
F4
Hemorragia Insuficiencia HCC
hepática
85. Historia Natural de la
Hepatitis C
Progresión de la fibrosis
F Metavir
4
Progresores rápidos
Progresores intermedios
3
Progresores lentos
2
1
Años 10 20 30 40 50
Poynard, Lancet 1997
86. Hepatitis Crónica HCV
Historia Natural
Hepatitis 55-85% Portación Manifestaciones
Aguda Crónica extrahepáticas
Hombres OH > 50g/d
Esteatosis
>40 años 5-20%
Obesos HBV
HIV
ñ o
p or a Cirrosis
1 -2 %
30% a los 10 años
HCC EHT
AASLD Practice Guidelines 2004 Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
87. Hepatitis Crónica HCV
ALT
Intermitente
CONTINUO
NORMAL 20%
Unidad IV Hospital F J Muñiz
88. Manifestaciones extrahepáticas
del HCV
Artritis Reumatoidea
Liquen plano
Sialoadenitis
Porfiria Cutánea Tarda
Crioglobulinemia mixta
Panarteritis nudosa
Sindrome anti fosfolipídico
Insulinorresistencia (DBT II)
89. Manifestaciones extrahepáticas
del HCV
Glomerulonefritis
Linfoma No Hodgkin
Púrpura trombocitopénica
Autoanticuerpos no órgano
específicos
(FR/FAN/AMA/ASMA/LKM1)
Hepatitis autoinmune tipo II
Tiroiditis
90. Hepatitis Crónica HCV
Por la hepatopatía Por la infección
-Evitar la progresión histológica -Transmisión
-Embarazo
H.Crónica→Cirrosis→HCC -Manifestaciones
extrahepáticas
-Coinfección con HIV
-Calidad de vida
Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
91. Hepatitis Crónica Viral
Tratamiento HCV
*Objetivo
Erradicaciòn de la infecciòn
Unidad 4 Hospital F.J Muñiz
92. Tratamiento
Respuesta virológica sostenida
RNA-HCV cualitativo negativo seis
meses post-suspensión del tratamiento
“Curación” virólogica
93. Hepatitis Crónica Viral
Tratamiento HCV
Drogas aprobadas
IFN standard o pegilado
+ Ribavirina
Duración y dosis depende del genotipo
Unidad 4 Hospital F.J Muñiz
94. Hepatitis Crónica HCV
¿A quién tratar?
Ampliamente aceptado
• > 18 años
• ALT elevada
• Fibrosis fuera del espacio porta
• Enfermedad hepática compensada
• Hemoglobina < 13 g/dl en el hombre; > 12 g/dl en la
mujer
• Neutrófilos > 1500/ml
• Creatinina < 1.5 mg/dl
AASLD Practice Guidelines 2004. Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
95. Tratamiento de Hepatitis C
Casos especiales
Hepatitis Aguda
ALT Normal.
Cirrosis
Hemodializados
HIV
101. Tratamiento HCV
Ribavirina: ¿cómo actúa?
• Moderada y transitoria acción antiviral
• Acción sobre el sistema inmune: favorece
el predominio de la respuesta Th1 y/o
supresión de la producción de IL-10.
Pawlotsky J Gastroenterology 2004
Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
102. Tratamiento HCV
Importancia de la dosis
Pegilado α 2b: 1.5 mg/kg
α 2a: 180 μg
Ribavirina (10.6 a 15 mg/kg)
• 1000 mg en < 75 kg
• 1200 mg en > 75 kg Genotipo 1
• 800 mg Genotipo No 1
Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
104. Tratamiento HCV
Contraindicaciones
• Enfermedad depresiva no controlada
• Trasplantados renales, cardíacos o pulmonares
• Hepatitis autoinmune u otras enfermedades que
se puedan exacerbar
• Hipertiroidismo no tratado
• Embarazo o no contracepción segura
• Enfermedades severas: HTA, Insuf cardíaca, enf
coronaria, DBT no controlada, EPOC.
• Menores de 3 años.
107. Hepatitis Crónica HCV
¿De qué depende la respuesta
virológica sostenida?
Influencia Influencia Influencia
del virus del esquema del huésped
Genotipo Dosis Peso
Carga viral Tiempos Sexo
Adherencia Edad
Raza
Fibrosis
IR
IL28b
Unidad 4. Hospital F.J. Muñiz
108. Cinética viral
El tipo de respuesta depende básicamente de
Genotipo
Carga viral
Util para :
Predicción de RVS
Adaptar tiempos de tratamiento
109. La probabilidad de obtener RVS y acortar o
prolongar los tiempos depende de la caída del
RNA-HCV
7 Duración del Tratamiento
6
Recaída
5 No detectable
log RNA-HCV
4 No detectable
3
2 detección <50 IU/mL
detección <10 IU/mL
1
RVS
0
Tiempo
111. Evolución de RVS en los últimos años pero….
30-50% de los pacientes no responden al
tratamiento convencional
48-semanas Tto PEG-INF alfa 2a + RBV
Todos los genotipos Peg-IFNα-2b (12KD) + RBV
100
90
80
70
66%
RVS (%)
60 63%
50 54% 56%
40
30
20
10
n= 511 453 436 134
0
2001 2002 2004 2005
1 2 3
Manns Fried Hadziyannis Zeuzem4
1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975
3. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250
112. Evolución del tratamiento de HCV
Manns et al, Nat. Rev. Drug Discovery, 2007
100
Todos los genotipos
Patients Achieving SVR, %
Gt 1 61-79
76-82
80
Gt 2/3
60
35-43 42-46
40 18-39 33-36
10-22
6-19 11-19
20
0
IFN Monoterapia IFN-PEG IFN + RBV IFN –PEG + RBV
Weeks 24 48 78
Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-32; McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-92; Reichard O et al.
Lancet. 1998;351:83-7; Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.; Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965.
112
114. Nuevas drogas antivirales
NS2–NS3
proteinasa NS3 proteasa
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B
Core Envelope Serine proteasae RNA-dependent
domain RNA polymerasa
Baja barrera
Genética
Inhibidores covalentes
Fase 1-2 Nucleosidicos:
Fase 3: Telaprevir (VX-950 Vertex
Boceprevir(SCH-503034 Merck) Alta barrera genetica
Todps los genotipos
Fase 2: NarleprevirSCR-900518Merck
Fase 1: VX-985 Vertex No Nucleosidicos:
Baja barrera genética
Inhibidores no covalentes
Más sobre 1b
Fase 1,2 :5 estudios
Baja barrera genética
No sobre genotipo 3
115. Efectividad de IP
Patients with neg. HCV RNA [%]
100 79-100% PI + PEG-IFN + Ribavirin
70-75%
80 70%
50-60% 50-60%
60
39-50%
40
≈30%
PEG-IFN + Ribavirin
20 11-14%
0 4 8 12 16 20 24 36 48
Semanas
McHutchison et al., EASL 2007, Rodriguez-Torres et al., AASLD 2006, Berg et al., INDIV-1 Studie AASLD 2006
Notas do Editor
ALT, alanine aminotransferase; anti-HBe, antibody to hepatitis B e; CH, chronic hepatitis; HBeAg, hepatitis B e antigen. This section of the slide illustrates the histology. A patient can develop cirrhosis during any of these different phases but most commonly this occurs when the ALT is oscillating or elevated and HBV DNA is actively replicating.
ALT, alanine aminotransferase; anti-HBe, antibody to hepatitis B e; CH, chronic hepatitis; HBeAg, hepatitis B e antigen. This section of the slide illustrates the histology. A patient can develop cirrhosis during any of these different phases but most commonly this occurs when the ALT is oscillating or elevated and HBV DNA is actively replicating.
All patients in the advanced fibrosis/cirrhosis subset of the Long term Histology Cohort demonstrated histologic improvement and improvement in fibrosis at the time of long-term biopsy • Mean change in Ishak fibrosis score was -2.2 • Mean change in Knodell necroinflammatory and HAI scores were -7.6 and -8.9, respectively • At the time of long-term biopsy (6 years): – All patients had HBV DNA <300 copies/mL – 9/10 of patients had ALT <1 x ULN • For the four patients with cirrhosis at baseline (Ishak score ≥5), median change in Ishak fibrosis score was a 3-point decrease (range: -1 to -4)
This figure is a simple demonstration of what one might see utilizing these different definitions. In a primary nonresponse, as shown in the yellow line, you can see that there is less than a 1 log reduction at the end of 6-12 months. Shown in the green line is a suboptimal response and where there is a reduction in the HBV DNA, but it does not go to low levels or to undetectability. The blue line is an example of an individual who has virologic breakthrough. First of all, there is a substantial reduction in serum HBV DNA to very low or undetectable levels, but then over time—for example at Month 12—there is breakthrough, defined as a 1 log increase, that becomes apparent very quickly and this represents failure of therapy after it has initially been begun—what we call “virologic breakthrough.” We want to recognize this early so we can intervene with therapy, as we will see later. We do not want to wait until there is biochemical breakthrough because there then could be clinical deterioration associated with this virologic breakthrough.